Preview

Ожирение и метаболизм

Расширенный поиск

Особенности параметров обмена железа и воспалительного статуса у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией

https://doi.org/10.14341/omet12497

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Обоснование. Актуальным представляется вопрос состояния воспалительного статуса и обмена железа у лиц с нарушениями углеводного обмена (НУО), однако довольно мало работ посвящено исследованию взаимосвязей между метаболическими параметрами, в том числе параметрами обмена липидов, показателями воспаления и состоянием феррокинетики при сахарном диабете 1 и 2 типов в сравнительном аспекте.

Цель. Установить направленность изменений воспалительного статуса и состояния феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа в зависимости от нарушений липидного обмена.

Методы. В исследование включено 48 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, 81 пациент с сахарным диабетом 2 типа; 11 человек с ожирением без НУО составили группу сравнения, 17 здоровых добровольцев - группу контроля. Субклиническое воспаление оценивали по уровням высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Состояние обмена железа оценивали по основным гематологическим показателям (гемоглобин, количество эритроцитов, гематокрит), концентрациям железа сыворотки, трансферрина, ферритина и гепсидина крови. Всем пациентам проводилась оценка липидного обмена, гликированного гемоглобина и микроальбуминурии.

Результаты. У пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа имело место повышение содержания в крови воспалительных маркеров - ФНО-а, СОЭ и СРБ - относительно пациентов с ожирением и лиц группы контроля. Наибольшая концентрация ФНО-а отмечалась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (15,28 [12,41-24,41] пг/мл), а СРБ (7,00 [3,00-11,85] нг/мл) и СОЭ (18,00 [9,00-27,00] мм/час) - у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В структуре обследованных лиц с сахарным диабетом (вне зависимости от его типа) дислипидемия IIb в сравнении с менее атерогенной IIa дислипидемией характеризовалась более высокими значениями СРБ (6,9 [3,00-12,35] и 3,00 [1,80-8,70] нг/мл соответственно), СОЭ (20,00 [10,00-30,00] и 15,00 [5,00-24,50] мм/час соответственно) и ферритина (114,80 [48,90-196,45] и 50,90 [19,58-114,10] нг/мл соответственно). Анемия хронических заболеваний при сахарном диабете в сравнении с сидеропенической анемией чаще сопровождалась дислипидемией IIb χ2=2,743; p=0,098) и характеризовалась более высоким содержанием атерогенных фракций холестерина.

Заключение. Для лиц с сахарным диабетом 2 типа и более атерогенным профилем дислипидемии (IIb тип) характерен фенотип локальной воспалительной мезенхимальной реакции печени с повышением сывороточной концентрации острофазных белков, имеющих преимущественно печеночное происхождение (СРБ, ферритин), а для лиц, страдающих сахарным диабетом 1 типа и имеющих менее атерогенный липидный профиль (IIa тип) - фенотип аутоиммунного, генетически детерминированного воспалительного ответа. Развивающаяся на фоне сахарного диабета анемия хронических заболеваний ассоциирована с более атерогенным липидным профилем, в сравнении с сидеропенической анемией.

Для цитирования:


Мусина Н.Н., Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Зима А.П. Особенности параметров обмена железа и воспалительного статуса у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):269-282. https://doi.org/10.14341/omet12497

For citation:


Musina N.N., Saprina T.V., Prokhorenko T.S., Zima A.P. Iron metabolism parameters and inflammatory status in patients with diabetes mellitus and dyslipidemia. Obesity and metabolism. 2020;17(3):269-282. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12497

ОБОСНОВАНИЕ

Известно, что сахарный диабет ассоциирован с провоспалительным иммунным статусом и сопровождается повышением уровня циркулирующих маркеров воспаления, при этом в основе сахарного диабета 1 типа лежит органо-специфическое воспаление аутоиммунного характера, которое приводит к гибели β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы [1–3], при сахарном диабете 2 типа патогенез хронического субклинического воспаления, как правило, рассматривается с точки зрения воспалительной активности, индуцируемой жировой тканью [4–7]. В то же время, имеются данные о том, что уровень цитокинов при сахарном диабете остается высоким даже после коррекции ожирения [8]. Это указывает на важную, однако не единственную роль избыточной жировой ткани в воспалении при сахарном диабете 2 типа: так, гипергликемия сама по себе способна индуцировать экспрессию провоспалительных молекул β-клетками и приводить к активации факторов роста фибробластов и маркеров воспаления [9][10]. Достаточно данных, подтверждающих вклад системного воспаления низкой интенсивности в развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса, в том числе у лиц с нарушением углеводного обмена [11–13], в связи с чем инсулинорезистентность, гипергликемия, атеросклероз и хроническое воспаление могут рассматриваться как звенья одного патогенетического процесса. Стоит отметить, что как в отечественной, так и в зарубежной литературе представлены преимущественно результаты исследований состояния липидного обмена и воспалительного статуса, а также их взаимного влияния, проводившиеся на отдельных когортах пациентов с сахарным диабетом 1 типа и с сахарным диабетом 2 типа, что не позволяло в сравнительном аспекте оценить вклад свойственных сахарному диабету метаболических расстройств в развитие как системного воспаления, так и нарушений обмена липидов и феррокинетики. Показана роль хронического низкоинтенсивного воспаления в развитии анемического синдрома: цитокины смещают гематопоэз в сторону образования миелоидных клеток, а не эритропоэза, фактор некроза опухолей α (ФНО-α) ингибирует пролиферацию эритроидного предшественника, а также активирует макрофаги для эритрофагоцитоза, что приводит к сокращению жизни эритроцитов, интерлейкин 6 (IL-6) через гепсидин ингибирует высвобождение вторичного железа из макрофагов, вызывая гипоферремию [14]. В настоящее время достаточно актуальным представляется вопрос состояния обмена железа у лиц с нарушениями углеводного обмена [15–17], при этом довольно мало работ посвящено исследованию взаимосвязей между метаболическими параметрами, в том числе параметрами обмена липидов, показателями воспалительного статуса и состоянием феррокинетики при сахарном диабете 1 и 2 типов в сравнительном аспекте.

ЦЕЛЬ

Установить направленность изменений воспалительного статуса и состояния феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов в зависимости от типа нарушений липидного обмена.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное одноцентровое одномоментное выборочное контролируемое нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения в основную группу: наличие установленного диагноза сахарный диабет 1 или 2 типа соответственно, возраст пациента от 18 до 70 лет, стаж заболевания от 1 года до 30 лет, уровень гликированного гемоглобина от 6,5% до 10,5%.

Критерии включения в дополнительную группу: возраст пациента от 18 до 70 лет, отсутствие нарушений углеводного обмена (НУО) по данным исследования гликированного гемоглобина и проведения стандартного теста толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы (СТТГ с 75 г глюкозы). Дополнительная группа была разделена на группу сравнения и контроля зависимости от индекса массы тела (ИМТ): в группу сравнения вошли пациенты с ИМТ 30 кг/м кв. и более, в группу контроля – лица с ИМТ от 18,5 до 29,9 кг/м кв.

Критерии невключения: инфекционные заболевания в стадии обострения, специфические инфекционные заболевания, такие как: ВИЧ/СПИД, вирусные гепатиты с любой степенью активности, цирроз печени вирусной и аутоиммунной этиологии, туберкулез; онкологические заболевания; хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма; курение на момент включения в исследование; гемотрансфузии в период 1 месяца до включения в исследование и в настоящий момент; прием препаратов железа; пред- и постоперационный период; острая почечная, печеночная, сердечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин, стадия протеинурии; декомпенсация сахарного диабета с наличием кетоацидоза/осмотической дегидратации.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе эндокринологической клиники ФГБОУ ВО СибГМУ г. Томска. В исследование включались пациенты, находящиеся на плановой госпитализации в эндокринологической клинике ФГБОУ ВО СибГМУ г. Томска.

Продолжительность исследования

Набор пациентов в исследование проводился в течение двух лет (2017–2019 гг.).

Описание медицинского вмешательства

У всех включенных в исследование пациентов проводились сбор анамнестических данных, оценка антропометрических данных, а также забор венозной крови утром натощак из локтевой вены. У пациентов основной группы проводился забор утренней порции мочи с определением микроальбуминурии. В полученных образцах крови исследовались гликированный гемоглобин – в качестве основного параметра оценки компенсации углеводного обмена, уровень креатинина крови с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, оценивались основные гематологические показатели (количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита) и биохимические показатели обмена железа – концентрация сывороточного железа, трансферрина и ферритина. Также среди всех включенных в исследование пациентов проводилась оценка маркеров воспаления – скорости оседания эритроцитов (СОЭ), высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), и показателей липидного спектра (общий холестерин, ЛПВП-холестерин, ЛПНП-холестерин, ЛПОНП-холестерин, триглицериды).

Методы регистрации исходов

Материалом исследования являлись плазма и сыворотка венозной крови, взятые утром натощак из локтевой вены в количестве 10 мл в вакуумные пробирки BD Vacutainer. Исследование гликированного гемоглобина проводилось с использованием анализатора D10 («BIO-RAD», США); исследование микроальбуминурии (мг/л) – с использованием анализатора Abbott Architect c4000. Для оценки основных гематологических показателей (количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита) использовался гематологический анализатор XN1000 («Sysmex», Япония). Для оценки уровня креатинина и биохимических показателей обмена железа, а именно – концентрации сывороточного железа (мкмоль/л), трансферрина (мг/дл) и ферритина (нг/мл) – использовался анализатор ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Показатели липидного спектра (общий холестерин, ЛПВП-холестерин, ЛПНП-холестерин, ЛПОНП-холестерин, триглицериды) (ммоль/л) исследовались на анализаторе ARCHITECT i2000SR (Abbott, США). Оценка СОЭ проводилась гематологическим анализатором XN1000 (Sysmex, Япония), высокочувствительного СРБ (нг/мл) – методом ИФА («Вектор Бест», Россия), исследование ФНО-α (пг/мл) также проводилось методом ИФА («Вектор Бест», Россия). Диагноз анемии устанавливался в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению железодефицитной анемии (Румянцев А.Г., Масчан А.А. и др., 2015 г.) [18] и Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению анемии хронических болезней (Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2014 г.) 19]. Тип дислипидемии определялся по классификации D. Fredrickson (1967) [20].

Исходы исследования

В рамках задач проведенной работы планировалось исследовать и сравнить основные гематологические и биохимические показатели обмена железа, а именно  – количество эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина, уровень гематокрита, концентрацию железа сыворотки, ферритина и трансферрина – у лиц в зависимости от наличия и типа сахарного диабета. Также планировалось в сравнительном аспекте изучить концентрации маркеров воспаления, таких как СОЭ, высокочувствительный СРБ и ФНО-α у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа и лиц с ожирением. Одной из задач являлась оценка состояния липидного обмена и установление фенотипов дислипидемии в зависимости от типа сахарного диабета. В результате исследования планировалось установить направленность изменений воспалительного статуса и состояния феррокинетики у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов в зависимости от типа нарушений липидного обмена.

Анализ в подгруппах

Все включенные в исследование пациенты были разделены в четыре группы. Основная группа была разделена в зависимости от типа сахарного диабета на основную группу 1 (пациенты с сахарным диабетом 1 типа) и основную группу 2 (пациенты с сахарным диабетом 2 типа). Дополнительная группа была разделена на группу сравнения и контроля зависимости от индекса массы тела (ИМТ): в группу сравнения вошли пациенты с ожирением без нарушений углеводного обмена, в группу контроля были включены здоровые добровольцы, не имевшие ожирения и нарушений углеводного обмена.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, номер протокола 5596 от 06.11.2017 г. Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: С целью установления объема выборки, использовалась последовательная стратегия расчёта объема выборки с учетом коэффициента вариации (=среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в %), по результатам которой необходимый объем выборки для каждой из основных групп составил от 61 человека.

Методы статистического анализа данных: Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием пакета программ SPSS Statistics 23. Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Колмагорова-Смирнова. Пороговый уровень значимости (р) был принят равным 0,05. Нормальному закону распределения подчинялись следующие параметры: гликированный гемоглобин, СКФ, трансферрин, гематокрит и количество эритроцитов. Остальные параметры, а именно: возраст, длительность заболевания диабетом, ИМТ, микроальбуминурия, креатинин крови, СРБ, ФНО-α, СОЭ, железо, ферритин, гемоглобин, ретикулоциты, лейкоциты, АСТ, АЛТ, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицериды не подчинялись нормальному закону распределения. С целью унификации представления данных, все результаты были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me, Q0,25–Q0,75). В целях установления значимости различий показателей между независимыми группами сравнения была проведена статистическая обработка с помощью критерия Манна–Уитни с использованием поправки Бонеферрони для четырех групп, пороговый уровень значимости был принят равным р<0,013. Для показателей, имевших нормальное распределение, проводилась статистическая обработка с помощью критерия Стьюдента. Статистическую значимость различий частоты встречаемости качественных признаков в анализируемых группах проверяли с помощью критерия χ2 Пирсона с критическим уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование вошли 157 человек: 48 человек с сахарным диабетом 1, 81 пациент с сахарным диабетом 2 типа, 11 пациентов с ожирением, но без НУО и 17 здоровых добровольцев с нормальным ИМТ и без патологии углеводного обмена.

Среди лиц с сахарным диабетом было 43 мужчины (33,3%) и 86 (66,7%) женщин. Внутри основных групп соотношение мужчин и женщин было сопоставимым: в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа было 19 (39,6%) мужчин и 29 (60,4%) женщин, в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа – 24 (29,6%) мужчины и 57 (70,4%) женщин (χ²=1,276; p=0,259). В группе сравнения количество мужчин и женщин было практически равным: 5 мужчин (45,5%) и 6 женщин (54,5%). В группе здорового контроля, как и в основных группах, мужчин было меньше, чем женщин: 4 (23,5%) и 13 (76,5%) соответственно.

В таблице 1 приведена клиническая характеристика групп исследования.

Как видно из представленных в таблице 1 данных, основные группы 1 и 2 были сопоставимы по стажу заболевания диабетом, уровню гликированного гемоглобина и микроальбуминурии. При этом, пациенты с сахарным диабетом 2 типа имели ИМТ значимо выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (р<0,0001) и выше, чем у лиц группы контроля (р<0,0001). Характеристика структуры ожирения в исследуемых группах пациентов приведена в таблице 2. Как видно из представленных в таблице данных, ожирение у пациентов с сахарным диабетом 2 типа встречалось значимо чаще, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (χ²=71,257; p<0,0001). При этом в структуре ожирения у лиц с сахарным диабетом 2 типа преобладало ожирение 1 и 2 степени, а у пациентов с сахарным диабетом 1 типа ожирение встречалось только в 9,8% случаев. Уровень СКФ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа был ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (p=0,006), пациентов с ожирением (р<0,0001) и здоровых добровольцев (р<0,0001). Уровень гликированного гемоглобина как у лиц группы контроля, так и у пациентов с ожирением был значимо ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа (р<0,0001 во всех случаях).

Таблица 1. Клиническая характеристика групп.

Показатель

Сахарный диабет 1 типа

n=48

Сахарный диабет 2 типа

n=81

Ожирение без НУО

n=11

Группа контроля (здоровые)

n=17

Возраст, лет

34,00

[ 26,00–52,00]

60,00

[ 56,00–65,00]*

37,00

[ 25,00–49,00]#

40,00

[ 32,00–58,00]#

Стаж заболевания, лет

9,00

[ 3,00–17,00]

11,00

[ 8,00–15,00]

ИМТ, кг/м кв.

23,67

[ 21,43–26,03]

33,80

[ 29,55–38,82]*

36,39

[ 30,80–38,35]*

25,10

[ 23,10–27,65]#

ОТ, см

86,34

[ 74,43–92,33]

106,64

[ 96,68–114,54]

108,72

[ 99,11–118,24]

79,34

[ 71,22–86,43]

HbA1c, %

8,80

[ 6,95–10,30]

9,10

[ 7,97–11,03]

5,30

[ 4,93–5,80]*#

5,20

[ 4,90–5,85]*#

СКФ, мл/мин

95,00

[ 71,75–112,75]

80,50

[ 63,00–93,00]*

102,50

[ 97,50–115,25]#

96,50

[ 93,00–106,00]#

МАУ, мг/л

20,50

[ 9,25–39,25]

13,55

[ 8,53–30,00]

АСТ, ЕД/л

20,00

[ 16,60–27,00]

19,40

[ 15,00–28,00]

23,00

[14,00–29,00]

20,00

[16,50–22,50]

АЛТ, ЕД/л

16,00

[ 12,00–24,00]

20,00

[ 14,00–29,75]*

25,00

[16,00–42,00]*

18,00

[11,50–21,00]

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 1 (р<0,013); # – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 2; “ – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 3. Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Таблица 2. Структура ожирения.

Наличие, степень ожирения

Общая выборка (n=157)

Сахарный диабет 1 типа (n=48)

Сахарный диабет 2 типа (n=81)

Ожирение без НУО (n=11)

Группа контроля (здоровые)

Нет ожирения, % (n)

27,6 (43)

62,7 (30)

3,6 (3)

0 (0)

58,8 (10)

Избыточная масса тела, % (n)

23,9 (38)

27,5 (13)

21,4 (17)

0 (0)

41,2 (7)

Ожирение 1 степени, % (n)

19,6 (31)

7,8 (4)

27,4 (22)

45,5 (5)

0 (0)

Ожирение 2 степени, % (n)

17,2 (27)

2,0 (1)

27,4 (22)

36,4 (4)

0 (0)

Ожирение 3 степени, % (n)

11,7 (18)

0 (0)

20,2 (17)

18,2 (2)

0 (0)

Среди всех пациентов с сахарным диабетом 94 человека (72,8%) на момент включения в исследование страдали гипертонической болезнью. Из них 13 человек (13,8%) не получали гипотензивную терапию, остальные 81 пациент (86,2%) получали от 1 до 4 антигипертензивных препаратов. В группе сравнения 4 пациента (36,4%) также страдали гипертонической болезнью, но ни один из них антигипертензивной терапии не получал. Пациенты группы контроля гипертонической болезнью не страдали.

Основные результаты исследования

В результате сравнительного анализа состояния воспалительного статуса в указанных группах было установлено, что содержание в крови ФНО-α было значимо выше у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в сравнении как с пациентами с сахарным диабетом 2 типа (р<0,0001), так и с лицами группы сравнения (p=0,003) и контроля (p=0,004). При этом в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа была значимо выше концентрация СРБ, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (р<0,0001). У лиц групп сравнения и контроля сывороточное содержание СРБ по техническим причинам определено не было. Стоит отметить, что при сахарном диабете 2 типа уровень СОЭ был также достоверно выше, чем при сахарном диабете 1 типа (р<0,0001), ожирении без НУО (р=0,013) и контрольной группе (р<0,0001). Параметры воспаления значимо не различались у пациентов с ожирением и у здоровых добровольцев.

Были выявлены значимые различия в содержании ферритина – данный параметр был достоверно выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (p=0,013), а также достоверно выше у лиц с ожирением, чем при 1 типе диабета (р=0,013). Между остальными параметрами обмена железа в указанных группах значимых различий выявлено не было. Результаты сравнительной оценки воспалительного статуса и феррокинетики приведены в таблице 3.

На основании результатов исследования параметров обмена железа (гемоглобин, железо сыворотки, ферритин) был установлен тип нарушения феррокинетики для всех включенных в исследование лиц (латентный дефицит железа, железодефицитная анемия, анемия хронических заболеваний). Стоит отметить, что в 2 из 157 случаев имели место признаки дисметаболической перегрузки железом, а именно: повышение содержания ферритина выше 300 нг/мл и железа сыворотки выше референтных значений. Данные случаи имели место в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и в группе пациентов с ожирением без НУО. Однако выделить данные случаи в отдельную группу перегрузки железом не представлялось возможным ввиду отсутствия достаточного количества критериев диагностики: насыщение трансферрина железом и общая железосвязывающая способность сыворотки не исследовались. Частота диагностики латентного дефицита железа и анемии приведена в таблице 4.

Среди всех включенных в исследование лиц (n=157) дислипидемия была выявлена в 79% случаев (n=124), при этом стоит отметить, что в группе здоровых добровольцев дислипидемии выявлено не было. Среди пациентов с сахарным диабетом 1 типа частота дислипидемии составила 83,3%, а в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа – 95,1%. У пациентов с ожирением без нарушений углеводного обмена дислипидемия была выявлена в 63,6% случаев (табл. 5, рис. 1). Частота встречаемости дислипидемии в общей выборке и в отдельных группах пациентов представлена в таблице 5 и на рисунке 1.

Кроме того, было установлено, что в общей когорте пациентов с дислипидемией (n=124) преобладали пациенты с сахарным диабетом 2 типа (рис. 2), что подтверждает вклад в развитие и прогрессирование нарушений липидного обмена как функциональной активности жировой ткани, так и дисгликемии.

Рисунок 1. Частота встречаемости дислипидемии

Рисунок 2. Структура дислипидемии в зависимости от типа метаболических нарушений.

Таблица 3. Параметры воспалительного статуса и обмена железа.

Показатель

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 2 типа

Ожирение без НУО

Группа контроля (здоровые)

ФНО-α, пг/мл

15,28

[ 12,41–24,41]

8,54

[ 6,27–11,60]*

9,83

[ 5,89–14,58]*

9,68

[ 5,68–15,38]*

СРБ, нг/мл

2,00

[ 1,05–4,05]

7,00

[ 3,00–11,85]*

СОЭ, мм/ч

14,00

[ 5,00–21,25]

18,00

[ 9,00–27,00]*

10,00

[ 5,00–17,00]#

7,00

[ 5,00–9,00]#

Лейкоциты, ×109

6,55

[ 5,30–7,83]

7,38

[ 6,08–8,74]

7,59

[ 5,51–8,32]

6,08

[ 5,25–7,53]

Гемоглобин, г/л

138,50

[ 122,50–151,00]

141,00

[ 125,25–151,00]

150,00

[ 138,00–159,00]

146,00

[ 135,00–150,00]

Эритроциты, ×1012

4,69

[ 4,38–5,09]

4,79

[ 4,39–5,19]

5,24

[ 4,60–5,44]

4,80

[ 4,49–5,02]

Ретикулоциты, %

1,51

[ 1,12–1,75]

1,76

[ 1,54–1,91]

1,53

[ 1,20–2,27]

1,60

[ 1,40–1,66]

Гематокрит, %

40,95

[ 38,40–43,65]

42,05

[ 38,00–44,55]

43,95

[ 41,45–47,73]

42,70

[ 40,70–44,85]

Железо, мкмоль/л

12,00

[ 8,00–17,00]

13,00

[ 11,00–18,25]

19,00

[ 11,75–23,25]

16,00

[ 11,00–20,50]

Ферритин, нг/мл

44,48

[ 18,35–148,50]

96,52

[ 42,93–189,70]*

97,60

[ 21,70–445,60]*

72,05

[ 43,23–148,60]

Трансферрин, мг/дл

284,00

[ 250,00–334,00]

293,00

[ 267,00–321,50]

270,00

[ 207,00–346,00]

267,50

[ 208,75–306,50]

рТФР, нг/мл

136,72

[ 119,85–157,09]

121,01

[ 113,74–141,95]

117,52

[ 109,38–121,59]

116,36

[ 107,05–119,85]

Гепсидин, пг/мл

9798,00

[ 3737,00–12667,00]

7697,00

[ 3434,50–11454,50]

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 1 (р<0,013); # – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 2; “ – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями в группе 3. Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Таблица 4. Структура анемического синдрома.

 

Общая выборка (n=157)

Сахарный диабет 1 типа (n=48)

Сахарный диабет 2 типа (n=81)

Ожирение без НУО (n=11)

Группа контроля (здоровые) (n=17)

Нет анемии, % (n)

51,0 (80)

43,8 (21)

50,6 (41)

54,5 (6)

70,6 (12)

Латентный дефицит железа, % (n)

28,7 (45)

27,1 (13)

30,9 (25)

18,2 (2)

29,4 (5)

Железодефицитная анемия, % (n)

9,6 (15)

16,7 (8)

7,4 (6)

9,1 (1)

0 (0)

Анемия хронических заболеваний, % (n)

9,6 (15)

12,5 (6)

9,9 (8)

9,1 (1)

0 (0)

Таблица 5. Частота встречаемости дислипидемии в общей выборке и в отдельных группах пациентов.

 

Общая выборка (n=157)

Сахарный диабет 1 типа (n=48)

Сахарный диабет 2 типа (n=81)

Ожирение без НУО
(n=11)

Группа контроля (здоровые) (n=17)

Дислипидемия, % (n)

79 (124)

83,3 (40)

95,1 (77)

63,6 (7)

0,0 (0)

Нет дислипидемии, % (n)

21 (33)

16,7 (8)

4,9 (4)

36,4 (4)

100,0 (17)

Среди всех пациентов с дислипидемией (n=124) липид-корригирующую терапию на момент включения в исследование получали только 25,8% пациентов (n=32), тогда как остальные 74,2% человек (n=92) никаких препаратов, направленных на коррекцию липидного обмена, не принимали. Стоит отметить, что все принимавшие липид-корригирующие препараты получали препараты из группы статинов. В группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа и дислипидемией частота приема статинов составила 12,5% (n=5), в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа – 35,1% (n=27), среди пациентов с ожирением без патологии углеводного обмена ни один человек статины не принимал (табл. 6). Как видно из представленных данных, в целом приверженность пациентов к липид-корригирующей терапии была достаточно низкой.

Среди пациентов с дислипидемией, не принимавших на момент включения в исследование препаратов, направленных на коррекцию нарушений липидного обмена (n=91), был проведен анализ типов дислипидемии по классификации D. Fredrickson [3], результат анализа представлен в таблице 7 и на рисунке 3.

Рисунок 3. Характеристика дислипидемии по классификации D. Fredrickson [20] в общей выборке лиц и в отдельных группах пациентов

Таким образом, в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа преобладал наиболее атерогенный тип дислипидемии, в то время как у пациентов с ожирением различий в частоте встречаемости дислипидемии типа IIa и типа IIb выявлено не было, а у пациентов с сахарным диабетом 1 типа чаще встречался менее атерогенный фенотип дислипидемии (χ²=34,051; p<0,0001).

Были выявлены значимые различия отдельных показателей липидного спектра в зависимости от наличия и вида сахарного диабета. Так, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были достоверно выше уровни ЛПОНП-холестерина (р<0,0001), триглицеридов (р<0,0001), и коэффициент атерогенности (р<0,0001), а уровень ЛПВП-холестерина  – значимо ниже (р<0,0001) в сравнении с аналогичными показателями в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа (табл. 7). Кроме того, показатели ЛПОНП-холестерина и триглицеридов при сахарном диабете 2 типа были выше в сравнении с таковыми у пациентов с ожирением, но без нарушений углеводного обмена (p=0,040 и р=0,019 соответственно) (табл. 8). При этом не наблюдалось значимых различий между содержанием компонентов холестерина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и пациентов с ожирением без диабета, а также пациентов группы здорового контроля (табл. 8). Сравнительная характеристика параметров липидного спектра в указанных группах представлена в таблице 8.

Среди пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией (n=117) был проведен сравнительный анализ между маркерами неспецифического воспаления и параметрами феррокинетики в зависимости от типа дислипидемии и независимо от факта приема статинов. Результаты анализа представлены в таблице 9.

Как видно из представленной таблицы, у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией IIb уровень таких воспалительных маркеров, как СРБ, СОЭ и ферритин был значимо выше, чем у пациентов с сахарным диабетом и менее атерогенной дислипидемией IIa типа. При этом содержание в крови ФНО-α и концентрация гепсидина, обычно повышенные в условиях воспаления, было выше у пациентов с дислипидемией IIa типа.

Поскольку в структуре дислипидемии при сахарном диабете 1 типа преобладала дислипидемия IIa, а при сахарном диабете 2 типа – дислипидемия IIb, с целью уточнения степени влияния типа дислипидемии и типа сахарного диабета на состояние воспалительного статуса, был проведен анализ параметров воспалительного ответа во вновь сформированных подгруппах, где выбраны пациенты с сахарным диабетом 1 и 2 типа и минорным для данного типа диабета вариантом дислипидемии. Таким образом сформированы следующие подгруппы: 1) сахарный диабет 1 типа в сочетании с IIb дислипидемией 2) сахарный диабет 2 типа в сочетании с IIа дислипидемией. Результаты данного субанализа приведены в таблице 10.

Таблица 6. Частота приема статинов у лиц с дислипидемией в общей выборке и в отдельных группах пациентов.

 

Общая выборка (n=124)

Сахарный диабет 1 типа (n=40)

Сахарный диабет 2 типа (n=77)

Ожирение без НУО (n=7)

Принимали статины, % (n)

25,8 (32)

12,5 (5)

35,1 (27)

0 (0)

Не принимали статины, % (n)

74,2 (92)

87,5 (35)

64,9 (50)

100,0 (7)

Таблица 7. Характеристика дислипидемии по классификации D. Fredrickson [20] в общей выборке лиц и в отдельных группах пациентов.

 

Общая
выборка
(
n=91)

Сахарный диабет 1 типа
(
n=35)

Сахарный диабет 2 типа
(
n=50)

Ожирение
без НУО
(
n=6)

Дислипидемия IIa типа, % (n)

45,1 (41)

77,1 (27)

22,0 (11)

50,0 (3)

Дислипидемия IIb, типа, % (n)

54,9 (50)

22,9 (8)

78,0 (39)

50,0 (3)

Таблица 8. Сравнительная характеристика параметров липидного спектра.

 

Сахарный диабет 1 типа (n=48)

Сахарный диабет 2 типа (n=81)

Ожирение без НУО (n=11)

Группа контроля (здоровые) (n=17)

Общий холестерин, ммоль/л

4,98

[ 4,33–5,68]

5,41

[ 4,58–6,40]

5,00

[ 4,60–6,00]

4,90

[ 4,50–5,35]

ЛПВП-холестерин, ммоль/л

1,50

[ 1,23–1,84]

1,04

[ 0,90–1,30]*

1,25

[ 1,03–1,50]

1,60

[ 1,33–1,90]**

ЛПНП-холестерин, ммоль/л

2,95

[ 2,55–3,28]

3,25

[ 2,28–4,00]

2,95

[ 2,63–3,61]

3,00

[ 2,25–3,24]**

ЛПОНП-холестерин, ммоль/л

0,50

[ 0,36–0,68]

1,00

[ 0,73–1,31]*

0,68

[ 0,55–0,98]**

0,41

[ 0,29–0,70]**

Триглицериды, ммоль/л

1,05

[ 0,73–1,58]

2,20

[ 1,60–2,70]*

1,45

[ 1,25–2,13]**

0,90

[ 0,65–1,45]**

Коэффициент атерогенности

2,38

[ 1,80–3,83]

4,00

[ 2,95–5,11]*

3,20

[ 2,15–4,50]

2,30

[ 1,88–2,85]**

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (р<0,013); ** – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Таблица 9. Характеристика воспалительного статуса и состояния обмена железом у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от типа дислипидемии.

Показатель

Дислипидемия IIa типа

Дислипидемия IIb типа

ФНО-α, пг/мл

13,21

[ 9,15–24,02]

9,78

[ 7,15–13,92]*

СРБ, нг/мл

3,00

[ 1,80–8,70]

6,9

[ 3,00–12,35]*

СОЭ, мм/час

15,00

[ 5,00–24,50]

20,00

[ 10,00–30,00]*

Лейкоциты, ×109

6,96

[ 5,95–7,93]

7,51

[ 6,12–8,98]

Гепсидин, пг/мл

11414,00

[ 5040,25–13404,00]

7414,00

[ 2929,50–10282,75]*

Ферритин, нг/мл

50,90

[ 19,58–114,10]

114,80

[ 48,90–196,45]*

Железо, мкмоль/л

12,00

[ 8,00–18,00]

12,00

[ 10,25–18,75]

Трансферрин, мг/дл

300,00

[ 245,00–320,00]

286,00

[ 263,50–320,00]

рТФР, нг/мл

139,05

[ 120,43–161,16]

126,54

[ 115,05–141,38]

Эритроциты, ×1012

4,70

[ 4,40–5,08]

4,77

[ 4,39–5,16]

Гемоглобин, г/л

139,00

[ 123,50–151,00]

141,00

[ 126,50–151,00]

Гематокрит, %

41,20

[ 37,65–43,50]

41,90

[ 38,08–44,53]

Ретикулоциты, %

1,53

[ 1,25–1,78]

1,76

[ 1,46–1,95]

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с дислипидемией IIa типа (р<0,05). Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Таблица 10. Состояние параметров воспаления в зависимости от типа диабета и дислипидемии.

Показатель

Сахарный диабет 1 типа и Дислипидемия IIb типа

Сахарный диабет 2 типа и Дислипидемия IIa типа

ФНО-α, пг/мл

14,60 [ 9,78–24,02]

8,61 [ 6,93–13,14]*

СРБ, нг/мл

4,00 [ 1,65–19,48]

7,00 [ 5,00–12,00]

СОЭ, мм/час

43,00 [ 14,00–56,50]

22,00 [ 5,00–27,25]

Лейкоциты, ×109

7,02 [ 6,37–10,47]

7,37 [ 6,44–9,60]

Гепсидин, пг/мл

9838,00 [ 4216,90–12828,50]

11717,00 [ 8161,75–13404,00]

Ферритин, нг/мл

151,20 [ 38,95–270,95]

61,57 [ 31,46–138,85]

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и дислипидемией IIb типа (р<0,05). Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Стоит отметить, что достоверные различия в указанных группах были получены только для концентрации ФНО-α – данный параметр был значимо выше у лиц с сочетанием сахарного диабета 1 типа и дислипидемии IIb (р=0,05). Данный результат указывает на более значимый вклад типа сахарного диабета (СД1), нежели типа дислипидемии в повышение уровня ФНО-α. Для остальных параметров воспаления уровень статистической значимости различий достигнут не был. Однако обращает внимание явная тенденция к повышению СОЭ и ферритина в подгруппе пациентов с сочетанием сахарного диабета 1 типа и дислипидемии IIb типа, несмотря на то, что данные маркеры были значимо выше у лиц с сахарным диабетом 2 типа вне зависимости от типа дислипидемии.

В общей выборке пациентов с сахарным диабетом и 1, и 2 типа был проведен частотный анализ, который показал, что у пациентов с сахарным диабетом и АХЗ преобладал наиболее атерогенный тип дислипидемии (IIb по D. Fredrickson), тогда как у пациентов с диабетом и ЖДА чаще встречался IIa фенотип (χ²=2,743; p=0,098) (рис. 4).

Рисунок 4. Структура дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом и анемическим синдромом.

Также была проведена оценка параметров липидного спектра у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа в зависимости от наличия и вида анемического синдрома. Результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11. Состояние липидного спектра у пациентов в зависимости от наличия и вида анемии

 

ЖДА

АХЗ

Латентный дефицит железа

Нет анемии

Общий холестерин, ммоль/л

4,75 [ 4,41–5,28]

5,60 [ 5,10–7,05]*

5,48 [ 4,70–6,48]

5,20 [ 4,33–6,35]

ЛПВП-холестерин, ммоль/л

1,32 [ 0,99–1,79]

1,11 [ 0,85–1,55]

1,25 [ 1,00–1,70]

1,20 [ 1,00–1,50]

ЛПНП-холестерин, ммоль/л

2,60 [ 2,25–3,26]

3,46 [ 3,09–4,42]*

2,95 [ 2,52–3,91]

3,10 [ 2,35–3,94]

ЛПОНП-холестерин, ммоль/л

0,68 [ 0,52–1,05]

0,95 [ 0,53–1,75]

0,59 [ 0,41–1,26]

0,82 [ 0,60–1,18]

Триглицериды, ммоль/л

1,39 [ 0,96–2,28]

2,50 [ 1,45–3,10]*

1,80 [ 0,98–2,55]

1,80 [ 1,14–2,50]

Коэффициент атерогенности

2,92 [ 1,95–4,95]

4,05 [ 2,47–5,23]

3,00 [ 2,36–4,00]

3,40 [ 2,28–4,99]

Примечание. * – достоверность различий по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с ЖДА (р<0,013). Данные представлены в виде Me [Q0,25–Q0,75].

Как видно из приведенной таблицы, были получены значимые различия содержания общего холестерина, ЛПНП-холестерина и триглицеридов крови в зависимости от вида анемии – у лиц с сахарным диабетом и анемией хронических заболеваний данные показатели были значимо выше, чем у пациентов с сахарным диабетом и сидеропенической анемией. Можно предположить, что данные отличия обусловлены как влиянием субклинического воспаления на развитие АХЗ, так и его ролью в формировании и прогрессировании дислипидемии, а также потенциальным взаимоотягощающим эффектом нарушений феррокинетики, обмена липидов и воспаления.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в ходе исследования отмечено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Таким образом, в результате проведенного нами исследования было установлено, что у пациентов с сахарным диабетом как 1, так и 2 типа, имеет место повышение содержания в крови воспалительных маркеров, таких как ФНО-α, СОЭ и СРБ, относительно пациентов с ожирением без НУО и лиц группы здорового контроля. При этом наибольшая концентрация ФНО-α отмечалась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, а повышение концентрации СРБ и СОЭ – у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Также было установлено, что в группе обследованных сахарный диабет 2 типа характеризуется более частым развитием дислипидемии, в структуре которой преобладает более атерогенный тип согласно классификации D. Fredrickson – дислипидемия IIb, тогда как у пациентов с сахарным диабетом 1 типа чаще встречается IIa дислипидемия. В структуре обследованных нами лиц с сахарным диабетом (вне зависимости от его типа) дислипидемия IIb в сравнении с менее атерогенной IIa дислипидемией характеризовалась более высокими значениями маркеров воспаления – СРБ, СОЭ и ферритина. Анемия хронических заболеваний при сахарном диабете в сравнении с сидеропенической анемией чаще сопровождается дислипидемией IIb и характеризуется более высоким содержанием атерогенных фракций холестерина.

Обсуждение основного результата исследования

ФНО-α является одним из основных провоспалительных цитокинов и представляет собой пептид с низкой молекулярной массой, который в естественных условиях синтезируется многими типами клеток: мононуклеарными фагоцитами, лимфоцитами, базофилами, эозинофилами, моноцитами, тканевыми макрофагами, нейтрофилами, а также фибробластами и клетками эндотелия сосудов [21]. Известно, что ФНО-α взаимодействует с двумя различными рецепторами – рецептором ФНО 1 (TNFR1) и рецептором ФНО 2 (TNFR2), и реализует провоспалительные эффекты за счёт NF-kB регулируемых белков, таких как IL-6, IL-8, IL-18 и хемокины. Кроме того, через активацию NF- kB ФНО-α способен индуцировать экспрессию самого себя [22]. Еще одним известным источником продукции ФНО-α являются адипоциты, при этом имеются данные о том, что при наличии ожирения способность адипоцитов к синтезу данного цитокина значительно возрастает [23]. Это обуславливает повышение уровня ФНО-α у пациентов с ожирением и синдромом инсулинорезистентности, а также снижение его экспрессии и концентрации в крови при уменьшении массы тела [24]. ФНО-α нарушает чувствительность к инсулину и стимулирует липолиз [25], участвуя в патогенезе сахарного диабета 2 типа.

Имеются данные, подтверждающие важную роль ФНО-α в развитии атеросклероза: как за счет повышения свободных жирных кислот с формированием атерогенного липидного профиля, так и за счет влияния данного цитокина на эндотелий. ФНО-α повышает синтез адгезивных молекул эндотелиальными и гладкомышечными клетками, способствуя проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку, а также – уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия [26].

С учетом представленных данных литературы, в нашем исследовании максимальное повышение ФНО-α, как маркера воспаления, ожидалось в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа – данная когорта пациентов характеризовалась достоверно более высоким ИМТ, а также более атерогенным липидным профилем в сравнении с пациентами с сахарным диабетом 1 типа. Однако, согласно результатам исследования, наибольшее повышение сывороточной концентрации ФНО-α имело место именно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Более того, уровень данного цитокина был значимо выше у лиц с сочетанием сахарного диабета (независимо от типа) и менее атерогенной дислипидемией IIa, чем у пациентов с сахарным диабетом и более атерогенным липидным профилем (IIb дислипидемия). С учетом проведенного нами субанализа, это связано с тем, что дислипидемия IIa типа значимо чаще встречалась у лиц с сахарным диабетом 1 типа.

В то же время полученные нами результаты в отношении содержания в крови ФНО-α согласуются с некоторыми данными литературы. Так, имеются работы, в которых отмечается повышение концентрации ФНО-α в сыворотке крови больных сахарным диабетом 1 типа, особенно – на начальных стадиях заболевания, а также при развитии микроангиопатий [27, 28, 29]. Роль ФНО-α в патогенезе сахарного диабета 1 типа обусловлена способностью данного цитокина стимулировать пролиферацию аутореактивных лимфоцитов, а также вызывать аберрантную экспрессию молекул адгезии и антигенов гистосовместимости II класса на поверхности панкреатических клеток, что приводит к нарушению процессов распознавания антигенов и способствует развитию аутоиммунного инсулита. Кроме того, одним из основных биологических свойств ФНО-α является его участие в рецепторном пути апоптоза иммунокомпетентных клеток [30].

Таким образом, повышение продукции ФНО-α при сахарном диабете, с одной стороны, может быть следствием ожирения, дисгликемии и отражать развитие и прогрессирование микрососудистых осложнений на фоне эндотелиальной дисфункции. С другой стороны – нарушения в системе ФНО-α могут являться первичными, генетически детерминированными и обуславливать, наряду с другими механизмами, иммунопатогенез аутоиммунного сахарного диабета [29].

Стоит отметить и обсудить тот факт, что более низкие значения ФНО-α в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, согласно результатам нашего исследования, могут быть обусловлены приемом метформина большинством пациентов данной группы. Имеются данные о противовоспалительной активности метформина как in vivo, так и in vitro. Так, в опыте с гепатоцитами животных метформин подавлял ФНО-α индуцированную деградацию негативного регулятора NF- kB IkB, в результате чего имело место ингибирование экспрессии IL-1β и IL-6 [31]. Кроме того, терапия метформином в сочетании с пиоглитазоном в течение 6 месяцев у пациентов с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца приводила к статистически значимому снижению уровней ФНО-α и IL-6 [32].

С-реактивный белок является неспецифическим биологическим маркером воспаления, синтезируемым преимущественно печенью и в меньшей степени эндотелиальными клетками [33]. Повышение СРБ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в нашем исследовании, а также максимальная его продукция у лиц с сочетанием сахарного диабета и дислипидемии IIb типа соотносится с результатами литературы [5][6][8][33]. Известно, что СРБ является независимым предиктором сердечно-сосудистых исходов [34] – повышенный уровень данного цитокина ассоциирован не только с риском развития сахарного диабета, артериальной гипертонии и наличием атеросклероза, но и позволяет предсказать развитие основных сердечно-сосудистых событий и смерти, тогда как снижение концентрации СРБ сопровождается уменьшением риска по шкале Framingham. Механизм атерогенного влияния СРБ заключается в подавлении эндотелиального синтеза оксида азота, стимуляции образования сосудосуживающего эндотелина-1 и IL-6, а также повышении экспрессии молекул адгезии и фактора хемотаксиса моноцитов-1 (MCP-1) [35].

Ферритин сыворотки является одним из основных белков, отражающих запас железа в организме. Как правило, гиперферритинемия является отражением нарушений обмена железа, а именно – признаком формирующегося или уже сформированного синдрома перегрузки железом. Однако помимо основной функции регуляции феррокинетики, ферритин играет важную роль в других процессах. Так, концентрация сывороточного ферритина повышается при наличии активного воспалительного процесса в организме, причем здесь его роль изучена недостаточно [36]. Кроме того, было установлено, что сывороточный ферритин имеет довольно высокую чувствительность и специфичность в качестве предиктора сахарного диабета 2 типа у пациентов с хроническим гепатитом (как вирусной, так и неуточненной этиологии), что позволяет использовать его как дополнительный критерий для выявления нарушений углеводного обмена при наличии хронической патологии печени [36]. В нашем исследовании повышение продукции ферритина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа относительно лиц группы здорового контроля и пациентов с сахарным диабетом 1 типа наиболее вероятно было обусловлено мезенхимальной реакцией печени воспалительного характера и формированием неалкогольного стеатогепатоза. Об этом же свидетельствует более высокая концентрация ферритина у пациентов с наиболее атерогенной дислипидемией IIb независимо от типа сахарного диабета.

Стоит отметить, что ни в российской, ни в зарубежной литературе не представлено результатов исследования параметров феррокинетики в зависимости от состояния обмена липидов, в том числе у лиц с патологией углеводного обмена. Полученные в ходе нашего исследования результаты свидетельствуют о более атерогенном липидном профиле у лиц с анемией хронических заболеваний в сравнении с железодефицитной анемией и могут отражать влияние хронического низкоинтенсивного воспаления при сахарном диабете как на состояние обмена железа, так и на липидный профиль.

Ограничения исследования

Ограничением данного исследования можно считать относительно небольшой объем групп контроля и сравнения, а также недостаточный объем выборок, сформированных для дополнительного субанализа у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа и минорным для данного типа диабета вариантом дислипидемии, в связи с чем достоверные отличия внутри данных выборок были получены только для уровня ФНО-α. Увеличение объема данных выборок может способствовать уточнению влияния характера дислипидемии и типа сахарного диабета на состояние воспалительного статуса пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате данного исследования впервые проведен сравнительный анализ фенотипов воспалительного статуса в зависимости от типа сахарного диабета и дислипидемии (согласно классификации D. Fredrickson). Установлено, что сахарный диабет 1 типа ассоциирован с увеличением содержания ФНО-α в крови, а сахарный диабет 2 типа – с повышением концентраций СРБ, ферритина и СОЭ. Дислипидемия IIb типа у пациентов с сахарным диабетом (независимо от его типа) сопровождается повышением значений таких провоспалительных маркеров, как СРБ, ферритин и СОЭ, тогда как дислипидемия IIa характеризуется более высокими значениями ФНО-α и гепсидина.

Иными словами, для лиц с сахарным диабетом 2 типа и более атерогенным профилем дислипидемии (IIb тип) характерен фенотип локальной воспалительной мезенхимальной реакции печени с повышением острофазных белков, имеющих преимущественно печеночное происхождение (СРБ, ферритин), а для лиц, страдающих сахарным диабетом 1 типа и имеющих менее атерогенный липидный профиль (IIa тип) – фенотип аутоиммунного, генетически детерминированного воспалительного ответа.

Установлено, что развивающаяся на фоне сахарного диабета анемия хронических заболеваний ассоциирована с более атерогенным липидным профилем, в сравнении с сидеропенической анемией. Оценка состояния обмена железа в зависимости от характера нарушений липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом, согласно данным литературы, проведена впервые, и требует дальнейшего изучения на расширенных выборках пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовом обеспечении грантом РФФИ Аспиранты №19-315-90061 «Взаимосвязь нарушений феррокинетики и метаболических изменений при сахарном диабете».

The reported study was funded by RFBR according to the research project №19-315-90061 «Research of carbohydrate metabolism compensation parameters and glycaemia lability in ferrokinetics disorder among patients with diabetes mellitus».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мусина Надежда Нурлановна – разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, анализ и интерпретация данных, подготовка текста статьи, внесение правок согласно требованиям рецензентов; Саприна Татьяна Владимировна – разработка концепции и дизайна, написание обоснования рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок согласно требованиям рецензентов, окончательное утверждение рукописи для публикации; Прохоренко Татьяна Сергеевна – сбор материала, анализ и интерпретация данных, написание обоснования рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Зима Анастасия Павловна – анализ и интерпретация данных, написание обоснования рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Список литературы

1. Rabinovitch A, Suarez-Pinzon WL. Roles of cytokines in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes. Cell Biochem Biophys. 2007;48(2-3):159-163. doi: https://doi.org/10.1007/s12013-007-0029-2

2. Schneider-Brachert W, Tchikov V, Neumeyer J, et al. Compartmentalization of TNF Receptor 1 Signaling. Immunity. 2004;21(3):415-428. doi: https://doi.org/10.1016/jjmmuni.2004.08.017

3. Uno S, Imagawa A, Okita K, et al. Macrophages and dendritic cells infiltrating islets with or without beta cells produce tumour necrosis factor-а in patients with recentonset type 1 diabetes. Diabetologia. 2007;50(3):596-601. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-006-0569-9

4. Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., и др. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. - 2016. —Т. 19. - №4. -С. 295-302. doi: https://doi.org/10.14341/DM7928

5. Wang Z, Shen X-H, Feng W-M, Ye G, Qiu W, Li B. Analysis of Inflammatory Mediators in Prediabetes and Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients. J Diabetes Res. 2016;2016(4):1-10. doi: https://doi.org/10.1155/2016/7965317

6. Yamamoto Y, Yamamoto H. RAGE-Mediated Inflammation, Type 2 Diabetes, and Diabetic Vascular Complication. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4(4):1-10. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2013.00105

7. Esser N, Legrand-Poels S, Piette J, Scheen AJ, Paquot N. Inflammation as a link between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(2):141-150. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2014.04.006

8. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Bandyopadhyay A. The Potential Influence of Inflammation and Insulin Resistance on the Pathogenesis and Treatment of Atherosclerosis-Related Complications in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2422-2429. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-030178

9. Donath MY, Gross DJ, Cerasi E, Kaiser N. Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes. Diabetes. 1999;48(4):738-744. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.48.4738

10. Kluppelholz B, Thorand B, Koenig W, et al. Association of subclinical inflammation with deterioration of glycaemia before the diagnosis of type 2 diabetes: the KORA S4/F4 study. Diabetologia. 2015;58(10):2269-2277. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3679-4

11. Ammirati E, Moroni F, Norata GD, Magnoni M, Camici PG. Markers of Inflammation Associated with Plaque Progression and Instability in Patients with Carotid Atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2015;2015(10):1-15. doi: https://doi.org/10.1155/2015/718329

12. Soeki T, Sata M. Inflammatory Biomarkers and Atherosclerosis. Int Heart J. 2016;57(2):134-139. doi: https://doi.org/10.1536/ihj.15-346

13. Hameed I, Masoodi SR, Mir SA, et al. Type 2 diabetes mellitus: From a metabolic disorder to an inflammatory condition. World J Diabetes. 2015;6(4):598. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i4.598

14. Ganz T. Anemia of Inflammation. N Engl J Med. 2019;381(12):1148-1157. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMra1804281

15. Куфелкина Т.Ю., Валеева Ф.В. Анемия у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. - 2010. - №4 - С.49-53. doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-6057

16. Семакова А.Д., Брыкова Я.И., Силина М.Н., Волынкина А.П. Оценка распространенности анемии у больных с сахарным диабетом // Центральный научный вестник. - 2019. - Т. 7. - №72 - С. 7-8.

17. Мартынов С.А., Шестакова М.В., Шилов Е.М., Шамхалова М.Ш., и др. Распространенность анемии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с поражением почек. // Сахарный диабет. - 2017. -Т.20. - №5 - С.318-328. doi: https://doi.org/10.14341/DM9369

18. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Чернов В.М., Тарасова И.С. ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. - 2015.

19. Румянцев А.Г., Масчан А.А.; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению анемии хронических болезней. - 2014.

20. Fredrickson DS, Lees RS. Editorial. Circulation. 1965;31(3):321-327. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.31.3321

21. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):49-62. doi: https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.169

22. Aggarwal BB. Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol. 2003;3(9):745-756. doi: https://doi.org/10.1038/nri1184

23. Hotamisligil GS. Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte. Int J Obes. 2000. doi: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0801497

24. Hauner H, Petruschke T, Russ M, Rohrig K, Eckel J. Effects of tumour necrosis factor alpha (TNFa) on glucose transport and lipid metabolism of newly-differentiated human fat cells in cell culture. Diabetologia. 1995;38(7):764-771. doi: https://doi.org/10.1007/s001250050350

25. Zhang HH, Halbleib M, Ahmad F, et al. Tumor Necrosis Factor-Stimulates Lipolysis in Differentiated Human Adipocytes Through Activation of Extracellular Signal-Related Kinase and Elevation of Intracellular cAMP. Diabetes. 2002;51(10):2929-2935. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.51.10.2929

26. Gotsman I, Stabholz A, Planer D, et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J. 2008;10(7):494-498.

27. Ben-Mahmud BM, Chan WH, Abdulahad RM, et al. Clinical validation of a link between TNF-а and the glycosylation enzyme core 2 GlcNAc-T and the relationship of this link to diabetic retinopathy. Diabetologia. 2006;49(9):2185-2191. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-006-0332-2

28. Hussain MJ, Peakman M, Gallati H., et al. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset of IDDM. Diabetologia. 1996;39(1):60-69.

29. Прохоренко Т.С., Саприна Т.В., Лазаренко Ф.Э., и др. Система фактора некроза опухолей а в патогенезе аутоиммунного сахарного диабета // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10. - №1. -С. 64-69. doi: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2011-1-64-69

30. Schutze S, Tchikov V, Schneider-Brachert W, Regulation ofTNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(8):655-662. doi: https://doi.org/10.1038/nrm2430

31. Saisho Y. Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocrine, Metab Immune Disord Targets. 2015;15(3):196-205. doi: https://doi.org/10.2174/1871530315666150316124019

32. Шаенко З.А., Расин М.С. Эффективность и безопасность метформина и пиоглитазона у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа // Международный эндокринологический журнал. - 2015. - №2. -С. 66-70.

33. Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А., Пизова Н.В. Эндотелиальная дисфункция как ранний предиктор атеросклероза // Медицинский алфавит. 2019. - Т.4. - №35. - С.:28-33. doi: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-4-35(410)-28-33

34. Koenig W, Lowel H, Baumert J, Meisinger C. C-Reactive Protein Modulates Risk Prediction Based on the Framingham Score. Circulation. 2004;109(11):1349-1353. doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000120707.98922.E3

35. Соловьева А.Е., Кобалава ЖД. Перспективы противовоспалительной терапии атеросклероза // Клиническая фармакология и терапия. 2014. - Т.23. - №3. - С.:28-38.

36. Пальцев И.В., Калинин А.Л., Сницаренко Е.Н. Сывороточный ферритин-предиктор сахарного диабета 2 типа у пациентов с хроническими гепатитами // Проблемы здоровья и экологии. -2016. - Т. 2. - №48. - С. 65-68.


Об авторах

Надежда Нурлановна Мусина
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

Мусина Надежда Нурлановна, аспирант, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7148-6739, eLibrary SPIN: 3468-8160, e-mail: nadiezhda-musina@mail.ru

634050, Томск, Московский тракт, д. 2


Конфликт интересов: нет


Татьяна Владимировна Саприна
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

Саприна Татьяна Владимировна, д.м.н., профессор, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-9011-8720, eLibrary SPIN: 2841-2371, e-mail: tanja.v.saprina@mail.ru

Томск


Конфликт интересов: нет


Татьяна Сергеевна Прохоренко
Сибирский государственный медицинский университет; Томский региональный центр крови
Россия

Прохоренко Татьяна Сергеевна, к.м.н., ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8016-4755, eLibrary SPIN: 1495-4127, e-mail: mmikld.ssmu@gmail.com

Томск


Конфликт интересов: нет


Анастасия Павловна Зима
Сибирский государственный медицинский университет
Россия

Зима Анастасия Павловна, д.м.н., профессор, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9034-7264, eLibrary SPIN: 5710-4547, e-mail: zima2302@gmail.com

Томск


Конфликт интересов: нет


Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Частота встречаемости дислипидемии
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (20KB)    
Метаданные ▾
2. Рисунок 2. Структура дислипидемии в зависимости от типа метаболических нарушений
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (22KB)    
Метаданные ▾
3. Рисунок 3. Характеристика дислипидемии по классификации D. Fredrickson
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (23KB)    
Метаданные ▾
4. Рисунок 4. Структура дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом и анемическим синдромом
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (41KB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Для цитирования:


Мусина Н.Н., Саприна Т.В., Прохоренко Т.С., Зима А.П. Особенности параметров обмена железа и воспалительного статуса у пациентов с сахарным диабетом и дислипидемией. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):269-282. https://doi.org/10.14341/omet12497

For citation:


Musina N.N., Saprina T.V., Prokhorenko T.S., Zima A.P. Iron metabolism parameters and inflammatory status in patients with diabetes mellitus and dyslipidemia. Obesity and metabolism. 2020;17(3):269-282. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12497

Просмотров: 11448


ISSN 2071-8713 (Print)
ISSN 2306-5524 (Online)