Влияние ангиотензина II и трансформирующего фактора роста β на сердечно-сосудистые заболевания и поражение почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является хроническим заболеванием и сопровождается развитием периферической инсулинорезистентности (ИР) в сочетании с патологической секрецией инсулина поджелудочной железой. СД2 ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и нефропатии. Некомпенсированная гипергликемия способствует прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений [1].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) считается важным регулятором артериального давления, равно как и водно-солевого обмена. Известно, что, помимо классического пути синтеза и действия циркулирующей РАС, существует так называемая локальная РАС. Локальная РАС представлена в том числе и в жировой ткани. Доказано, что активация компонентов РАС увеличивает риск ССЗ [2] и поражения почек [3]. Метаболический синдром и СД2 сопровождаются активацией РАC [4]. Данные ряда исследований указывают на важную роль компонентов РАС в формировании метаболического синдрома, тем не менее в сравнении с такими важными регуляторами, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и кортизол, значимость компонентов РАС может быть менее явной. При ожирении у пациентов определяется активация как циркулирующей, так и локальной РАС [5]. Активность локальной РАС выше в висцеральной жировой ткани в сравнении с подкожной, что может служить объяснением более высокого сердечно-сосудистого риска при абдоминальном типе ожирения [6, 7]. Компоненты РАС вовлечены в процессы развития метаболического синдрома путем участия в процессах насыщения и голода, расхода энергии, роста и дифференцировки адипоцитов [5].

ГПП-1 и ангиотензин II (Анг II) оказывают воздействие на различные органы и ткани. При этом их действие зачастую носит противоположный характер. Неясно, являются ли ГПП-1 и Анг II независимыми регуляторами метаболизма или находятся под непосредственным влиянием активности друг друга. В некоторых исследованиях было показано снижение циркулирующего Анг II в ответ на инфузию ГПП-1 у здоровых лиц [8]. Также было показано улучшение структуры и функции бета-клеток поджелудочной железы при комбинированном назначении ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и антагониста рецепторов Анг II (Валсартан) при исследовании мышей с СД2 [9].

Предполагается, что агонисты рецепторов ГПП-1 индуцируют защитные механизмы в гломерулярных клетках эндотелия путем ингибирования пострецепторного сигнального пути Анг II [10]. Таким образом, ГПП-1 как с функциональной, так и с биохимической точки зрения является возможным ингибитором действий Анг II. Имеются предположения, что ГГП-1 действует опосредованно через снижение активности РАС [11], в то время как у пациентов с СД2 определяются нарушение инкретинового эффекта, низкий уровень ГПП-1 и нарушение ответа на действие ГПП-1 [12].

Ожирение является коморбидным состоянием, зачастую у пациентов с ожирением диагностируются повышение АД, дислипидемия, гиперурикемия. Ожирение связано с нарушением нейрогуморальной активации и системного воспаления и др.; их роль в стимуляции сердечного фиброза изучена недостаточно. Активация фибробластов, вероятно, играет важную роль в развитии и прогрессировании фиброза при ожирении. Активация фиброза при ожирении происходит при участии различных молекулярных процессов, включая и активацию трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) [13]. При этом в ходе эксперимента также показано, что ожирение и ИР могут серьезным образом влиять на развитие фиброза в тканях и сосудах [14].

Исследование причин и механизма развития фиброза при ожирении может привести к разработке новых методов лечения для предотвращения развития сердечной недостаточности и ремоделирования миокарда у пациентов с ожирением.

ЦЕЛЬ

Определить у пациентов с ожирением и СД2 активность Анг II и ТФР-β и их ассоциацию с поражением сердца и почек.

МЕТОДЫ

В одномоментное исследование были включены 66 пациентов в возрасте 48е65 лет с ожирением 1–2 степени (индекс массы тела (ИМТ) от 30,0 до 39,9 кг/м²), находившихся на обследовании в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ в период с января 2016 г. по декабрь 2016 г. Пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа состояла из 21 пациента с диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС) (по данным коронароангиографии) и СД2, вторая группа – 22 пациентов с СД2 и исключенной по данным Тредмил-теста ИБС; третья группа – 23 пациентов с исключенными СД2 и ИБС. Пациенты в группах были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ. Основные данные по пациентам представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Характеристика медикаментозной терапии до включения в исследование

Все пациенты 1-й и 2-й группы (43 пациента) на момент исследования получали различную гипогликемическую терапию. В 1-й группе 11 пациентов (из них 7 получали метформин + препараты иДПП-4) и 16 пациентов (из них 9 – метформин + иДПП-4 и 3 – метформин + иДПП-4 + препараты сульфонилмочевины) во 2-й группе получали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Доля больных на монотерапии препаратами инсулина (аналогами человеческого инсулина) составила 5 пациентов и была представлена исключительно пациентами 1-й группы. Кроме того, 11 пациентов получали комбинированную гипогликемическую терапию (инсулин продленного действия + ПССП): 5 пациентов в 1-й группе и 6 – во 2-й группе. Показатели HbA_1с были сопоставимы в 1-й и 2-й группах. Пациенты из 3-й группы сахароснижающую терапию не получали.

Гипотензивная терапия ранее была назначена 20 (95,2%) пациентам 1-й группы, при этом 19 из них (90,5%) получали двухкомпонентную терапию. Во 2-й группе 20 (90,9%) пациентов получали гипотензивную терапию, 7 (31,8%) из них находились на монотерапии. При этом у 18 пациентов в 1-й группе и 13 во 2-й группе гипотензивная терапия включала препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). На фоне проводимой терапии были достигнуты целевые значения АД.

Характеристика функции почек

В исследование были включены пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) С1-С3a. Значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) различались в исследуемых группах (p=0,004). В 1-й и 2-й группах преобладали пациенты с ХБП 2 (8 и 7 соответственно) и ХБП 3а (10 и 12 соответственно). В 3-й группе было 6 пациентов с ХБП 1, 10 – с ХБП 2 и 7 – с ХБП 3а.

Микроальбуминурия была зарегистрирована среди пациентов 1-й и 2-й групп (5 и 7 пациентов соответственно). Протеинурии среди исследуемых пациентов не выявлено.

Критерии включения

Пациенты с ожирением 1–2 степени (индекс массы тела 30,0–39,9 кг/м²), возраст 48–65 лет.

Критерии исключения:

• острые и хронические воспалительные заболевания;
• сахарный диабет 1 типа;
• беременность и период грудного вскармливания;
• применение глюкокортикоидов;
• некомпенсированный гипотиреоз;
• злоупотребление алкоголем;
• обострение хронических заболеваний;
• тяжелые, угрожающие жизни состояния (в частности, терминальные почечная и печеночная недостаточность);
• терминальные состояния;
• тяжелые психиатрические заболевания;
• онкологические заболевания;
• язвенно-некротическое поражение конечности Wagner 3–5 степени.

Биохимические исследования (АСТ, АЛТ, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) были проведены на биохимическом анализаторе Architect c4000 (Abbott Diagnostics, Abbott park, IL, USA) с использованием стандартных наборов. Гликированный гемоглобин (HbA_1c) определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 (BioRad). Исследование ТФР-β и Анг II проводилось методом иммуноферментного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Пациенты при госпитализации были проинформированы о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы Statistica 12.0 for Windows. Данные представлены в виде медианы [25;75 перцентили]. Группы сравнивались с использованием критерия Краскела–Уоллиса (для сравнения трех и более групп). Корреляции определялись с помощью ранговой корреляции Спирмена (Spearman R). При оценке качественных данных рассчитывали абсолютные и относительные (%) значения. Сравнение проводили с использованием критерия Хи-квадрат.

Статистически значимые различия устанавливалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные лабораторные данные, полученные в исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные результаты исследования

**p<0,05 при сравнении первой и третьей групп, Kruskal-Wallis ANOVA.

ТФР-β положительно коррелировал с ИМТ (при ИМТ менее 35,0 кг/м²). Несмотря на отсутствие значимых различий между уровнями ТФР-β в исследуемых группах, значения ТФР-β в 1-й группе (пациенты с ИБС) были статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с метаболически здоровым ожирением (p=0,021) (рис. 1).

Рисунок 1. Значения трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) в 1-й и 3-й группах

Пациенты, получавшие ингибиторы ДПП-4, имели более низкий уровень Анг II в сравнении с пациентами с другой гипогликемической терапией (p=0,005). Анг II отрицательно коррелировал с ТФР-β у метаболически здоровых пациентов с ожирением (r=-0,706; p=0,010) (рис. 2). ТФР-β положительно коррелировал с СКФ у всех пациентов (r=-0,414; p=0,006). Пациенты с микроальбуминурией имели более низкий уровень ТФР-β (p=0,041).

Рисунок 2. Взаимосвязь трансформирующего фактора роста бета с ангиотензином II (3-я группа)

ТФР-β отрицательно коррелировал со степенью стеноза внутренней сонной артерии (ВСА) у пациентов 2-й группы (r=-0,42; p=0,09) и атерогенной фракцией липидного спектра, ЛПНП, среди всех пациентов (r=-0,426; p=0,038). Отрицательная корреляция была отмечена и для процессов патологического ремоделирования миокарда (с увеличением толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) (r=-0,386; p=0,029) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (r=-0,335; p=0,031), что также определяет тяжесть течения ССЗ (рис. 3 и 4 соответственно).

Рисунок 3. Соотношение трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) и толщины задней стенки левого желудочка (ЗС ЛЖ)

Рисунок 4. Соотношение трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) и толщины межжелудочковой перегородки (МЖП)

ТФР-β положительно коррелировал с ИМТ, степенью ожирения (у пациентов с ожирением 1 степени), отрицательно – с атерогенной фракцией липидного спектра – ЛПНП и положительно – ЛПВП. Более того, ТФР-β отрицательно коррелировал со степенью стеноза ВСА у пациентов 2-й группы. У пациентов с сопутствующей ИБС (1-я группа) отрицательно коррелировал с длительностью существования избыточной массы тела, с процессами патологического ремоделирования сердечной мышцы (с толщиной ЗСЛЖ и МЖП).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты соотносятся с опубликованными данными о том, что избыточная масса тела или ожирение, не превышающее 2 стадию, не ухудшают сердечно-сосудистый прогноз. По данным мета-анализа на основе 40 исследований выявлено, что лица с избыточной массой тела и ожирением 1–2 стадии реже умирали от ССЗ, в сравнении с пациентами без избытка веса, соотносимыми по возрасту и полу, в отличие от пациентов с ИМТ более 35 кг/м², у которых коронарная смерть встречалась достоверно чаще [15]. Схожие данные были получены и в исследовании APPROACH (Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease) [16].

Предполагается, что жировая ткань у пациентов, имеющих избыточную массу тела или ожирение 1–2 степени, запускает защитные механизмы, препятствующие прогрессированию коронарного атеросклероза.

В нашем исследовании низкие значения TGF-β встречались у пациентов с более тяжелой нефропатией и наличием ИБС. Ранее опубликованные исследования показали, что уровни активного ТФР-β1 в плазме заметно снижены у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в сравнении со здоровыми контролем [17]. Напротив, другие группы сообщали, что у пациентов с трехсосудистым поражением коронарных артерий уровень циркулирующего активного ТФР-β1 был вдвое выше по сравнению с пациентами с отсутствием или легкой формой ИБС [18]. Эти различия могут отчасти быть связаны с несоответствием в методах забора и хранения образцов, которые могут влиять на уровень белка ТФР-β1, обнаруженного в плазме [19]. Исследования на экспериментальных моделях атеросклероза показывают, что ТФР-β может быть как атеропротективным, так и атерогенным. Ряд исследований указывал на то, что ТФР-β может защищать от развития нестабильных атеросклеротических бляшек [20].

Несмотря на то что ТФР-β обычно действует как мощный профиброзный и противовоспалительный медиатор при ИБС, патофизиологический результат этих действий сильно зависит от контекста и варьируется в зависимости от конкретного типа клеток, стадии атеросклероза (ранняя/поздняя стадия) и типа поражения (стабильное/нестабильное).

ВЫВОДЫ

1. ТФР-β отрицательно коррелирует с факторами, способствующими прогрессированию ССЗ (ЛПНП), а также определяющими тяжесть течения ССЗ (толщина ЗСЛЖ и МЖП, степень стеноза ВСА)
2. ТФР-β ассоциирован с патологическим изменением нормальной геометрии сердца при ожирении, СД2 и ИБС.
3. Ингибиторы ДПП-4 могут менять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством влияния на уровень Анг II.
4. Низкие уровни TGF-β связаны с высоким сердечно-сосудистым риском и обычно встречаются у пациентов с более тяжелой нефропатией. Возможно, что низкий уровень TGF-β участвует в патогенезе развития нефрокардиального синдрома у пациентов с СД2 и ожирением, что требует дальнейшего изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Низкие значения TGF-β были ассоциированы с высоким сердечно-сосудистым риском и регистрировались среди пациентов с более тяжелой нефропатией. При этом отмечена отрицательная корреляция ТФР-β с факторами и показателями, определяющими прогрессирование и тяжесть ССЗ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках Государственного задания «Выявление иммуногистохимических и патоморфологических механизмов поражения сосудистой стенки и кальцификации артерий, а также механизмов развития микрососудистой ишемии у больных сахарным диабетом» (№ НИОКТР АААА-А17-117012610109-3).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.