Дисметаболические механизмы развития преэклампсии

Обоснование

По данным ВОЗ в 2018г. 2 млрд. населения планеты имело избыточную массу тела [1]. Проводимые мета-анализы показывают, что метаболический синдром (МС) имеет место у каждого 3-4-го в популяции взрослого населения. За ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%, что обусловлено изменениями образа жизни и технологий производства продуктов питания [1,2]. В связи с этим, становится понятной столь масштабная распространенность во всем мире артериальной гипертензии (АГ), одним из важнейших звеньев которой являются метаболические нарушения. Среди причин эссенциальной АГ у взрослых более 80% занимает МС [2,3]  Характерные для МС инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ), способствуют повышению реабсорбции Na+ и воды в почках, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, гипертрофии и ремоделированию стенок сосудов и сердца – важнейшим патогенетическим звеньям АГ. К факторам кардиоваскулярного риска относятся многие признаки МС: изменения уровней общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой/высокой плотности, мочевой кислоты, протромбогенное состояние, сахарный диабет, избыточный вес или ожирение [4,5].

С точки зрения общесоматических подходов, преэклампсия (ПЭ) является вариантом осложненного гипертонического криза [6]. При этом МС выступает независимым фактором риска как для эссенциальной АГ, так и для ПЭ, частота реализации которой при наличии МС достигает 80% [4,7]. Необходимо отметить, что жизнеобеспечение плода, являющееся главенствующей функцией беременности, осуществляется за счет эволюционно закрепленных и в определенной степени неблагоприятных для организма будущей матери изменений, схожих с МС (формирование «диабетогенного» состояния, проявляющегося ИР и ГИ в ответ на выработку плацентарных контринсулярных гормонов, атерогенный сдвиг липидного спектра, эндотелиально-тромбоцитарная активация, провоспалительные и гиперкоагуляционные изменения, гиперурикемия, симпатикотония) [8,9]. Это позволяет рассматривать физиологическую беременность, как естественную модель МС. Однако характерный для «нормы беременности» баланс факторов «физиологического повреждения» и механизмов перманентной гестационной адаптации обеспечивает благоприятный исход как для плода, так и для беременной [10]. Учитывая, что ПЭ является болезнью дезадаптации, вышеуказанная направленность метаболических процессов при патологическом нарастании изменений может активно участвовать в патогенезе данного тяжелого осложнения гестации.

Цель

Для оценки роли метаболических нарушений в развитии преэклампсии выявить клинико-лабораторные параллели при беременности, осложненной чистой формой преэклампсии, и беременности, протекающей на фоне метаболического синдрома.

Методы

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное наблюдательное клиническое исследование.

Критерии соответствия

Критериями отбора женщин с МС выступали: выявляемые до гестации критерии МС (1 обязательный признак - абдоминальное ожирения (окружность талии >80 см) и 2 дополнительных: содержание триглицеридов в сыворотке крови >1,7 ммоль/л, уровень  ЛПВП в сыворотке крови < 1,29 ммоль/л, АД ≥130/≥85 мм рт.ст.), ранний репродуктивный возраст, сохраненные менструальный и овуляторный яичниковый циклы. С целью ограничения влияния изначально существующей гипергликемии на процессы гестационной метаболической перестройки все женщины с МС имели догестационный уровень глюкозы венозной крови <6,1 ммоль/л. Критерии включения в III группу: ранний репродуктивный возраст, догестационные ИМТ 18,5-24,9 кг/м², уровень АД <130/<85 мм рт.ст., отсутствие метаболических нарушений. Критериями исключения из исследования являлись: догестационные нарушения углеводного обмена, гестационный сахарный диабет; тяжелая соматическая, инфекционно-воспалительная, генетическая, психическая патология (кроме МС в I и II группах); синдром поликистозных яичников; аномалии половых органов; беременность после ВРТ; врожденная патология плода. Все  участницы  получили  исчерпывающие ответы  на  интересующие  вопросы  и  подписали  информированное добровольное согласие  на  участие  в  исследовании.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Перинатального центра ГБУЗ «СОКБ им В.Д. Середавина» г.о. Самара.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в 2015-2019 г.г. Клинико-лабораторное обследование беременных I, II, IV групп выполнялось в динамике в 11-14 нед. и 30-34 нед., беременные с ПЭ III группы обследовались в 30-34 нед.

Описание медицинского вмешательства

У всех женщин выполнялся забор венозной крови утром натощак с целью определения метаболических (глюкоза венозной крови, ОХ, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ) в сыворотке крови с вычислением коэффициента атерогенности (КА) и отношения ТГ/ЛПВП, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), мочевая кислота) и гематологических (количество, агрегация (с коллагеном), средний объем и фракция незрелых тромбоцитов, количество лейкоцитов, нейтрофилов) показателей, гормонов (инсулин, лептин, плацентарный лактоген (ПЛ)), провоспалительных маркеров (ФНО-α, С-реактивный белок (СРБ), индекс активации лейкоцитов, показателей состояния эндотелия сосудов (циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), метаболиты оксида азота (II), фибронектин (ФН)), плацентарного альфа-1-микроглобулин (ПАМГ-1) и фактора роста плаценты (ФРП). Методом УЗИ определяли динамику накопления и локусы распределения жировой ткани: толщина подкожного (тПКЖ) и преперитонеального (тППЖ) жира с расчетом индекса жира брюшной стенки (ИЖБС=тППЖ/тПКЖ). В условиях акушерского стационара оценены тип суточной вариабельности АД, эпизоды ночного апноэ. Субъективная оценка характеристики сна осуществлялась путем заполнения анкеты Я.И. Левина (1995).

Основной исход исследования

Получение данных метаболических, гематологических показателей, гормонов, маркеров провоспалительного состояния, эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, децидуализации, данных о динамике накопления и локусах распределения жировой ткани, типах суточной вариабельности АД, эпизодах гестационного сонного апноэ и о признаках инсомнии с целью оценки их роли в патогенезе ПЭ.

Дополнительные исходы исследования

Получение данных о содержании ФРП и особенностях клинической реализации плацентарной недостаточности (ПН) в группах сравнения с целью оценки роли ПН в развитии ПЭ.

Анализ в подгруппах

В динамике беременности проведено углубленное клинико-лабораторное обследование 82 женщин с МС,  которые по факту реализации ПЭ были разделены на 2 группы: I группу составили 50 беременных с МС, у которых развилась ПЭ; во II вошли 32 беременные с МС без ПЭ. В I группе ПЭ диагностирована в сроки 28-35нед. беременности. Для оценки патогенетического значения метаболических нарушений в развитии ПЭ была сформирована III группа из 44 женщин с чистой формой  ПЭ, имеющих аналогичные I группе сроки манифестации и степень тяжести ПЭ. IV (контрольную) группу составили 30 здоровых женщин с физиологической гестацией.

Методы регистрации исходов

Уровень глюкозы в плазме венозной крови определялся гексокиназным методом, значение ОХ, ТГ, ЛПВП, метаболитов NO (II) - колориметрическим методом. Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле А.Н. Климова (1984). HOMA-IR (D.Matthews (1985)) рассчитывался по следующей формуле: HOMA-IR = уровень глюкозы крови натощак (ммоль/л) х уровень инсулина крови натощак (пмоль/л) х 0,138/ 22,5.

Концентрации инсулина, лептина, ПЛ, ФНО-α, СРБ, ФРП, ПАМГ-1 в сыворотке крови, ФН в плазме крови определялись методом ELISA. Подсчет количества ЦЭК в крови осуществлялся методом Н.Н. Петрищева (2001). Индекс активации лейкоцитов рассчитывался способом, предложенным Н.Ю. Сотниковой (1998) [9]. Диагностика степени тяжести ПН осуществлялась по критериям А.Н. Стрижакова с соавт. (2014)[11]. В исследовании использованы биохимический анализатор Architect c4000 («Abbotte», США), гематологический  анализатор Sysmex XN-1000 («Sysmex Corporation», Япония), лазерный анализатор агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 ООО НПФ «Биола», ультразвуковая система экспертного класса «Voluson E6» GE Healthcare (Австрия).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Комитетом по биоэтике и Научно-образовательным центром доказательной медицины при ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (протокол № 158 от 19.02.2015)

Статистический анализ

Расчет размера выборки. Размер выборки рассчитывали по номограмме Альтмана с учетом данных предварительного исследования: при мощности исследования 80% достаточная численность групп будет от 30 наблюдений.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнена при помощи специализированного программного обеспечения  IBM SPSS Statistics 25 HC IMAGO 5.0. При распределении близком к нормальному вычислялись М - средняя арифметическая, SD- стандартное отклонение, статистическая значимость определялась однофакторным дисперсионным анализом (ANOVA). При непараметрическом распределении вычислялись медиана (Me) с межквартельным интервалом Q₁(25%) и Q₃(75%), рассчитывался критерий U-Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Зависимые выборки (изменения в динамике беременности) оценивались парным критерием Вилкоксона. Для сравнения номинальных признаков применяли критерий χ² Пирсона, при размерности таблицы сопряженности 2 на 2 - χ²  Пирсона с поправкой Йетса. Для выявления взаимосвязей применяли корреляционный анализ Спирмена. В качестве критического значения уровня значимости использовалось значение 0,05.

Результаты                                                                                       

Объекты (участники) исследования

Средняя масса тела до беременности в I и II группах составила 93(6) кг и 92(7) кг соответственно (p=0,84). ИМТ у женщин с МС составил 33,6(1,1) кг/м2 и 33,3 (1,4) кг/м2, среднее значение окружности талии – 104(6) см и 102(5) см соответственно в I и II группах (p_имт=0,78, p_от=0,71). У 46% (23/50) женщин I группы и 43,8% (14/32) женщин II группы была контролируемая АГ. Средний уровень АДс составил 128(6) мм рт.ст. в I группе и 127(5) мм рт.ст. во II группе (p=0,85); средний уровень АДд составил 78(5) мм рт.ст. в I группе и 76(6) мм рт.ст. во II группе (p=0,83). У женщин с МС до беременности наблюдались атерогенные изменения липидного спектра: средние значения ОХ равнялись 6,23 ммоль/л [5,37;6,83] и 6,12ммоль/л [5,24;6,71] - p=0,82, ТГ – 1,86 ммоль/л [1,76;2,35] и 1,84 ммоль/л [1,77;2,31] – p=0,89), ЛПВП – 1,05 ммоль/л [0,97;1,16] и 1,03 ммоль/л [0,98;1,12] – p=0,79, соотношения ТГ/ХС ЛПВП – 1,63 [1,34;2,61] и 1,61 (1,37;2,55] – p=0,81, КА – 5,3 [4,9;5,8] и 5,1 [4,7–5,5] – p=0,63, соответственно в I и II группах. Следовательно, основу I и II групп сравнения составили пациентки с абдоминальным ожирением, нарушенным липидным спектром и контролируемой АГ.

Среди женщин III группы из независимых факторов высокого риска ПЭ в 63,6% (28/44) наблюдений выявлен отягощенный ПЭ акушерский анамнез, в 36,6% (16/44) – отягощенный семейный анамнез с наличием ПЭ у матери или родных сестер. Анализ медицинской документации подтвердил отсутствие догестационного нарушения  лабораторных показателей углеводного и липидного обменов, а так же повышения АД в указанной группе.

Основные результаты исследования

Анализ медико-социального статуса женщин сравниваемых групп не показал статистически значимых различий по возрасту, паритету, профессиональной принадлежности, семейному положению, району проживания, бытовым условиям (р>0,05).

Частота реализации ПЭ  среди женщин с МС составила 61% (50/82), при этом умеренная ПЭ дигностирована в 60% (30/50) и 56,8% (25/44) (χ²=0,01, р=0,92), тяжелая ПЭ – в 40% (20/50) и 43,2% (19/44) (χ²=0,01, р=0,92) наблюдений I и III групп соответственно, что объективизирует их сопоставимость по степени тяжести ПЭ. Среди прочих осложнений гестации у женщин I, II, III групп встречались: среднетяжелый токсикоз – в 20,0%, 18,8% и 6,8% (χ²_1-3=2,39, р_1-3=0,12; χ²_2-3=0,01, р_2-3=0,92; χ²_1-2=0,02, р_1-2=0,88), угроза прерывания беременности – в 54,0%, 43,8% и 31,8% (χ²_1-3=4,68, р_1-3=0,03; χ²_2-3=0,68, р_2-3=0,41; χ²_1-2=0,46, р_1-2=0,50), угроза преждевременных родов – в 34,0%, 9,4% и 29,5% (χ²_1-3=0,06, р_1-3=0,81; χ²_2-3=3,40, р_2-3=0,07; χ²_1-2=5,15, р_1-2=0,02), патология околоплодных вод – в 28%, 21,9% и 22,7% (χ²_1-3=0,12, р_1-3=0,73; χ²_2-3=0,04, р_2-3=0,85; χ²_1-2=0,13, р_1-2=0,72) наблюдений соответственно. В I и III группах встречались преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – в 8,0% и 6,8% (χ²=0,03, р=0,86), HELLP-синдром – в 4,0% и 2,3% (χ²=0,01, р=0,91) случаев соответственно. Индуцированные и самопроизвольные преждевременные роды преобладали в I (70% - 35/50) и III (68,2 - 30/44) группах, по сравнению со II (9,4% - 3/32) – χ²_1-2=26,5, χ²_2-3=23,7, р_1-2 и р_2-3<0,001.

Проведенный анализ типов суточной вариабельности АД показал, что все беременные группы контроля имели нормальный тип вариабельности – dipper (снижение АД ночью на 10-20%) [12]. У женщин I, II и III групп встречались патологические типы суточной вариабельности АД: non-dipper (снижение АД ночью на 0-10%) – в 38% (19/50), 21,9% (7/32) и 31,8% (14/44) наблюдений соответственно (χ²_1-3=0,39, р_1-3=0,53; χ²_2-3=0,91, р_2-3=0,34; χ²_1-2=2,34, р_1-2=0,13), тип вариабельности night-picker (повышение АД ночью) более чем в 3 раза чаще встречался в I (22% - 11/50) и III (18,2% - 8/44) группах, в отличие от женщин с МС без ПЭ (6,3% - 2/32): χ²_1-3=0,21, р_1-3=0,64; χ²_2-3=2,31, р_2-3=0,13; χ²_1-2=2,54, р_1-2=0,11. Нами получены данные, показывающие, что частота наличия гестационного сонного апноэ составила:  в I группе – 66,0% (33/50), во II – 37,5% (12/32), в III – 52,3% (23/44) наблюдений, при этом в I группе статистически значимо чаще, чем во II (χ²_1-2=5,30, р_1-2=0,01; χ²_1-3=1,31, р_1-3=0,25; χ²_2-3=1,08, р_2-3=0,28). По результатам субъективной оценки характеристик сна отмечено наличие инсомнии (≤18 баллов; низкое качество сна, частые пробуждения, долгое засыпание, негативные сновидения, сонливость днем)  у женщин I, II и III групп в 46,0% (23/50), 15,6% (5/32) и 43,2% (19/44) наблюдений соответственно (χ²_1-3=0,08, р_1-3=0,78; χ²_2-3=6,51, р_2-3=0,01; χ²_1-2=8,01, р_1-2=0,01). У беременных контрольной группы гестационное сонное апноэ отсутствовало, при субъективной оценке характеристик сна все женщины набрали >22 баллов, что является нормой.

Оценка динамики накопления и локусов распределения жировой ткани у беременных групп сравнения показала, что тППЖ, изначально не различающаяся в 11-14 нед. гестации в группах с МС (р=0,68), к концу беременности статистически значимо увеличилась в 1,3 раза в I группе с реализовавшейся ПЭ, при этом различия со II группой имели достоверный характер (р=0,01). ППЖ также был значительно выражен у женщин III группы, превышая значения контрольной группы более чем в 2 раза (р<0,001). ИЖБС имел схожие тенденции в I и III группах с достоверным превышением значений по сравнению со II группой (р_1-2 и р_2-3<0,001).

Согласно данным таблиц 1 и 2, уровни инсулина и HOMA-IR в I и II группах с МС соответственно в 1,8 и 1,9 раза превышали показатели контрольной группы в 11-14нед. (р_и1-4, р_и2-4<0,001; р_IR1-4, р_IR2-4<0,001), при этом динамика обоих показателей отражает более выраженное нарастание значений в случае реализации ПЭ (в 3-ем триместре р_и1-2,  р_IR1-2<0,001). Полученные данные в III группе по уровням инсулина и HOMA-IR статистически значимо выше, чем у женщин с МС без ПЭ (р_и<0,001, р_IR<0,001) - таблица 2. Уровень глюкозы во всех группах соответствовал норме, что определяется критериями включения и исключения.

Таблица 1. Результаты лабораторного тестирования женщин I, II, IV групп сравнения в 11-14 нед. гестации (Me [Q₁;Q₃])

Примечание: х - статистически значимое отличие с IV группой (x – p=0,03; хx – р<0,001); у - статистически значимое отличие со II группой (у – р=0,04, уу – р=0,02, ууу – р=0,01 уууу - р<0,001).

Анализ динамики показателей липидного спектра выявил формирование статистических различий по уровням ОХ, ТГ, ЛПВП, КА, ТГ/ЛПВП  между I и II группами в 3-ем триместре гестации в сторону нарастания изменений при развитии ПЭ (р_ОХ=0,01, р_ТГ=0,03, р_ЛПВП, р_КА, р_{ТГ/ЛПВП}<0,001) – таблицы 1, 2. В III группе полученные значения липидного профиля статистические не различались по сравнению со II группой с МС без ПЭ (р_ОХ=0,75, р_ТГ=0,82, р_ЛПВП=0,87, р_КА=0,83_, р_{ТГ/ЛПВП}=0,81). Уровень лептина в I и II группах достоверно не отличался в 11-14 нед. (р=0,78), однако статистически превышал значения здоровых беременных (р_1-4, р_2-4<0,001). В 3-ем триместре гестации более высокая лептинемия сопутствовала развитию ПЭ как на фоне МС, так и чистой форме (р_1-2, р_2-3<0,001).

Показано, что уже с конца 1-го триместра отмечается значительное превышение ПЛ у беременных с ПЭ на фоне МС (р_1-2, р_1-4<0,001).  В 30-34 нед. гестации данная закономерность сохранилась, при этом у женщин с чистой формой ПЭ выявлена аналогичная тенденция.  Схожие изменения отмечены при оценке уровня ПАМГ-1 – таблицы 1, 2.

Таблица 2. Значения метаболических и гормональных показателей у женщин групп сравнения в 30-34 нед. гестации (Mе[Q₁;Q₃])

Примечание: х - статистически значимое отличие с IV группой (х – р<0,001); у - статистически значимое отличие со II группой (у – р=0,03, уу – р=0,01, ууу - р<0,001); z - статистически значимое отличие с III группой (z – p=0,01, zz – p<0,001).

Анализ содержания ФНО-α, ведущего провоспалительного цитокина, показал наличие статистических различий между группами уже в 11-14 нед. гестации (р_1-2, р_1-4, р_2-4<0,001), при этом нарастание показателя в I группе составило 1,8 раза, во II – 1,3 раза. Уровень ФНО-α в III группе в 30-34 нед. по тенденции изменений аналогичен I группе, достоверно превышает значения во II и контрольной группах (р_2-3, р_3-4<0,001). Оценка содержания СРБ в 3-ем триметре показала достоверное превышение параметра в группах с ПЭ, по сравнению со II группой (р_1-2, р_2-3<0,001). Параллельно отмечено повышение в I и III группах количества лейкоцитов, нейтрофилов, функциональной активности лейкоцитов, которая у беременных с ПЭ достоверно выше, чем у женщин с МС без ПЭ (р_1-2 , р_2-3<0,001) - таблица 3. У женщин с ПЭ  также выявлено статистически значимое повышение тромбоцитарных показателей по сравнению со II и контрольной группами (р_1-2, р_1-4, р_2-3,  р_3-4<0,001).

Таблица 3. Значения гематологических показателей, маркеров провоспалительного состояния и эндотелиальной дисфункции у женщин групп сравнения в 30-34нед. гестации (Me [Q₁;Q₃])

Примечание: х - статистически значимое отличие с IV группой (х – р<0,001); у - статистически значимое отличие со II группой (у – р=0,01, уу – р<0,001); z - статистически значимое отличие с III группой (z – р=0,01, zz - p<0,001).

Выявленный у беременных с чистой формой ПЭ и на фоне МС повышенный уровень мочевой кислоты приобретает значение патологической гиперурикемии (р_1-2, р_2-3<0,001). Выявлена сильная положительная корреляционная связь между уровнем мочевой кислоты и содержанием ЦЭК, агрегацией тромбоцитов (r от 0,83 до 0,91, при р<0,001). 

Для объективизации эндотелиальной дисфункции при МС и ПЭ определялось количество ЦЭК, содержание ФН и метаболитов  NO в крови.  Уже в конце 1-го триместра получены достоверные различия между группами по количеству ЦЭК (р_1-2=0,02, р_1-4, р_2-4<0,001), нарастающие к 3-му триместру. Значение показателя в III группе статистически выше, чем в  группе с МС без ПЭ и контроле (р_2-3, р_3-4<0,001) – таблицы 1, 3. Изменение концентрации ФН имеет аналогичные тенденции в исследуемых группах. У женщин I, II и III групп уровень метаболитов NO в крови  достоверно ниже, чем в контроле (р<0,001 во всех группах), при этом в группах с ПЭ снижение метаболитов NO значительнее, чем при МС без ПЭ.

Нами выявлена сильная положительная корреляционная связь между уровнями инсулина, HOMA-IR и уровнем ФНО-α, агрегацией тромбоцитов, ЦЭК и сильная отрицательная связь с уровнем метаболитов NO (r от 0,82 до 0,95, при р<0,001), а также положительная связь средней силы между уровнями инсулина, HOMA-IR и индексом активации лейкоцитов (r 0,74, и 0,69, при р<0,05).

Дополнительные результаты исследования

В связи с дисукуссионным взглядом на роль эмбрио(фето)плацентарного комплекса в развити ПЭ, особый интерес вызывает частота реализации ПН в группах сравнения. Показано, что данное осложнение беременности диагностировалось примерно одинаково часто, без статистических различий, среди женщин с чистой формой ПЭ, ПЭ на фоне МС и у женщин с МС без ПЭ - 40,9% (18/44), 44,0% (22/50) и 34,4% (11/32)  наблюдений соответственно (χ2=0,75, р=0,68). ПН II-III степени (ЗРП на 3-4 недели и более) встречалась у женщин I (36% - 18/50) и III (34,1% - 15/44) групп чаще, чем во II (28,1% - 9/32), в 1,3 и 1,2 раза соответственно, однако также без статистически значимых отличий: χ²_1-3=0,04, р_1-3=0,85; χ²_2-3=0,09, р_2-3=0,76; χ²_1-2=0,25, р_1-2=0,61.

К одним из факторов отражающих состояние ФПК относится уровень ФРП. Оценка содержания фактора роста в конце 1-го триместра беременности не показала различий в исследуемых группах (р_1-2=0,88, р_1-4=0,66, р_2-4=0,79). В 30-34 нед. гестации отмечено значимое снижение концентрации ФРП в I, II, III группах по сравнению с контролем (р_1-2=0,34, р_1-3=0,52; р_2-3=0,70, р_1-4, р_2-4, р_3-4<0,001).

Нежелательные явления

При проведении исследования нежелательных явлений выявлено не было.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Результаты исследования позволили выявить сходство между чистой формой ПЭ и МС без ПЭ и с реализацией ПЭ по диагностике  таких состояний, характерных для МС, как патологические типы суточной вариабельности АД, гестационное сонное апноэ, инсомния, что дополняется статистически значимым нарастанием лабораторных изменений, играющих ключевую роль в патогенезе МС вне беременности, таких как: диабетогенные  и атерогенные нарушения с развитием патологических ИР, ГИ и лептинемии, гиперактивация эндотелиально-тромбоцитарного звена, тромботический и воспалительный статус, висцеральный тип жироотложения, гиперурикемия, гиперсимпатикотония, что отражает важность дисметаболических механизмов в патогенезе ПЭ.

Обсуждение основного результата исследования

Частота реализации ПЭ  среди женщин с МС, которая составила 61%, более чем в десятки раз превышает среднепопуляционный уровень развития данного осложнения, что, несомненно, отражает связь существующих метаболических нарушений с развитием  ПЭ.

Клинический анализ течения беременности у женщин групп сравнения показал наличие патологических типов вариабельности АД  (non-dipper, night-picker), характерных для эссенциальной АГ и МС, не только в I и II группах, но и у женщин с чистой формой ПЭ. При этом патологические типы вариабельности АД тесно взаимосвязаны с синдромом обструктивного апноэ сна (отдельный клинический вариант МС), который сопровождается периодами гипоксии, окислительным стрессом и выбросом катехоламинов в ночное время [13]. Аналогичные нарушения дыхания при беременности, обозначаемые как гестационное сонное апноэ, формируются как у женщин с МС, так и группе с чистой формой  ПЭ, что, по-видимому, обусловлено срывом однотипных механизмов адаптации к  возникающим при беременности изменениям дыхательной системы (смещение диафрагмы вверх растущей маткой, снижение на 20% функциональной остаточной емкости легких, повышенное кровенаполнение сосудов слизистой носа, ротоглотки, гортани под действием эстрогенов, ухудшение механики дыхания, в результате увеличения и нагрубания молочных желез) [14,15]. Статистически более частая  встречаемость инсомнии в группах с ПЭ по сравнению со II группой наглядно отражает сохранение центральных механизмов ауторегуляции у женщин с МС без ПЭ, несмотря на сниженный резерв адаптации. В то же время, отсутствие у беременных контрольной группы патологических типов вариабельности АД, гестационного сонного апноэ, инсомнии отражает сбалансированную работу адаптационных механизмов.

Интерес вызывает динамика накопления и локусы распределения жировой ткани у беременных групп сравнения. Особо важно, что ППЖ (висцеральный, важнейший компонент МС), имеющий высокую метаболическую активность, был значительно выражен к 3-му триместру у женщин III группы, не имеющих догестационных метаболических нарушений. Преобладание тППЖ над тПКЖ в I и III группах отражает ИЖБС, что указывает на общую закономерность отложения жира при чистой форме ПЭ и ПЭ на фоне МС и важную роль ППЖ в развитии ПЭ.

Не менее важным звеном патогенеза МС является ИР и ГИ, что подтверждается полученными уровнями инсулина и HOMA-IR в I и II группах[2,3], при этом реализация ПЭ сопровождалась более выраженным нарастанием показателей в динамике. Участие ИР в развитии ПЭ отражают и результаты в III группе с чистой формой ПЭ, где у исходно нескомпрометированных по метаболическим нарушениям женщин уровни инсулина и HOMA-IR статистически значимо выше, чем у женщин с МС без ПЭ, и сопоставимы с ПЭ на фоне МС. Следовательно, физиологическая ИР и компенсаторная ГИ, характерные для «нормы беременности», приобретают в III группе патологический характер с реализацией в ПЭ [10].

При физиологической беременности в развитии и поддержании ИР, наряду с основным фактором действия - плацентарными контринсулярными гормонами, принимают участие повышенные уровни атерогенных фракций липидов, необходимые для энергообеспечения матери [10,16]. Однако выявленные в группах с ПЭ данные сдвиги метаболизма нарастают значительно, способствуя формированию патологических ИР и ГИ, эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, провоспалительному статусу (таблицы 2, 3). К аналогичным изменениям ведут характерные для МС гиперлептинемия и лептинорезистентность, вызывающие также формирование гиперсимпатикотонии и повышение АД [2,3,17]. Участие лептина в патогенезе ПЭ подтверждаются достоверно более высокими уровнями показателя в I и III группах, по сравнению со II и контрольной группами.

Специфическим для беременности контринсулярным гормоном является ПЛ [10]. Его повышение при беременности, направленное на формирование физиологической ИР и ГИ, по своей сути сопоставимо с повышением контринсулярных гормонов при МС.  Выявленное значительное нарастание ПЛ у женщин в группах с ПЭ, указывает на его роль в формировании патологических ИР и ГИ. Схожую динамику имела концентрация ПАМГ-1, синтезируемого дифференцированными клетками децидуальной оболочки. Данный пептид модулирует активность инсулиноподобного фактора роста (ИФР), специфически связываясь с ним и усиливая тем самым ИР и ГИ. Регуляция митогенных функций ИФР ограничивает опухолеподобную инвазивность трофобласта [9,10].  Выявленные изменения уровней ФНО-α, СРБ, повышение количества лейкоцитов, нейтрофилов и, что особенно важно, функциональной активности лейкоцитов у женщин I и III групп свидетельствуют об активации иммунного ответа при формировании ПЭ.  Адаптивная антиоксидантная роль мочевой кислоты при физиологической беременности в условиях гиперурикемии сменяется на альтеративную с повреждением эндотелия и гиперактивацией тромбоцитов [18]. Данное положение подтверждается выявленной сильной положительной корреляционной связью между уровнем мочевой кислоты и ЦЭК, агрегацией тромбоцитов.

Мишенью для всех вышеперечисленных патологических изменений выступает эндотелий сосудистой стенки. Повреждение гликокаликса, мембраны, эндоплазматического ретикулума, митохондрий эндотелиоцита вызывает его функциональную дестабилизацию и гибель [19]. В результате в крови повышается количество ЦЭК, при этом наличие у женщин МС определяет достоверность различий с контролем в конце 1-го триместра, а присоединение патогенетического компонента ПЭ обосновывает столь высокие значения показателя как при чистой форме ПЭ, так и на фоне МС. Повышенная концентрация ФН в группах с ПЭ, выделяющегося при активации и повреждении эндотелия, также свидетельствует об эндотелиальной дисфункции. В результате нарастания при чистой форме ПЭ и на фоне МС патологических ИР и ГИ, эндотелиальной дисфункции нарушается синтез  эндотелиоцитами NO – важнейшего вазодилятатора и вазопротектора  в организме, возникают схожие условия для гипертрофии и ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, в результате повышается ОПСС и формируется артериальная гипертензия. 

Одновременно с эндотелиальной дисфункцией возникает протромботическое состояние, характерное для как для МС, так и для ПЭ. Более выраженный характер активации тромбоцитарного звена у женщин с ПЭ, проявляющийся гиперагрегацией, увеличением объема тромбоцита и фракции незрелых тромбоцитов, несомненно, способствует формированию тяжелых форм ПЭ, а так же развитию   HELLP-синдрома  при ее осложненном течении.

Формирование ИР, ГИ, лептинемии, дислипидемии при физиологической гестации в качестве механизмов гестационной адаптации к росту и развитию плода, их патологическое нарастание с ранних сроков осложненной ПЭ беременности, результаты корреляционного анализа определяют первичность дисметаболических механизмов относительно других патогенетических звеньев ПЭ – антиангиогенного состояния, эндотелиальной дисфункции, гемостазиологических и провоспалительных изменений, вегетативного дисбаланса.  

Анализ динамики концентрации ФРП с конца 1-го триместра беременности свидетельствует об отсутствии эмбрио(фето)плацентарной дисфункции в группах женщин с МС, что подтверждается сопоставимостью уровней ФРП с контролем. В 30-34 нед. беременности снижение содержания ФРП связано не с манифестацией ПЭ, а с развитием ПН, особенно с ЗРП II-III степени. В то же время, ПН была диагностирована после 28 нед. гестации, что не соответствует плацентарной теории развития ПЭ, согласно которой пусковым механизмом является ранняя эмбриоплацентарная дисфункция с ишемией плаценты. Полученные данные согласуются с существующим в литературе мнением о вторичности формирования ПН в ответ на гемодинамические изменения при ПЭ [19]. Сопоставление уровня ФРП со сроками диагностики ПН подтверждает участие плацентарной дисфункции лишь на поздних этапах формирования ПЭ.

Как было отмечено, предпосылки всех перечисленных изменений уже изначально заложены в компенсаторно-приспособительных процессах физиологической беременности, что обеспечивает пластическое и энергетическое жизнеобеспечение плода (рис. 1).

Рис. 1.  Метаболические изменения и дисметаболические нарушения при физиологической и осложненной ПЭ беременности.

Нарастание изменений в рамках «нормы компенсированной патологии» вызывает схожие с МС метаболические нарушения и снижение резерва адаптации, но максимальное напряжение сохраненных механизмов ауторегуляции обеспечивает благоприятный гестационный и перинатальный исходы. В свою очередь наличие выраженных дестабилизирующих эпигенетических, наследственных, экологических факторов, стигматизация образа жизни, пищевого поведения приводят к нарастанию  дисметаболических нарушений и ассоцированных с ними механизмов, с последующей клинической реализацией  ПЭ.

Ограничения исследования

В исследовании оценивались метаболические нарушения у женщин с чистой формой ПЭ и ПЭ на фоне МС, в связи с чем для повышения репрезентативности полученных данных необходимо изучение указанных нарушений при ПЭ, сочетающейся с другой экстагенитальной патологией.

Заключение

Метаболические изменения при физиологической беременности, направленные на жизнеобеспечение плода и трансформирующиеся при наличии факторов риска в патогенетические механизмы ПЭ, а также высокая частота манифестации ПЭ (61%) у женщин с МС, схожесть выявленных при ПЭ и МС изменений свидетельствуют о важной роли метаболических нарушений в реализации ПЭ.

Углубленное изучение роли дисметаболических механизмов в развитии ПЭ в перспективе позволит предложить качественно иные подходы в вопросах предикции и превенции данного патологического состояния, стратификации беременных по группам риска, выбора врачебной тактики и лечения одного из самых грозных осложнений гестации.

Дополнительная информация.

Источник финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Тезиков Ю.В. - концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных. Липатов И.С. - концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование. Азаматов А.Р. - сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Благодарности. За помощь в проведении исследования благодарим заместителя главного врача по акушерству и гинекологии СОКБ им. В.Д. Середавина Тезикову Т.А.