Preview

Ожирение и метаболизм

Расширенный поиск

Влияние дефицита/недостаточности витамина D на циркадианный ритм кальция крови

https://doi.org/10.14341/omet12607

Аннотация

Обоснование. Мягкая гипокальциемия является довольно частой лабораторной находкой, которая не сопровождается развитием яркой клинической симптоматики. К наиболее распространенным причинам гипокальциемии относятся недостаточное потребление кальцийсодержащих продуктов и дефицит витамина D. Учитывая широкую распространенность недостаточного уровня витамина D в общей популяции, актуальным представляется определение суточной вариабельности кальциемии до и после компенсации этого состояния.

Цель. Оценить суточный профиль кальциемии и кальциурии в зависимости от уровня 25(ОН) витамина D сыворотки крови.

Методы. Проведено интервенционное, проспективное, сравнительное исследование с участием 10 здоровых добровольцев. Продолжительность исследования составила 8 месяцев и включала в себя 2 последовательные госпитализации для проведения суточного профиля кальциемии и кальциурии. Анализ данных выполнен в августе 2020 г. Количественные признаки представлены медианой (Ме) и квартилями (Q1; Q3), а также средними и минимальными, максимальными значениями M (min; max); описательная статистика качественных признаков - абсолютными и относительными частотами.

Результаты. При проведении сравнительного анализа Саобщ и Саскорр сыворотки крови и суточной кальциурии различий до и после достижения целевых уровней 25(OH)D выявлено не было. Тем не менее, было отмечено увеличение количества референсных показателей кальциемии по мере достижения оптимальных уровней 25(OH)D (>30 нг/мл) - от 90,8% до 100% для Саобщ и от 94,2% до 97,5% для Саскорр. Для пациентов с низкими уровнями витамина D отмечены эпизоды гипокальциемии: в 3,33% случаев по Саобщ и в 5,8% по Саскорр.. По мере достижения компенсации частота выявляемых отклонений от нормальных значений нивелируется для Саобщ. (0) и уменьшается для Саскорр. (2,5% гипокальциемий). Анализ разброса показателей по Саобщ и Саскорр выявил снижение вариабельности профиля кальциемии в течение суток на фоне компенсации дефицита/недостаточности витамина D. В настоящем исследовании отмечена циркадианность суточного профиля кальциемии с наличием максимальных (09:40-17:40) и минимальных (23:40-07:40) значений в течение суток.

Заключение. Установлено улучшение суточного профиля кальциемии на фоне компенсации имеющихся дефицита/ недостаточности витамина D с увеличением числа референсных показателей кальция, снижением вариабельности показателей в течение суток и уменьшением частоты гипокальциемий.

Для цитирования:


Ковалева Е.В., Айнетдинова А.Р., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г. Влияние дефицита/недостаточности витамина D на циркадианный ритм кальция крови. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):283-291. https://doi.org/10.14341/omet12607

For citation:


Kovaleva E.V., Ajnetdinova A.R., Eremkina A.K., Mokrysheva N.G. Influence of deficiency or insufficiency of vitamin D on the circadian rhythm of serum calcium level. Obesity and metabolism. 2020;17(3):283-291. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12607

ОБОСНОВАНИЕ

Кальций – один из важнейших микроэлементов, участвующих в жизнедеятельности человеческого организма. Кальций играет ключевую роль в регуляции проницаемости клеточных мембран, в построении скелета, а также в функционировании нервно-мышечной системы. Уровень кальция сыворотки крови должен поддерживаться в строгом узком диапазоне, иначе происходит активация компенсаторных механизмов. К ключевым гормонам, поддерживающими нормокальциемию, относятся паратиреоидный гормон (ПТГ), витамин D и кальцитонин (рис.1). Эффекты гормонов реализуются за счет связывания со специфическими рецепторами – трансмембранным рецептором PTH1R, кальций-чувствительным рецептором (CaSR) и витамин D чувствительным рецептором (VDR), расположенными в органах мишенях [1][2].

Рисунок 1. Гомеостаз кальция в организме человека

В клинической практике чаще определяется уровень общего кальция, колебания которого в норме не превышают 3% и составляют около 2,1–2,6 ммоль/л (8,6–10,4 мг/дл). Некоторая вариабельность референсного диапазона может зависеть от диагностического набора, используемого в локальной лаборатории. Около половины кальция сыворотки крови находится в связанном с альбумином состоянии, только свободная ионизированная фракция кальция (Са++) является биологически активной. Различные факторы могут изменять концентрацию общего кальция (Саобщ.), наиболее важным является уровень сывороточного альбумина. Концентрация Саобщ. сыворотки крови должна быть скорректирована при уровне альбумина менее 40 г/л и более 45 г/л [3].

Уровень кальция крови непостоянен в течение суток и имеет периоды максимальных и минимальных значений, что связано с наличием циркадианности и двухфазности секреции ПТГ. Так, уровень кальция сыворотки крови достигает максимального значения к 20:00 и минимален в ночные часы (02:00–04:00) [4], что согласуется с фазами секреции ПТГ. Как правило, 1 фаза секреции отмечается после полудня и в ранние вечерние часы, когда уровень ПТГ крови повышается и снижается. Пик секреции ПТГ, более выраженный и продолжительный, наблюдается во 2 фазу – поздним вечером и ранним утром, достигая максимума в середине утра [5].

Мягкая гипокальциемия является распространенной лабораторной находкой, часто не имеющей клинических проявлений. Одной из распространенных причин гипокальциемии является наличие дефицита или недостаточности витамина D. Витамин D – жирорастворимый витамин, в основном, синтезируемый в коже под действием ультрафиолетового облучения, – так организм получает от 50 до 90% витамина D. Остальное его количество поступает с пищей. Несмотря на то, что для синтеза оптимального количества витамина D требуется всего 20 минут солнечного света в день (при условии попадания солнечных лучей на не менее 40% открытых участков кожи), недостаточная инсоляция одна из самых распространённых причин данного состояния [6]. К другим относятся, например, синдром мальабсорбции, а также хронические печеночная или почечная недостаточность. Дефицит витамина D приводит к снижению абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте, приводя к хронической гипокальциемии с риском развития вторичного гиперпаратиреоза, остеомаляции и остеопороза [7].

Сывороточная концентрация 25(OH)витамина D (25(ОН)D) является лучшим показателем статуса витамина D, поскольку отражает суммарное количество витамина D, производимого в коже и получаемого из пищевых продуктов и пищевых добавок, и имеет довольно продолжительный период полураспада в крови (порядка 14–21 дня) [8].

По данным многочисленных исследований, распространённость дефицита/недостаточности витамина D очень широка [9] – около 40% по данным исследования в США [10], 69% в Германии [11], 56% в странах Африки [12] и до 82% в Арабских эмиратах [13]. В Российской Федерации распространённость дефицита/недостаточности витамина D в различных регионах составляет от 74% [14] до 94% [15]. Кроме того, по результатам пилотных исследований в Российской Федерации также высока распространенность гипокальциемии и достигает 16,5% среди относительно здоровых лиц в возрасте младше 50 лет [16]. Такое большое количество пациентов с гипокальциемией, по мнению авторов, может быть ассоциировано с широкой распространенностью дефицита витамина D.

Таким образом, актуальным представляется изучение взаимосвязи между вариабельностью кальциевого обмена и обеспеченностью витамином D.

ЦЕЛЬ

Оценить суточный профиль кальциемии и кальциурии в зависимости от уровня 25(ОН)D сыворотки крови.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено на базе отделения патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (рис.2).

Время исследования. Период включения пациентов в исследование – с декабря 2019 года по июль 2020 года.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Критерии включения: уровень 25(ОН)D <30 нг/мл; лица старше 18 лет до 60 лет включительно.

Критерии исключения:

  • беременность и период лактации;
  • прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен и метаболизм витамина D (глюкокортикостероиды, антиретровирусные препараты, противогрибковые препараты, холестирамин, орлистат, противоэпилептические препараты, антидепрессанты (флуоксетин), статины (аторвастатин), диуретики (спиронолактон, гидрохлоротиазид), противомикробные средства (макролиды, тетрациклины, изониазид, рифампин, примахин), антигипертензивные средства (блокаторы медленных кальциевых каналов), химиотерапия (циклофосфамид, тамоксифен, паклитаксел, ифосфамид, иринотекан, этопозид, цисплатин), иммуносупрессанты (циклоспорин А, такролимус, сиролимус), антагониста гистаминовых рецепторов; антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов, деносумаба), препаратов рекомбинантного паратиреоидного гормона (терипаратид);
  • наличие гранулематозных заболеваний (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, бериллиоз);
  • наличие ожирения (ИМТ более 30 кг/м2);
  • наличие заболеваний или состояний, приведших к синдрому мальабсорбции;
  • снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2;
  • иммобилизация, миеломная болезнь;
  • аллергия на препараты витамина D.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Набор участников исследования проводился методом случайного отбора.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое, интервенционное, динамическое, проспективное, сравнительное исследование (рис. 2).

Рисунок 2. Схема настоящего исследования.

Продолжительность исследования составила 8 месяцев и включала в себя 2 последовательные госпитализации для проведения суточного профиля кальциемии и кальциурии. Каждый стационарный эпизод включал в себя 1 койко/день в течение которого выполнялось исследование суточного профиля кальциемии и кальциурии. Интервал между двумя последовательными госпитализациями составлял от 4 до 8 недель в зависимости от исходного уровня 25(ОН)D.

Условия проведения

Каких-либо специфических факторов, способных повлиять на внешнюю обобщенность выводов исследования, не выявлено.

Описание медицинского вмешательства

Исследование 25(ОН)D (референсный интервал (РИ) 30–100 нг/мл) выполнено на анализаторе Liaison XL (DiaSorin, Италия) в ранние утренние часы (08–09:00). Измерение уровня Саобщ (РИ 2,1–2,55 ммоль/л) проводилось каждые 2 часа в течение суток, альбумина (РИ 34–48 г/л) – однократно в ранние утренние часы; исследования проводились на биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott, CША). Образцы сыворотки крови были получены из периферического внутривенного доступа: в дневное время анализировались сразу после их забора, в ночное время – центрифугировались (3500 оборотов, 15 мин), хранились в холодильной камере при температуре от +2°С до +8°С и анализировались на следующее утро. Для исключения ложно заниженных и ложно завышенных показателей кальция крови производился перерасчет его концентрации с поправкой на уровень альбумина крови (Саскорр.) по формуле: общий кальций плазмы (ммоль/л) = измеренный уровень кальция плазмы (ммоль/л) + 0.02 х (40 – измеренный уровень альбумина плазмы (г/л)). В исследовании проводился сбор суточной мочи для определения экскреции кальция (Сасут., РИ 2,5–8 ммоль/сут.)

Всем участникам исследования было выполнено двукратное исследование суточного профиля кальциемии и кальциурии с интервалом в 4 недели при исходно выявленной недостаточности витамина D и в 8 недель при его дефиците. Продолжительность приема насыщающей дозы колекальциферола определялась в соответствии с Клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов [17] – все пациенты получали колекальциферол по 50 000 МЕ еженедельно в течение 4 недель для коррекции недостаточности витамина D и в течение 8 недель для коррекции его дефицита соответственно.

Для исключения влияния режима питания на профиль кальциемии, все пациенты получали одинаковый стол (№15) с сопоставимым содержанием кальцийсодержащих продуктов. Дополнительные приемы пищи исключались.

Анализ в подгруппах

В исследовании были выделены 2 группы:

  • 1 группа – 10 человек с недостаточностью/дефицитом витамина D;
  • 2 группа – те же 10 человек после лечения колекальциферолом и достижения компенсации 25(ОН)D (>30 нг/мл).

Внутри каждой группы выделено по 2 подгруппы: 1 группа включала подгруппу 1а (n=6) с дефицитом витамина D (25(ОН)D<20 нг/мл) и подгруппу 1б (n=4) с недостаточностью витамина D (20<25(ОН)D<30 нг/мл); 2 группа – подгруппы 2а (n=5) с уровнем 30<25(ОН)D <40 нг/мл, и 2б (n=5 ) с уровнем 25(ОН)D >40 нг/мл (рис.2).

Этическая экспертиза

Локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, согласно протоколу №13 Заседания Комитета от 04.09.2019 г., постановлено, что планируемая научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики и может быть проведена на базе отделения патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Пациенты подписывали информированное согласие на добровольное участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: расчёт размера выборки не требовался.

Методы статистического анализа данных: статистический анализ проводился в программных пакетах Statistica 13.0 (StatSoft, США) и SPSS (IBM, США). Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]), а также средними, минимальными и максимальными значениями М (min; max). Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам использовали критерий Манна-Уитни (U-тест), для сравнения двух зависимых групп – критерий Вилкоксона. Частоты бинарных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (χ2) для независимых групп и с помощью критерия Мак-Немара для зависимых. ДИ для частот рассчитывались методом Клоппера–Пирсона. Для оценки вариабельности профиля кальциемии в течение суток производился анализ разброса показателей по Саобщ. и Cаскорр. до и на фоне терапии колекальциферолом с использованием стандартного отклонения (SD) и коэффициента вариации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследуемую группу вошли 10 здоровых добровольцев (женщины/мужчины – 9/1). Средний возраст составил 39,8 лет (min 26; max 61).

На момент включения Ме уровня 25(ОН)D в общей группе составила 19,2 нг/мл [ 16,4; 23,6]: у лиц с дефицитом витамина D – 16,9 нг/мл [ 15,88; 18,34]; с недостаточностью – 25,25 нг/мл [ 22,9; 27,38].

На фоне недостаточности/дефицита витамина D уровень Саобщ. в пределах референсного интервала отмечен в 90,8% случаев, 95% ДИ [ 84,2%; 95,3%]. Мягкая, гипокальциемия обнаружена в 3,33% [ 0,9%; 8,3%], М минимальных значений Саобщ. составило 2,05 ммоль/л (min 2,02; max 2,09). Гиперкальциемия по уровню Саобщ. определялась в 5,8% случаев [2,4%; 11,7%], М максимальных значений – 2,59 ммоль/л (min 2,56; max 2,64). При расчете Cаскорр. – показатели в пределах референсного интервала зафиксированы в 94,2% случаев, 95% ДИ [ 88,4%; 97,6%], гипокальциемия – в 5,8% [ 2,4%; 11,7%] (7). При этом гиперкальциемия не регистрировалась.

Ме суточной кальциурии на момент включения в исследование составила 2,45 ммоль/сут [ 1,54; 3,32], что соответствует снижению экскреции микроэлемента: у лиц с дефицитом витамина D – 2,018 ммоль/сут [ 1,359; 2,95]. У лиц с недостаточностью витамина D медиана возрастала до 3,6 ммоль/сут [ 2,4; 5,325] (табл.1).

После применения насыщающих доз колекальциферола Саобщ. в пределах референсного интервала отмечен в 100% случаев, 95% ДИ [ 97%; 100%]; при пересчете на Cаскорр. нормокальциемия фиксировалась в 97,5% [ 93%; 99%], а гипокальциемия в 2,5% случаев (3) (рис.3, 4). Ме кальция в суточной моче составила 3,84 ммоль/сут [ 1,61; 4,91].

Рисунок 3. Характеристика показателей до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D по Саобщ..

Рисунок 4. Характеристика показателей до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D по Саскорр..

Основные результаты исследования

Первым этапом проведен сравнительный анализ лабораторных показателей между группами до и после компенсации дефицита/недостаточности витамина D (табл. 1). При сравнении Ме Саобщ. и Саскорр. между группами до и на фоне компенсации дефицита/недостаточности витамина D, различий выявлено не было. Несмотря на увеличение Ме суточной кальциурии, статистически значимых различий между группами получено не было.

Вторым этапом были проанализированы и сопоставлены максимальные и минимальные значения кальциемии в течение суток. Между группами были выявлены различия по Ме максимальных уровней Саобщ. (Ме Саобщ. до лечения 2,46 ммоль/л vs Ме Саобщ. после лечения 2,41 ммоль/л, р=0,044, критерий Вилкоксона), Ме минимальных показателей Саобщ значимо не различались (Ме Саобщ. до лечения 2,29 ммоль/л vs Ме Саобщ. после лечения 2,24 ммоль/л, р=0,327, критерий Вилкоксона). По Ме Cаскорр. различий получено не было (р>0,05, критерий Вилкоксона).

Третьим этапом проведен анализ вариабельности кальциемии в течение суток. Отмечено, что частоты достижения нормокальциемии (референсного диапазона) статистически значимо отличаются между группами 1 и 2 как по Саобщ, (р<0,001, критерий Мак–Немара) так и по Cаскорр. (р<0,001, критерий Мак–Немара). Также установлено, что по мере нормализации уровня витамина D происходит уменьшение разброса значений кальциемии в течение суток, что демонстрирует наличие более стабильного суточного профиля (SD Саобщ. до лечения = 0,12, SD Саобщ. после = 0,08; SD Cаскорр. до лечения = 0,12, SD Cаскорр. после = 0,08; коэффициенты вариации: Саобщ. до 4,9%, Саобщ. после 3,3%, Cаскорр. до 5,1%, Cаскорр. после 3,5%) (рис. 5).

При оценке суточного профиля кальциемии нами были выделены временные периоды с минимальными (с 23:40 до 07:40) и максимальными (09:40–17:40) значениями кальция сыворотки крови (табл. 2). Значимость различий показателей в эти временные промежутки подтверждена статистически (для Саобщ. р=0,005, критерий Вилкоксона; для Са скорр. р=0,005, критерий Вилкоксона). Сравнительный анализ Ме Саобщ. и скорр до и после лечения во временные периоды с максимальными и минимальными значениями кальциемии представлена в таблице 2. Ме Саобщ. статистически значимо выше во временной период максимальных значений у пациентов с недостаточным уровнем витамина D, чем у пациентов с 25(ОН)D>30 нг/мл.

Таблица 1. Сравнительная характеристика лабораторных показателей до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D в исследуемой группе.

Параметры

Ме [Q1; Q3]

25(ОН)D<30 нг/мл

Ме [Q1; Q3]

25(ОН)D>30 нг/мл

Р, критерий Вилкоксона

(значимо р<0,05)

25(ОН) витамин D, нг/мл

19,2 [ 16,4; 23,6]

40,85 [ 33,9; 45,5]

р=0,005

Саобщ., ммоль/л

2,39 [ 2,33; 2,45]

2,35 [ 2,30; 2,39]

р=0,126

скорр., ммоль/л

2,30 [ 2,21; 2,37]

2,26 [ 2,20; 2,31]

р=0,221

Кальций в суточной моче, ммоль/сут

2,45 [ 1,54;3,32]

3,84 [ 1,61; 4,91]

р=0,508

Рисунок 5. Суточный профиль кальциемии на фоне дефицита витамина D и после достижения компенсации на фоне приема колекальциферола.

Таблица 2. Сравнительная характеристика периодов минимальных и максимальных значений кальциемии в течение суток до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D.

Параметры

Ме [Q1; Q3]

25(ОН)D<30 нг/мл

Ме [Q1; Q3]

25(ОН)D>30 нг/мл

Р, критерий Вилкоксона

(значимо р<0,05)

По кальцию общему, Саобщ.

23:40–07:40

2,29 [ 2,25; 2,37]

2,24 [ 2,19; 2,32]

р=0,327

09:40–17:40

2,46 [ 2,44; 2,53]

2,41 [ 2,39; 2,47]

р=0,044

По альбумин-скорректированному кальцию, Cаскорр.

23:40–07:40

2,23 [ 2,11; 2,27]

2,15 [ 2,10; 2,22]

р=0,414

09:40–17:40

2,40 [ 2,28; 2,44]

2,32 [ 2,31; 2,38]

р=0,059

Дополнительные результаты исследования

При проведении сравнительного анализа между выделенными подгруппами получены следующие результаты:

1.Между подгруппами 1а и 1б:

  • разницы по Ме Саобщ. иCаскорр. во временные периоды с минимальными и максимальными значениями получено не было (р=0,610 и р=0,352, соответственно, U-тест);
  • также не выявлено различий по величине суточной кальциурии (р = 0,257, U-тест);
  • при сравнении частот гипокальциемии различий не установлено (р=0,177, χ2с поправкой Йетса).

2.Между подгруппами 2а и 2б:

  • на фоне достижения компенсации выявлены различия по Ме Cаскорр. только во временной периодс минимальными значениями кальцимии (р=0,016, U-тест);
  • по величине суточной кальциурии подгруппы также были сопоставимы (р = 0,421, U-тест);
  • не было отмечено различий по частоте гипокальциемий (по Cаскорр.р=0,611, χ2с поправкой Йетса).

Дополнительно проводился анализ сопоставимости результатов по уровням Саобщ. и Cаскорр. Получена сильная корреляция между значениями Саобщ. и Cаскорр. в течение суток (р=0,001, r=0,91, метод Спирмена), однако были отмечены различия по уровням кальциемии в референсном диапазоне – 109 по Саобщ./113 по Саскорр. и 120 по Саобщ./117 по Саскорр., до и после терапии колекальциферолом соответственно.

Нежелательные явления

В исследовании не планировалось отслеживать нежелательные явления, в том числе оценивать безопасность медикаментозной терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании показано, что суточный профиль кальциемии различается у здоровых лиц в зависимости от обеспеченности 25(ОН)D. Несмотря на то, что при проведении сравнительного анализа Ме Саобщ. и Cаскорр., а также суточной кальциурии между группами до и после лечения различий выявлено не было, при детальном рассмотрении профиля кальциемии в различные временные промежутки выявлены положительные тенденции при достижении целевых значений витамина D.

В настоящем исследовании количество референсных показателей кальциемии возрастает по мере достижения целевых уровней 25(ОН)D – от 90,8% до 100% для Саобщ. и от 94,2% до 97,5% для Cаскорр.. Данный результат показателен с одной стороны в плане демонстрации улучшения профиля кальциемии после лечения колекальциферолом, с другой стороны – обращает внимание на необходимость расчета Cаскорр, для получения точных значений кальциемии.

Количество гипокальциемических эпизодов также уменьшается по мере достижения компенсации дефицита/недостаточности витамина D. В нашем исследовании у добровольцев определялась мягкая гипокальциемия, которая не сопровождалась появлением специфических симптомов (судороги, парестезии и др.). Необходимо отметить, что в литературе описаны клинические случаи выраженной гипокальциемии (<2 ммоль/л) на фоне резко сниженного уровня витамина D, которые также не приводили к развитию развернутой клинической картины [18].

Показатели суточной кальциурии имели тенденцию к улучшению по мере нормализации уровня витамина D – от гипокальциурии в 2,45 ммоль/сут до нормальных показателей суточной экскреции кальция в 3,84 ммоль/сут. Результаты не достигли статистической значимости, однако в совокупности с показателями кальциемии демонстрируют улучшение состояния кальциевого обмена после лечения колекальциферолом. Взаимосвязь между суточной экскрецией кальция и уровнем 25(ОН)D изучалась в нескольких работах. В исследовании Eisner и соавт. данных ассоциаций выявлено не было [19]. В другой работе было обнаружено, что уровень суточной кальциурии положительно коррелирует с уровнем витамина D только у мужчин, но не у женщин [20]. Также оценивалось влияние терапии колекальциферолом на суточную экскрецию кальция. David E. Leaf и соавт. не обнаружили увеличения экскреции кальция (257±54 и 255±88 мг/дл, р=0,91) по мере насыщения витамином D (17±6 и 35±10 нг/мл, р<0,001) [21].

Для оценки вариабельности суточного профиля кальциемии использовалось определение стандартных отклонений и коэффициентов вариации, в результате чего установлено, что по мере нормализации уровня витамина D происходит уменьшение разброса значений кальциемии в течение суток, что демонстрирует наличие более стабильного суточного профиля кальция. Таким образом, компенсация дефицита/недостаточности витамина D приводит к увеличению количества референсных значений кальциемии и снижает вариабельность суточного профиля кальциемии.

В настоящем исследовании выявлена циркадианность суточного профиля кальциемии с наличием максимальных (09:40–17:40) и минимальных (23:40–07:40) значений в течение суток. Данные результаты согласуются с уже имеющимися зарубежными исследованиями [4][22]. Peter Ridefelt и соавт. в своей работе изучал суточный профиль кальция крови в зависимости от наличия/отсутствия ночного сна: при нормальном ночном сне уровень кальция сыворотки крови начинает постепенно снижаться после 23:00, достигая минимума в 06:00–08:00, максимальные концентрации кальция были отмечены в полуденные часы. При дневном сне испытуемых, профиль кальция демонстрировал ту же тенденцию, что и при ночном сне – снижение уровня кальция после засыпания, вне зависимости от времени [16]. Наименьшие показатели кальциемии в ночные часы, по результатам Fraser WD и соавт., стимулируют выработку и секрецию ПТГ, которая достигает пика в середине утра, способствуя поддержанию нормальных показателей кальциемии. Так в исследовании William Jubiz и соавт. было показано, что у здоровых людей уровень ПТГ начинал повышаться после 20:00 и достигал своего максимума в интервале с 02:00–04:00, тогда как уровень кальция был наивысшим в 20:00 и снижался в интервале с 02:00–04:00 [2].

Дополнительным результатом исследования явилась оценка корреляции уровней Саобщ. и Cаскорр., проведенная в рамках поиска обоснования для применения формулы расчета Cаскорр. при рутинной оценке биохимического профиля пациента. Была выявлена сильная корреляция между данными показателями (р=0,001, r=0,91, метод Спирмена), однако были отмечены различия по частотам кальциемии в референсном диапазоне – 109 по Саобщ./113 по Саскорр. и 120 по Саобщ./117 по Саскорр., до и после терапии колекальциферолом соответственно. Физиологической основой необходимости данной коррекции является факт связывания кальция с белками-переносчиками, в первую очередь с альбумином. Необходимо отметить также, что значения Саскорр, не всегда совпадают с уровнем Са++– как наиболее чувствительным показателем. Так, в исследовании Steen О. и соавт. 75% пациентов со снижением альбумина менее 30 г/л имели нормокальциемию по Саскорр., но имели гипокальциемию по Са++ [23]. Показатель Са++ менее вариабельный, однако, для его определения необходимо специальное оборудование – анализатор с использованием ион-селективных электродов. Правильность определения уровня Са++ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния на концентрацию кальция уровня рН крови.

Резюме основного результата исследования

Таким образом, по результатам настоящего исследования отмечено улучшение суточного профиля кальциемии в виде поддержания референсных значений в течение суток и снижение вариабельности показателей на фоне достижения уровня 25(ОН)витамина D более 30 нг/мл (коэффициенты вариации до/после: 4,9% против 3,3% для Саобщ.; 5,1% против 3,5% для Cаскорр.)

Ограничения исследования

В настоящей работе не проводилась оценка уровня ПТГ, что не входило в протокол настоящего исследования. В связи с пилотным характером работы расчет размера выборки не производился. Измерение уровня Са++ не проводилось в виду отсутствия технической возможности – отсутствие оборудования для определения прямым методом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном исследовании изучено влияние различного уровня витамина D на суточный профиль кальциемии и кальциурии среди условно здоровых добровольцев. Полученные результаты демонстрируют положительное влияние терапии нативным препаратом витамина D на суточный профиль кальциемии. По мере достижения компенсации достоверно снижается частота выявляемых гипокальциемий. Суточный профиль кальциемии становится более стабильным и характеризуется как большей частотой референсных показателей, так и уменьшением разброса значений кальция сыворотки крови в течение суток. Актуальным представляются дальнейшие исследования, в том числе среди лиц с хронической гипокальциемией различной этиологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-315-90039. The reported study was funded by RFBR, project number 19-315-90039.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Ковалева Е.В. – дизайн исследования, сбор материала, написание текста; Айнетдинова А.Р. – дизайн исследования, статистическая обработка, редактирование; Еремкина А.К. – разработка дизайна исследования, редактирование; Мокрышева Н.Г. – концепция и дизайн исследования, редактирование. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Примечание. CaSR – кальций-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor), CYP27B1 – фермент 1α-гидроксилаза, PTH1R – рецептор к паратиреоидного гормону 1 типа (parathyroid hormone 1 receptor), VDR – рецептор к витамину D (vitamin D receptor).

Список литературы

1. Peacock M. Calcium Metabolism in Health and Disease. 5. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(Supplement 1):S23-S30. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.05910809

2. Fukumoto S, Namba N, Ozono K, et al. Causes and Differential Diagnosis of Hypocalcemia —Recommendation Proposed by Expert Panel Supported by Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan—. Endocr J. 2008;55(5):787-794. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.K08E-076

3. Thode J, Juul-J0rgensen B, Bhatia HM, et al. Comparison of serum total calcium, albumin-corrected total calcium, and ionized calcium in 1213 patients with suspected calcium disorders. Scand J Clin Lab Investig. 1989;49(3):217-223. doi: https://doi.org/10.1080/00365518909089086

4. Jubiz W, Canterbury JM, Reiss E, Tyler FH. Circadian rhythm in serum parathyroid hormone concentration in human subjects: correlation with serum calcium, phosphate, albumin, and growth hormone levels. J Clin Invest. 1972;51(8):2040-2046. doi: https://doi.org/10.1172/JCI107010

5. Fraser WD, Ahmad AM, Vora JP The physiology of the circadian rhythm of parathyroid hormone and its potential as a treatment for osteoporosis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13(4):437-444. doi: https://doi.org/10.1097/01.mnh.0000133985.29880.34

6. Chang S-W, Lee H-C. Vitamin D and health - The missing vitamin in humans. Pediatr Neonatol. 2019;60(3):237-244. doi: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.04.007

7. Gallagher JC, Yalamanchili V, Smith LM. The effect of vitamin D on calcium absorption in older women. J Clin Endocrinol Metab. 2012. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2020

8. Pludowski P Holick MF, Pilz S, et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality—A review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013;12(10):976-989. doi: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2013.02.004

9. Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;144:138-145. doi: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2013.11.00310.

10. Parva NR, Tadepalli S, Singh P, et al. Prevalence of Vitamin D Deficiency and Associated Risk Factors in the US Population (2011-2012). Cureus. June 2018. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.2741

11. Wuertz C, Gilbert P Baier W, Kunz C. Cross-sectional study of factors that influence the 25-hydroxyvitamin D status in pregnant women and in cord blood in Germany. Br J Nutr. 2013;110(10):1895-1902. doi: https://doi.org/10.1017/S0007114513001438

12. Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP, et al. Vitamin D status indicators in indigenous populations in East Africa. Eur J Nutr. 2013;52(3):1115-1125. doi: https://doi.org/10.1007/s00394-012-0421-6

13. Al Zarooni AAR, Al Marzouqi FI, Al Darmaki SH, et al. Prevalence of vitamin D deficiency and associated comorbidities among Abu Dhabi Emirates population. BMC Res Notes. 2019;12(1):503. doi: https://doi.org/10.1186/s13104-019-4536-1

14. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В., и др. Уровни витамина D у представителей различных групп населения города Aрхангельска // Экология человека. - 2018. - №1. - С. 60-64.

15. Петрушкина A.A., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Эпидемиология дефицита витамина D в Российской Федерации // Остеопороз и остеопатии. - 2018. - Т. 21. - №3. - С. 15-20. doi: https://doi.org/10.14341/osteo10038

16. Добрева Е.А., Мирная С.С., Володичева ВЛ., и др. Анализ кальциемии у жителей городов Химки и Коломна Московской области // Профилактическая медицина. - 2018. - Т. 21. - №3. - С. 15-20. doi: https://doi.org/10.17116/profmed20202305199

17. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы Эндокринологии. - 2016. - Т. 62. -№4. - С. 60-84. doi: https://doi.org/10.14341/probl201662460-84

18. Aldasouqi S, Glassy CM, Glassy MS, et al. Asymptomatic Severe Hypocalcemia Secondary to Vitamin D Deficiency in an Elderly Patient. Case Rep Endocrinol. 2011;2011:1-3. doi: https://doi.org/10.1155/2011/830952

19. Eisner BH, Thavaseelan S, Sheth S, Haleblian G, Pareek G. Relationship between serum vitamin D and 24-hour urine calcium in patients with nephrolithiasis. Urology. 2012;80(5):1007-1010. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2012.04.041

20. Rathod A, Bonny O, Guessous I, et al. Association of Urinary Calcium Excretion with Serum Calcium and Vitamin D Levels. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(3):452-462. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.12511213

21. Leaf DE, Korets R, Taylor EN, et al. Effect of Vitamin D Repletion on Urinary Calcium Excretion among Kidney Stone Formers. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):829-834. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.11331111

22. Ridefelt P Axelsson J, Larsson A. Diurnal variability of total calcium during normal sleep and after an acute shift of sleep. Clin Chem Lab Med. 2012;50(1). doi: https://doi.org/10.1515/cclm.2011.880

23. Steen MD O, Clase MB MSC C, Don-Wauchope MB.Bch MD A. Corrected Calcium Formula in Routine Clinical Use Does Not Accurately Reflect Ionized Calcium in Hospital Patients. Can J Gen Intern Med. 2016;11(3). doi: https://doi.org/10.22374/cjgim.v11i3.150


Об авторах

Елена Владимировна Ковалева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Ковалева Елена Владимировна, https://orcid.org/0000-0002-9258-2591, e-mail: elen.v.kovaleva@gmail.com

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11


Конфликт интересов: нет


Алина Ринатовна Айнетдинова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Айнетдинова Алина Ринатовна, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6935-3187, eLibrary SPIN:9617-7460, e-mail: 9803005@mail.ru


Конфликт интересов: нет


Анна Константиновна Еремкина
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Еремкина Анна Константиновна, к.м.н., ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6667-062X, eLibrary SPIN: 8848-2660, e-mail: a.lipatenkova@gmail.com


Конфликт интересов: нет


Наталья Георгиевна Мокрышева
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742, eLibrary SPIN: 5624-3875, e-mail: mokrisheva.natalia@endocrincentr.ru


Конфликт интересов: нет


Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Гомеостаз кальция в организме человека
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (347KB)    
Метаданные
2. Рисунок 2. Схема настоящего исследования.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (349KB)    
Метаданные
3. Рисунок 3. Характеристика показателей до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D по Саобщ.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (110KB)    
Метаданные
4. Рисунок 4. Характеристика показателей до и на фоне компенсации недостаточности/дефицита витамина D по Саскорр.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (114KB)    
Метаданные

Рецензия

Для цитирования:


Ковалева Е.В., Айнетдинова А.Р., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г. Влияние дефицита/недостаточности витамина D на циркадианный ритм кальция крови. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):283-291. https://doi.org/10.14341/omet12607

For citation:


Kovaleva E.V., Ajnetdinova A.R., Eremkina A.K., Mokrysheva N.G. Influence of deficiency or insufficiency of vitamin D on the circadian rhythm of serum calcium level. Obesity and metabolism. 2020;17(3):283-291. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12607

Просмотров: 498


ISSN 2071-8713 (Print)
ISSN 2306-5524 (Online)