Дисметаболические механизмы развития преэклампсии

ОБОСНОВАНИЕ

По данным ВОЗ, в 2018 г. 2 млрд населения планеты имели избыточную массу тела [1]. Проводимые мета­анализы показывают, что метаболический синдром (МС) имеет место у каждого 3–4-го в популяции взрослого населения. За ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%, что обусловлено изменениями образа жизни и технологий производства продуктов питания [1, 2]. В связи с этим становится понятной столь масштабная распространенность во всем мире артериальной гипертензии (АГ), одним из важнейших звеньев которой являются метаболические нарушения. Среди причин эссенциальной АГ у взрослых более 80% занимает МС [2, 3]. Характерные для МС инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) способствуют повышению реабсорбции Na+ и воды в почках, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной систем, гипертрофии и ремоделированию стенок сосудов и сердца — важнейшим патогенетическим звеньям АГ. К факторам кардиоваскулярного риска относятся многие признаки МС: изменения уровней общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой/высокой плотности (ЛПВП/ЛПНП), мочевой кислоты, протромбогенное состояние, сахарный диабет, избыточный вес или ожирение [4][5].

С точки зрения общесоматических подходов, преэклампсия (ПЭ) является вариантом осложненного гипертонического криза [6]. При этом МС выступает независимым фактором риска как эссенциальной АГ, так и ПЭ, частота реализации которой при наличии МС достигает 80% [4][7]. Необходимо отметить, что жизнеобеспечение плода, являющееся главенствующей функцией беременности, осуществляется за счет эволюционно закрепленных и в определенной степени неблагоприятных для организма будущей матери изменений, схожих с МС (формирование «диабетогенного» состояния, проявляющегося ИР и ГИ в ответ на выработку плацентарных контринсулярных гормонов, атерогенный сдвиг липидного спектра, эндотелиально-тромбоцитарная активация, провоспалительные и гиперкоагуляционные изменения, гиперурикемия, симпатикотония) [8][9]. Это позволяет рассматривать физиологическую беременность как естественную модель МС. Однако характерный для «нормы беременности» баланс факторов «физиологического повреждения» и механизмов перманентной гестационной адаптации обеспечивает благоприятный исход как для плода, так и для беременной [10]. Учитывая, что ПЭ является болезнью дезадаптации, вышеуказанная направленность метаболических процессов при патологическом нарастании изменений может активно участвовать в патогенезе данного тяжелого осложнения гестации.

ЦЕЛЬ

Для оценки роли метаболических нарушений в развитии ПЭ выявить клинико-лабораторные параллели при беременности, осложненной ПЭ без сопутствующей соматической патологии, и беременности, протекающей на фоне МС.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное наблюдательное клиническое исследование.

Критерии соответствия

Критериями отбора женщин с МС выступали: выявляемые до гестации критерии МС (1 обязательный признак — абдоминальное ожирение (окружность талии >80 см) и 2 дополнительных: содержание триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови >1,7 ммоль/л, уровень ЛПВП в сыворотке крови <1,29 ммоль/л, АД ≥130/≥85 мм рт.ст.), возраст женщин до 35 лет, сохраненные менструальный и овуляторный яичниковый циклы. С целью ограничения влияния изначально существующей гипергликемии на процессы гестационной метаболической перестройки все женщины с МС имели догестационный уровень глюкозы венозной крови <6,1 ммоль/л. Критерии включения в III группу: догестационные индекс массы тела (ИМТ) 18,5–24,9 кг/м², уровень АД <130/<85 мм рт.ст., отсутствие метаболических нарушений, возраст женщин до 35 лет. Критериями исключения из исследования являлись: догестационные нарушения углеводного обмена, гестационный сахарный диабет, тяжелая соматическая, инфекционно-воспалительная, генетическая, психическая патология (кроме МС в I и II группах), синдром поликистозных яичников, аномалии половых органов, беременность после вспомогательных репродуктивных технологий, врожденная патология плода. Все участницы получили исчерпывающие ответы на интересующие вопросы и подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Перинатального центра ГБУЗ «СОКБ им В.Д. Середавина» г.о. Самара.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в 2015–2019 гг. Клинико-лабораторное обследование беременных I, II, IV групп выполнялось в динамике в 11–14 и 30–34 нед, беременные с ПЭ III группы обследовались в 30–34 нед.

Описание медицинского вмешательства

У всех женщин выполнялся забор венозной крови утром натощак с целью определения метаболических (глюкоза венозной крови, ОХ, ЛПВП, ТГ в сыворотке крови с вычислением коэффициента атерогенности (КА) и отношения ТГ/ЛПВП, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), мочевая кислота) и гематологических (количество, агрегация (с коллагеном), средний объем и фракция незрелых тромбоцитов, количество лейкоцитов, нейтрофилов) показателей, уровней гормонов (инсулина, лептина, плацентарного лактогена (ПЛ)), провоспалительных маркеров (фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), С-реактивного белка (СРБ)), индекса активации лейкоцитов, показателей состояния эндотелия сосудов (циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), метаболитов оксида азота (II), фибронектина (ФН)), плацентарного альфа-1-микроглобулина (ПАМГ-1) и фактора роста плаценты (ФРП). Методом УЗИ определяли ­динамику накопления и локусы распределения жировой ткани: толщину подкожного (тПКЖ) и преперитонеального (тППЖ) жира с расчетом индекса жира брюшной стенки (ИЖБС=тППЖ/тПКЖ). В условиях акушерского стационара оценены тип суточной вариабельности АД, эпизоды ночного апноэ. Субъективная оценка характеристики сна осуществлялась путем заполнения анкеты Я.И. ­Левина (1995).

Основной исход исследования

Получение данных метаболических, гематологических показателей, гормонов, маркеров провоспалительного состояния, эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, децидуализации, данных о динамике накопления и локусах распределения жировой ткани, типах суточной вариабельности АД, эпизодах гестационного сонного апноэ и о признаках инсомнии с целью оценки их роли в патогенезе ПЭ.

Дополнительные исходы исследования

Получение данных о содержании ФРП и особенностях клинической реализации плацентарной недостаточности (ПН) в группах сравнения с целью оценки роли ПН в развитии ПЭ.

Анализ в подгруппах

В динамике беременности проведено углубленное клинико-лабораторное обследование 82 женщин с МС, которые по факту реализации ПЭ были разделены на 2 группы: I группу составили 50 беременных с МС, у которых развилась ПЭ; во II вошли 32 беременные с МС без ПЭ. В I группе ПЭ диагностирована в сроки 28–35 нед беременности. Для оценки патогенетического значения метаболических нарушений в развитии ПЭ была сформирована III группа из 44 женщин с ПЭ без сопутствующей соматической патологии, имеющих аналогичные I группе сроки манифестации и степень тяжести ПЭ. IV (контрольную) группу составили 30 здоровых женщин с физиологической гестацией.

Методы регистрации исходов

Уровень глюкозы в плазме венозной крови определялся гексокиназным методом, значение ОХ, ТГ, ЛПВП, метаболитов NO (II) — колориметрическим методом. Коэффициент атерогенности рассчитывался по формуле А.Н. Климова (1984). HOMA-IR (D. Matthews (1985)) рассчитывался по следующей формуле: HOMA-IR = уровень глюкозы крови натощак (ммоль/л) × уровень инсулина крови натощак (пмоль/л) × 0,138/ 22,5.

Концентрации инсулина, лептина, ПЛ, ФНО-α, СРБ, ФРП, ПАМГ-1 в сыворотке крови, ФН в плазме крови определялись методом ELISA. Подсчет количества ЦЭК в крови осуществлялся методом Н.Н. Петрищева (2001). Индекс активации лейкоцитов рассчитывался способом, предложенным Н.Ю. Сотниковой (1998) [9]. Диагностика и оценка степени тяжести ПЭ проводились в соответствии с рекомендациями ВОЗ [11]. Диагностика степени тяжести ПН осуществлялась по критериям А.Н. Стрижакова и соавт. (2014) [12]. В исследовании использованы биохимический анализатор Architect c4000 (Abbott, США), гематологический анализатор Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Япония), лазерный анализатор агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 ООО НПФ «Биола», ультразвуковая система экспертного класса Voluson E6 GE Healthcare (­Австрия).

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Комитетом по биоэтике и Научно-образовательным центром доказательной медицины при ФГБОУ ВО «СамГМУ» Минздрава России (протокол № 158 от 19.02.2015).

Статистический анализ

Расчет размера выборки. Размер выборки рассчитывали по номограмме Альтмана с учетом данных предварительного исследования: при мощности исследования 80% достаточная численность групп будет от 30 наблюдений.

Статистический анализ. Статистическая обработка числового массива данных выполнена при помощи специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 25 HC IMAGO 5.0, лицензия №5725-А54. Нормальность распределений значений оценивалась по критериям Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро–Уилка. Для показателей с нормальным распределением вычислялись среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD), статистическая значимость межгрупповых различий определялась по критерию Тьюки. При непараметрическом распределении вычислялась медиана (Me) с межквартильным интервалом [Q₁(25%); Q₃(75%)], рассчитывался критерий U Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. При сравнении зависимых выборок (динамика показателей в течение беременности) использовался парный критерий Вилкоксона. Для выявления взаимосвязей применяли корреляционный анализ Спирмена. Критическое значение уровня статистической значимости принимали менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Средняя масса тела до беременности в I и II группах составила 93 (6) кг и 92 (7) кг соответственно (p=0,84). ИМТ у женщин с МС составил 33,6 (1,1) кг/м² и 33,3 (1,4) кг/м². В I группе ИМТ 30–35 кг/м² имел место у 88% (44/50) женщин, а ИМТ 35–40 кг/м² — у 12% (6/50); во II группе ИМТ 30–35 кг/м² имел место у 90,6% (29/32) женщин, а ИМТ 35–40 кг/м² — у 9,4% (3/32). Межгрупповые статистические различия по ИМТ отсутствуют (χ²=0,14; р=0,71). Среднее значение окружности талии — 104 (6) см и 102 (5) см соответственно в I и II группах (p=0,71). У 46% (23/50) женщин I группы и 43,8% (14/32) женщин II группы была контролируемая АГ. Средний уровень АДс составил 128 (6) мм рт.ст. в I группе и 127 (5) мм рт.ст. во II группе (p=0,85); средний уровень АДд составил 78 (5) мм рт.ст. в I группе и 76 (6) мм рт.ст. во II группе (p=0,83). У женщин с МС до беременности наблюдались атерогенные изменения липидного спектра: средние значения ОХ равнялись 6,23 ммоль/л [ 5,37; 6,83] и 6,12 ммоль/л [ 5,24; 6,71] (p=0,82), ТГ — 1,86 ммоль/л [ 1,76; 2,35] и 1,84 ммоль/л [ 1,77; 2,31] (p=0,89), ЛПВП — 1,05 ммоль/л [ 0,97; 1,16] и 1,03 ммоль/л [ 0,98; 1,12] (p=0,79), соотношения ТГ/ХС ЛПВП — 1,63 [ 1,34; 2,61] и 1,61 (1,37; 2,55] (p=0,81), КА — 5,3 [ 4,9; 5,8] и 5,1 [ 4,7–5,5] (p=0,63) соответственно в I и II группах. Следовательно, основу I и II групп сравнения составили пациентки с абдоминальным ожирением, нарушенным липидным спектром и контролируемой АГ.

Среди женщин III группы из независимых факторов высокого риска ПЭ в 63,6% (28/44) наблюдений выявлен отягощенный ПЭ акушерский анамнез, в 36,4% (16/44) — отягощенный семейный анамнез с наличием ПЭ у матери или родных сестер. Анализ медицинской документации подтвердил отсутствие догестационного нарушения лабораторных показателей углеводного и липидного обменов, а также повышения АД в указанной группе.

Основные результаты исследования

Анализ медико-социального статуса женщин сравниваемых групп не показал статистически значимых различий по возрасту, профессиональной принадлежности, семейному положению, району проживания, бытовым условиям (р>0,05). Перво- и повторнобеременные в группах составили: первобеременные — 34 (17/50), 31,2 (10/32), 29,5 (13/44), 33,3% (10/30); повторнобеременные — 66 (33/50), 68,8 (22/32), 70,5 (31/44), 66,7% (20/30) соответственно I, II, III, IV группам (χ²=0,25; р=0,97).

Частота реализации ПЭ среди женщин с МС составила 61% (50/82), при этом умеренная ПЭ диагностирована в 60% (30/50) и 56,8% (25/44) (χ²=0,01; р=0,92), тяжелая ПЭ — в 40% (20/50) и 43,2% (19/44) (χ²=0,01, р=0,92) наблюдений I и III групп соответственно, что объективизирует их сопоставимость по степени тяжести ПЭ. Среди прочих осложнений гестации у женщин I, II, III групп встречались: среднетяжелый токсикоз — в 20,0, 18,8 и 6,8% (χ²_1–3=2,39, р_1–3=0,12; χ²_2–3=0,01, р_2–3=0,92; χ²_1–2=0,02, р_1–2=0,88), угроза прерывания беременности — в 54,0, 43,8 и 31,8% (χ²_1–3=4,68, р_1–3=0,03; χ²_2–3=0,68, р_2–3=0,41; χ²_1–2=0,46, р_1–2=0,50), угроза преждевременных родов — в 34,0, 9,4 и 29,5% (χ²_1–3=0,06, р_1–3=0,81; χ²_2–3=3,40, р_2–3=0,07; χ²_1–2=5,15, р_1–2=0,02), патология околоплодных вод — в 28,0, 21,9 и 22,7% (χ²_1–3=0,12, р_1–3=0,73; χ²_2–3=0,04, р_2–3=0,85; χ²_1–2=0,13, р_1–2=0,72) наблюдений соответственно. В I и III группах встречались преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — в 8,0 и 6,8% (χ²=0,03; р=0,86), HELLP-синдром — в 4,0 и 2,3% (χ²=0,01; р=0,91) случаев соответственно. Индуцированные и самопроизвольные преждевременные роды преобладали в I (70% — 35/50) и III (68,2% — 30/44) группах по сравнению со II (9,4% — 3/32) — χ²_1-2=26,5, р_1-2<0,001 и χ²_2-3=23,7, р_2-3<0,001.

Проведенный анализ типов суточной вариабельности АД показал, что все беременные группы контроля имели нормальный тип вариабельности — dipper (снижение АД ночью на 10–20%) [13]. У женщин I, II и III групп встречались патологические типы суточной вариабельности АД: non-dipper (снижение АД ночью на 0–10%) — в 38,0 (19/50), 21,9 (7/32) и 31,8% (14/44) наблюдений соответственно (χ²_1–3=0,39, р_1–3=0,53; χ²_2–3=0,91, р_2–3=0,34; χ²_1–2=2,34, р_1–2=0,13), тип вариабельности night-picker (повышение АД ночью) более чем в 3 раза чаще отмечался в I (22,0% — 11/50) и III (18,2% — 8/44) группах в отличие от женщин с МС без ПЭ (6,3% — 2/32): χ²_1–3=0,21, р_1–3=0,64; χ²_2–3=2,31, р_2–3=0,13; χ²_1–2=2,54, р_1–2=0,11. Нами получены данные, показывающие, что частота наличия гестационного сонного апноэ составила: в I группе — 66,0 (33/50), во II — 37,5 (12/32), в III — 52,3% (23/44) наблюдений, при этом в I группе статистически значимо чаще, чем во II (χ²_1–2=5,30, р_1–2=0,01; χ²_1–3=1,31, р_1–3=0,25; χ²_2–3=1,08, р_2–3=0,28). По результатам субъективной оценки характеристик сна отмечено наличие инсомнии (≤18 баллов; низкое качество сна, частые пробуждения, долгое засыпание, негативные сновидения, сонливость днем) у женщин I, II и III групп в 46,0 (23/50), 15,6 (5/32) и 43,2% (19/44) наблюдений соответственно (χ²_1–3=0,08, р_1–3=0,78; χ²_2–3=6,51, р_2–3=0,01; χ²_1–2=8,01, р_1–2=0,01). У беременных контрольной группы гестационное сонное апноэ отсутствовало, при субъективной оценке характеристик сна все женщины набрали >22 баллов, что является нормой.

Оценка динамики накопления и локусов распределения жировой ткани у беременных групп сравнения показала, что тППЖ, изначально не различающаяся в 11–14 нед гестации в группах с МС (для I группы — 24,4 (17,1;28,7)  мм, для II группы — 23,0 (17,5;28,0) мм; р=0,68), к концу беременности статистически значимо увеличилась в 1,3 раза в I группе с реализовавшейся ПЭ (32,6 (28,4;34,5) мм), при этом различия со II группой (25,3 (21,3;29,2) мм) имели достоверный характер (р=0,01). тППЖ также был значительно выражен у женщин III группы (23,5 (20,3;27,8) мм), превышая значения контрольной группы (11,2 (8,8;14,6) мм) более чем в 2 раза (р<0,001). ИЖБС имел схожие тенденции в I (1,4 (1,3;1,6)) и III (1,6 (1,5;1,7)) группах с достоверным превышением значений по сравнению со II группой (1,0 (0,9;1,1)) — р_1-2 и р_2-3<0,001.

Согласно данным таблиц 1 и 2, уровни инсулина и HOMA-IR в I и II группах с МС соответственно в 1,8 и 1,9 раза превышали показатели контрольной группы в 11–14 нед (р_и1–4, р_и2–4<0,001; р_IR1–4, р_IR2–4<0,001), при этом динамика обоих показателей отражает более выраженное нарастание значений в случае реализации ПЭ (в III триместре р_и1–2, р_IR1–2<0,001). Полученные данные в III группе по уровням инсулина и HOMA-IR статистически значимо выше, чем у женщин с МС без ПЭ (р_и<0,001, р_IR<0,001; табл. 2). Уровень глюкозы во всех группах соответствовал норме, что определяется критериями включения и исключения.

Анализ динамики показателей липидного спектра выявил формирование статистических различий по уровням ОХ, ТГ, ЛПВП, КА, ТГ/ЛПВП между I и II группами в III триместре гестации в сторону нарастания изменений при развитии ПЭ (р_ОХ=0,01, р_ТГ=0,03, р_ЛПВП, р_КА, р_{ТГ/ЛПВП}<0,001; табл. 1, 2). В III группе полученные значения липидного профиля статистически не различались по сравнению со II группой с МС без ПЭ (р_ОХ=0,75, р_ТГ=0,82, р_ЛПВП=0,87, р_КА=0,83_, р_{ТГ/ЛПВП}=0,81). Уровень лептина в I и II группах достоверно не отличался в 11–14 нед (р=0,78), однако статистически превышал значения здоровых беременных (р_1–4, р_2–4<0,001). В III триместре гестации более высокая лептинемия сопутствовала развитию ПЭ как на фоне МС, так и без сопутствующей соматической патологии (р_1–2, р_2–3<0,001).

Показано, что уже с конца I триместра отмечается значительное превышение ПЛ у беременных с ПЭ на фоне МС (р_1–2, р_1–4<0,001). В 30–34 нед гестации данная закономерность сохранилась, при этом у женщин с ПЭ III группы выявлена аналогичная тенденция. Схожие изменения отмечены при оценке уровня ПАМГ-1 (табл. 1, 2).

Анализ содержания ФНО-α, ведущего провоспалительного цитокина, показал наличие статистических различий между группами уже в 11–14 нед гестации (р_1–2, р_1–4, р_2–4<0,001), при этом нарастание показателя в I группе составило 1,8 раза, во II — 1,3 раза. Уровень ФНО-α в III группе в 30–34 нед по тенденции изменений аналогичен I группе, достоверно превышает значения во II и контрольной группах (р_2–3, р_3–4<0,001). Оценка содержания СРБ в III триместре показала достоверное превышение параметра в группах с ПЭ по сравнению со II группой (р_1–2, р_2–3<0,001). Параллельно отмечено повышение в I  и III группах количества лейкоцитов, нейтрофилов, функциональной активности лейкоцитов, которая у беременных с ПЭ достоверно выше, чем у женщин с МС без ПЭ (р_1–2, р_2–3<0,001) (табл. 3). У женщин с ПЭ также выявлено статистически значимое повышение тромбоцитарных показателей по сравнению со II и контрольной группами (р_1–2, р_1–4, р_2–3, р_3–4<0,001).

Выявленный у беременных с ПЭ без сопутствующей соматической патологии и на фоне МС повышенный уровень мочевой кислоты приобретает значение патологической гиперурикемии (р_1–2, р_2–3<0,001). Выявлена сильная положительная корреляционная связь между уровнем мочевой кислоты и содержанием ЦЭК, агрегацией тромбоцитов (r от 0,83 до 0,91 при р<0,001).

Для объективизации эндотелиальной дисфункции при МС и ПЭ определялись количество ЦЭК, содержание ФН и метаболитов NO в крови. Уже в конце I триместра получены достоверные различия между группами по количеству ЦЭК (р_1–2=0,02, р_1–4, р_2–4<0,001), нарастающие к III триместру. Значение показателя в III группе статистически выше, чем в группе с МС без ПЭ и контроле (р_2–3, р_3–4<0,001; табл. 1, 3). Изменение концентрации ФН имеет аналогичные тенденции в исследуемых группах. У женщин I, II и III групп уровень метаболитов NO в крови достоверно ниже, чем в контроле (р<0,001 во всех группах), при этом в группах с ПЭ снижение метаболитов NO значительнее, чем при МС без ПЭ.

Нами выявлена сильная положительная корреляционная связь между уровнями инсулина, HOMA-IR и уровнем ФНО-α, агрегацией тромбоцитов, ЦЭК и сильная отрицательная связь с уровнем метаболитов NO (r от 0,82 до 0,95 при р<0,001), а также положительная связь средней силы между уровнями инсулина, HOMA-IR и индексом активации лейкоцитов (r 0,74, и 0,69 при р<0,05).

Дополнительные результаты исследования

В связи с дискуссионным взглядом на роль ­эмбрио(фето)плацентарного комплекса в развитии ПЭ особый интерес вызывает частота реализации ПН в группах сравнения. Показано, что данное осложнение беременности диагностировалось примерно одинаково часто, без статистических различий, среди женщин с ПЭ без сопутствующей соматической патологии, ПЭ на фоне МС и у женщин с МС без ПЭ — 40,9 (18/44), 44,0 (22/50) и 34,4% (11/32) наблюдений соответственно (χ2=0,75, р=0,68). ПН II–III степени (ЗРП на 3–4 нед и более) встречалась у женщин I (36,0% — 18/50) и III (34,1% — 15/44) групп чаще, чем во II (28,1% — 9/32) в 1,3 и 1,2 раза соответственно, однако также без статистически значимых отличий: χ²_1–3=0,04, р_1–3=0,85; χ²_2–3=0,09, р_2–3=0,76; χ²_1–2=0,25, р_1–2=0,61.

К одним из факторов, отражающих состояние фетоплацентарного комплекса (ФПК), относится уровень ФРП. Оценка содержания фактора роста в конце I триместра беременности не показала различий в исследуемых группах (р_1–2=0,88, р_1–4=0,66, р_2–4=0,79). В 30–34 нед гестации отмечено значимое снижение концентрации ФРП в I, II, III группах по сравнению с контролем (р_1–2=0,34, р_1–3=0,52, р_2–3=0,70, р_1–4, р_2–4, р_3–4<0,001).

Для полноты характеристики результатов исследования нами представлены методы родоразрешения и перинатальные исходы в группах сравнения. Основными показаниями к родоразрешению беременных I и III групп путем операции кесарева сечения явились нарастание тяжести ПЭ, патология ФПК: абдоминальным методом родоразрешены 78% (39/50) и 75% (33/44) беременных I и III групп соответственно (χ²=0,12; р=0,73). Во II группе оперативное родоразрешение выполнено у 31,2% (10/32) беременных в основном по совокупности показаний (нарушение состояния плода, несвоевременное излитие околоплодных вод, тазовое предлежание, рубец на матке, неправильное положение плода) — χ²_1–2=17,73, р_1–2<0,001; χ²_2–3=14,43, р_2–3<0,001. В IV группе 100% (30/30) беременных родоразрешены через естественные родовые пути. Средняя масса новорожденных составила 2260 (320), 2905 (285), 2350 (307), 3320 (235) г (р_1–2=0,04, р_1–3=0,81, р_1–4=0,01, р_2–3=0,04, р_2–4=0,15, р_3–4=0,01), индекс Кетле I (г/см) и пондераловый индекс (г/см³) — 48,1 (2,9) и 2,2 (0,05), 58,3 (2,4) и 2,3 (0,06), 49,9 (2,7) и 2,2 (0,04), 61,3 (2,6) и 2,4 (0,06) — ­соответственно I, II, III, IV группам (для индекса ­Кетле I — р_1–2=0,01, р_1–3=0,65, р_1–4<0,001, р_2–3=0,03, р_2–4=0,32, р_3–4<0,001; для пондералового индекса — р_1–2=0,17, р_1–3=0,92, р_1–4=0,01, р_2–3=0,15, р_2–4=0,25, р_3–4=0,01). Без асфиксии, в асфиксии легкой и средней степени тяжести родились соответственно: 48, 44 и 8% новорожденных в I группе; 75, 25% — во II группе; 52, 39 и 9% — в III группе (без асфиксии — χ²_1–2=5,86, р_1–2=0,02; χ²_1–3=0,17, р_1–3=0,68; χ²_2–3=4,05, р_2–3=0,04); 100% новорожденных IV группы родились без асфиксии. На второй этап выхаживания переведены 34% новорожденных I группы, 9% новорожденных II группы, 32% — III группы (χ²_1–2=6,42, р_1–2=0,01; χ²_1–3=0,05, р_1–3=0,82; χ²_2–3=5,37, р_2–3=0,02). Морфофункциональные характеристики новорожденных и показания к переводу на последующий этап лечения обусловлены тяжестью ПЭ и ПН.

Нежелательные явления

При проведении исследования нежелательных явлений выявлено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Результаты исследования позволили выявить сходство между ПЭ без сопутствующей соматической патологии и МС (без ПЭ и с реализацией ПЭ) по диагностике таких состояний, характерных для МС, как патологические типы суточной вариабельности АД, гестационное сонное апноэ, инсомния, что дополняется статистически значимым нарастанием лабораторных изменений, играющих ключевую роль в патогенезе МС вне беременности, таких как диабетогенные и атерогенные нарушения с развитием патологических ИР, ГИ и лептинемии, гиперактивация эндотелиально-тромбоцитарного звена, тромботический и воспалительный статус, висцеральный тип жироотложения, гиперурикемия, гиперсимпатикотония, что отражает важность дисметаболических механизмов в патогенезе ПЭ.

Обсуждение основного результата исследования

Частота реализации ПЭ среди женщин с МС, которая составила 61%, более чем в десятки раз превышает среднепопуляционный уровень развития данного осложнения, что, несомненно, отражает связь существующих метаболических нарушений с развитием ПЭ.

Клинический анализ течения беременности у женщин групп сравнения показал наличие патологических типов вариабельности АД (non-dipper, night-picker), характерных для эссенциальной АГ и МС, не только в I и II группах, но и у женщин с ПЭ без сопутствующей соматической патологии. При этом патологические типы вариабельности АД тесно взаимосвязаны с синдромом обструктивного апноэ сна (отдельный клинический вариант МС), который сопровождается периодами гипоксии, окислительным стрессом и выбросом катехоламинов в ночное время [16]. Аналогичные нарушения дыхания при беременности, обозначаемые как гестационное сонное апноэ, формируются как у женщин с МС, так и в группе с ПЭ без сопутствующей соматической патологии, что, по-видимому, обусловлено срывом однотипных механизмов адаптации к возникающим при беременности изменениям дыхательной системы (смещение диафрагмы вверх растущей маткой, снижение на 20% функциональной остаточной емкости легких, повышенное кровенаполнение сосудов слизистой носа, ротоглотки, гортани под действием эстрогенов, ухудшение механики дыхания в результате увеличения и нагрубания молочных желез) [15][16]. Статистически более частая встречаемость инсомнии в группах с ПЭ по сравнению со II группой наглядно отражает сохранение центральных механизмов ауторегуляции у женщин с МС без ПЭ, несмотря на сниженный резерв адаптации. В то же время отсутствие у беременных контрольной группы патологических типов вариабельности АД, гестационного сонного апноэ, инсомнии отражает сбалансированную работу адаптационных механизмов.

Интерес вызывает динамика накопления и локусы распределения жировой ткани у беременных групп сравнения. Особо важно, что ППЖ (висцеральный, важнейший компонент МС), имеющий высокую метаболическую активность, был значительно выражен к III триместру у женщин III группы, не имеющих догестационных ­метаболических нарушений. Преобладание тППЖ над тПКЖ в I и III группах, отражающееся в ИЖБС, указывает на общую закономерность отложения жира при ПЭ без сопутствующей соматической патологии и ПЭ на фоне МС и важную роль ППЖ в развитии ПЭ.

Не менее важным звеном патогенеза МС являются ИР и ГИ [2][3], что подтверждается полученными уровнями инсулина и HOMA-IR в I и II группах, при этом реализация ПЭ сопровождалась более выраженным нарастанием показателей в динамике. Участие ИР в развитии ПЭ отражают и результаты в III группе, где у исходно нескомпрометированных по метаболическим нарушениям женщин уровни инсулина и HOMA-IR статистически значимо выше, чем у женщин с МС без ПЭ, и сопоставимы с ПЭ на фоне МС. Следовательно, физиологическая ИР и компенсаторная ГИ, характерные для «нормы беременности», приобретают в III группе патологический характер с реализацией в ПЭ [10].

При физиологической беременности в развитии и поддержании ИР, наряду с основным фактором действия — плацентарными контринсулярными гормонами, принимают участие повышенные уровни атерогенных фракций липидов, необходимые для энергообеспечения матери [10][17]. Однако выявленные в группах с ПЭ данные сдвиги метаболизма нарастают значительно, способствуя формированию патологических ИР и ГИ, эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, провоспалительному статусу (табл. 2, 3). К аналогичным изменениям ведут характерные для МС гиперлептинемия и лептинорезистентность, вызывающие также формирование гиперсимпатикотонии и повышение АД [2][3][18]. Участие лептина в патогенезе ПЭ подтверждается достоверно более высокими уровнями показателя в I и III группах по сравнению со II и контрольной группами.

Специфическим для беременности контринсулярным гормоном является ПЛ [10]. Его повышение при беременности, направленное на формирование физиологической ИР и ГИ, по своей сути сопоставимо с повышением контринсулярных гормонов при МС. Выявленное значительное нарастание уровня ПЛ у женщин в группах с ПЭ указывает на его роль в формировании патологических ИР и ГИ. Схожую динамику имела концентрация ПАМГ-1, синтезируемого дифференцированными клетками децидуальной оболочки. Данный пептид модулирует активность инсулиноподобного фактора роста (ИФР), специфически связываясь с ним и усиливая тем самым ИР и ГИ. Регуляция митогенных функций ИФР ограничивает опухолеподобную инвазивность трофобласта [9][10]. Выявленные изменения уровней ФНО-α, СРБ, повышение количества лейкоцитов, нейтрофилов и, что особенно важно, функциональной активности лейкоцитов у женщин I и III групп свидетельствуют об активации иммунного ответа при формировании ПЭ. Адаптивная антиоксидантная роль мочевой кислоты при физиологической беременности в условиях гиперурикемии сменяется на альтеративную с повреждением эндотелия и гиперактивацией тромбоцитов [19]. Данное положение подтверждается выявленной сильной положительной корреляционной связью между уровнем мочевой кислоты и ЦЭК, агрегацией тромбоцитов.

Мишенью для всех вышеперечисленных патологических изменений выступает эндотелий сосудистой стенки. Повреждение гликокаликса, мембраны, эндоплазматического ретикулума, митохондрий эндотелиоцита вызывает его функциональную дестабилизацию и гибель [20][21]. В результате в крови повышается количество ЦЭК, при этом наличие у женщин МС определяет достоверность различий с контролем в конце I триместра, а присоединение патогенетического компонента ПЭ обосновывает столь высокие значения показателя как при ПЭ без сопутствующей соматической патологии, так и на фоне МС. Повышенная концентрация ФН в группах с ПЭ, выделяющегося при активации и повреждении эндотелия, также свидетельствует об эндотелиальной дисфункции. В результате нарастания при ПЭ без сопутствующей соматической патологии и на фоне МС патологических ИР и ГИ, эндотелиальной дисфункции нарушается синтез эндотелиоцитами NO — важнейшего вазодилятатора и вазопротектора в организме, возникают схожие условия для гипертрофии и ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, в результате повышается общее периферическое сосудистое сопротивление и формируется артериальная гипертензия.

Одновременно с эндотелиальной дисфункцией возникает протромботическое состояние, характерное как для МС, так и для ПЭ. Более выраженный характер активации тромбоцитарного звена у женщин с ПЭ, проявляющийся гиперагрегацией, увеличением объема тромбоцита и фракции незрелых тромбоцитов, несомненно, способствует формированию тяжелых форм ПЭ, а также развитию HELLP-синдрома при ее осложненном течении.

Формирование ИР, ГИ, лептинемии, дислипидемии при физиологической гестации в качестве механизмов гестационной адаптации к росту и развитию плода, их патологическое нарастание с ранних сроков осложненной ПЭ беременности, результаты корреляционного анализа определяют первичность дисметаболических механизмов относительно других патогенетических звеньев ПЭ — антиангиогенного состояния, эндотелиальной дисфункции, гемостазиологических и провоспалительных изменений, вегетативного дисбаланса.

Анализ динамики концентрации ФРП с конца I триместра беременности свидетельствует об отсутствии эмбрио(фето)плацентарной дисфункции в группах женщин с МС, что подтверждается сопоставимостью уровней ФРП с контролем. В 30–34 нед беременности снижение содержания ФРП связано не с манифестацией ПЭ, а с развитием ПН, особенно с ЗРП II–III степени. В то же время ПН была диагностирована после 28 нед гестации, что не соответствует плацентарной теории развития ПЭ, согласно которой пусковым механизмом является ранняя эмбриоплацентарная дисфункция с ишемией плаценты. Полученные данные согласуются с существующим в литературе мнением о вторичности формирования ПН в ответ на гемодинамические изменения при ПЭ [19]. Сопоставление уровня ФРП со сроками диагностики ПН подтверждает участие плацентарной дисфункции лишь на поздних этапах формирования ПЭ.

Как было отмечено, предпосылки всех перечисленных изменений уже изначально заложены в компенсаторно-приспособительных процессах физиологической беременности, что обеспечивает пластическое и энергетическое жизнеобеспечение плода (рис. 1).

Нарастание изменений в рамках «нормы компенсированной патологии» вызывает схожие с МС метаболические нарушения и снижение резерва адаптации, но максимальное напряжение сохраненных механизмов ауторегуляции обеспечивает благоприятный гестационный и перинатальный исходы. В свою очередь, наличие выраженных дестабилизирующих эпигенетических, наследственных, экологических факторов, стигматизация образа жизни, пищевого поведения приводят к нарастанию дисметаболических нарушений и ассоциированных с ними механизмов, с последующей клинической реализацией ПЭ.

Ограничения исследования

В исследовании оценивались метаболические нарушения у женщин с ПЭ без сопутствующей соматической патологии и ПЭ на фоне МС, в связи с чем для повышения репрезентативности полученных данных необходимо изучение указанных нарушений при ПЭ, сочетающейся с другой экстрагенитальной ­патологией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Метаболические изменения при физиологической беременности, направленные на жизнеобеспечение плода и трансформирующиеся при наличии факторов риска в патогенетические механизмы ПЭ, а также высокая частота манифестации ПЭ (61%) у женщин с МС, схожесть выявленных при ПЭ и МС изменений свидетельствуют о важной роли метаболических нарушений в реализации ПЭ.

Углубленное изучение роли дисметаболических механизмов в развитии ПЭ в перспективе позволит предложить качественно иные подходы в вопросах предикции и превенции данного патологического состояния, стратификации беременных по группам риска, выбора врачебной тактики и лечения одного из самых грозных осложнений гестации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено с использованием ресурсов Перинатального центра ГБУЗ «СОКБ им В.Д. ­Середавина» г.о. Самара.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Липатов И.С. — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование; Тезиков Ю.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, редактирование рукописи статьи; Азаматов А.Р. — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. За помощь в организации исследования благодарим заместителя главного врача по акушерству и гинекологии ГБУЗ «СОКБ им В.Д. Середавина» Тезикову Т.А.