Применение навигационной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции с целью коррекции пищевого поведения при ожирении (клинические наблюдения)

АКТУАЛЬНОСТЬ

Распространение ожирения на сегодняшний день приняло характер пандемии. C 1975 по 2016 гг. число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое [1]. В 2013 г. Американская медицинская ассоциация признала ожирение заболеванием [2], ее примеру последовали ряд других медицинских организаций, включая Всемирную организацию здравоохранения [3]. В 2015 г. Нагойская декларация определила «ожирение» как патологическое состояние, вызванное избыточной массой тела и требующее медицинского вмешательства. В настоящий момент различные ассоциации врачей во всем мире рассматривают эту проблему как самостоятельное заболевание со своими собственными патофизиологическими особенностями, распространенностью, заболеваемостью, подходами к терапии и профилактике [4, 5].

Ожирение значительно увеличивает расходы государства на здравоохранение – как за счет лечения собственно ожирения, так и ассоциированных с ним осложнений, к которым относятся сердечно-сосудистые заболевания [6], сахарный диабет 2 типа, нарушения липидного и пуринового обменов, желчнокаменная болезнь, заболевания суставов, синдром обструктивного апноэ сна и прочие [7].

Помимо социальных и экономических потерь в обществе в результате пандемии ожирения, необходимо отметить стигматизацию пациентов с данной патологией и развитие аффективных расстройств на этом фоне [8].

В основе терапии избыточной массы тела и ожирения любой степени лежат прежде всего коррекция питания пациента, включающая в себя постепенное снижение калорийности суточного рациона, рациональное распределение калоража в течение дня, достижение оптимального соотношения макро- и микронутриентов с учетом имеющихся осложнений ожирения и сопутствующих заболеваний, а также коррекция физической активности пациента с целью увеличения объема энерготрат. В то же время рациональное питание и достаточная физическая активность сами по себе являются факторами, лежащими в основе профилактики развития ожирения, и несмотря на то, что данные факторы являются модифицируемыми (воздействие на них может и предотвратить, и лечить уже имеющееся ожирение), пациенты сталкиваются с рядом трудностей на пути изменения сложившегося годами стереотипа питания и гиподинамии. Большой вклад в низкую и/или краткосрочную эффективность диетотерапии вносит имеющееся у пациента нарушение пищевого поведения (ПП), основными типами которого являются экстернальный, эмоциогенный и ограничительный (часто встречается их комбинация) [9, 10]. Кроме нарушений пищевого поведения, к вероятным причинам, способствующим развитию ожирения, относят генетическую предрасположенность, нарушения в работе оси «кишечник-головной мозг», патологические изменения регуляции секреции инкретинов и антиинкретинов, количественное и качественное изменение состава микробиоты кишечника, повреждения дофаминергических и серотонинергических сигнальных путей в головном мозге и еще целый ряд факторов [11–13]. Для достижения клинически значимого и долговременного снижения массы тела, а также облегчения формирования у пациента новых принципов питания возможно использование фармакотерапии ожирения. Основными требованиями к данным препаратам является не только их доказанная эффективность, но и сердечно-сосудистая безопасность, а также отсутствие привыкания и минимизация возможных побочных эффектов. Ни один из имеющихся на текущий момент препаратов для лечения ожирения не одобрен для пожизненного приема [14–16]. В этой связи в ряде случаев после прекращения приема фармакотерапии может иметь место постепенный рикошетный набор массы тела. Кроме того, не более 10% пациентов с морбидным ожирением достигают целей лечения, несмотря на применение всех вышеуказанных методов, поэтому в данной группе может быть рекомендовано хирургическое лечение. Проведение бариатрических операций возможно при морбидном ожирении и неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий у лиц с ИМТ ≥40 кг/м² (независимо от наличия сопутствующих заболеваний) и при ИМТ ≥35 кг/м² при наличии сопутствующих заболеваний, на течение которых можно воздействовать путем снижения массы тела. Однако хирургическое лечение ожирения имеет целый ряд абсолютных и относительных противопоказаний, а некоторые варианты операций требуют последующего пожизненного приема витаминов и микроэлементов. Важным аспектом является командное решение о проведении хирургического лечения ожирения с участием психиатра, поскольку при выраженных расстройствах пищевого поведения данный метод также не гарантирует удержания достигнутого результата [17–19].

Как было упомянуто выше, одним из важнейших факторов патогенеза ожирения является нарушение пищевого поведения, центральная регуляция которого осуществляется при активном участии префронтальной коры головного мозга. Воздействие на эту область (например, с помощью неинвазивной стимуляции головного мозга) может явиться одним из перспективных способов модулирования пищевого поведения. К технологиям неинвазивной стимуляции головного мозга относятся две методики: транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и транскраниальная электрическая стимуляция (ТЭС). По данным зарубежных исследований, при сравнении эффектов ТМС и ТЭС на пищевое поведение более высокую эффективность продемонстрировала ТМС [20].

Ритмическая ТМС – метод неинвазивной стимуляции головного мозга, основанный на принципе электромагнитной индукции и состоящий в последовательном нанесении нескольких (как правило, более 1000) стимулов с заданной постоянной частотой. Показано, что рТМС оказывает долговременные эффекты на возбудимость коры, обусловленные влиянием на механизмы синаптической пластичности: долговременное потенцирование (LTP – от англ. long-term potentiation) и долговременное ингибирование (LTD – от англ. long-term depression), в свою очередь опосредованные модуляцией глутаматных NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат) постсинаптической мембраны [21, 22]. Кроме того, обсуждаются эффекты рТМС на секрецию нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов, генетический аппарат нейронов, глиальные клетки, предотвращение клеточной гибели, а также собственные биофизические эффекты магнитного поля [23]. Эффект стимуляции зависит от частоты предъявления стимулов: высокочастотная стимуляция (≥5 Гц) вызывает LTP-подобные эффекты, тогда как низкочастотная (≤1 Гц) – LTD-подобные [24]. В свою очередь, LTP приводит к усилению синаптической передачи, тогда как LTD, напротив, приводит к длительному ослаблению силы синапсов [25, 26]. С учетом существующих концепций развития пищевой зависимости одним из основных подходов к применению ТМС является стимуляция активности областей, участвующих в когнитивном контроле, таких как дорсолатеральная префронтальная кора (ДЛПФК) [27]. Для этого наиболее часто используется высокочастотная рТМС левой или правой ДЛПФК. Предполагается, что изменение возбудимости ДЛПФК может привести к облегчению когнитивного контроля за приемом пищи и подавлению механизмов вознаграждения, которые приводят к избыточному употреблению пищи [27, 28]. В ряде исследований было показано, что высокочастотная рТМС левой ДЛПФК способна снижать влечение к пище, уменьшать частоту компульсивного поведения, а также вызывать снижение массы тела [29–31].

В последние годы при проведении рТМС используются навигационные системы, обеспечивающие возможность персонифицированного выбора мишени согласно анатомической структуре мозга или его функциональной активности, а также возможность контроля положения индуктора в течение сессии и повторения ее положения в течение курса.

Одним из подходов к поиску мишени для неинвазивной стимуляции мозга является проведение функциональной МРТ, измеряющей гемодинамический ответ (изменение кровотока), связанный с активностью нейронов головного мозга [32]. Перед серией процедур пациенту выполняется функциональная МРТ (фМРТ-картирование), где на основании его индивидуальных пищевых привычек визуализируются зоны повышенной активации в области ДЛПФК доминантного полушария головного мозга, и далее выбирается зона для рТМС. Известно, что префронтальная часть лобной коры, в частности, ее дорсолатеральные отделы, играет ключевую роль в формировании, организации, планировании и анализе поведения. Нарушение регуляции активности в области левой ДЛПФК может вести к нарушению пищевого поведения, увеличению калорийности выбранных пищевых продуктов, снижению самоконтроля и развитию на этом фоне ожирения. Этим обусловлен выбор данной области в качестве цели для проведения рТМС [33–35].

Далее будут представлены 2 клинических случая первого на территории Российской Федерации применения навигационной рТМС с целью коррекции пищевого поведения у пациенток (мать и дочь) с экзогенно-конституциональным ожирением.

Обе пациентки первично обратились в консультативно-диагностический центр (КДЦ) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России. Ведущей жалобой в обоих случаях являлось наличие избыточной массы тела и пристрастие к употреблению сладостей (шоколад и выпечка) во второй половине дня. Учитывая наличие у обеих пациенток морбидного ожирения без осложнений, эмоциогенного типа нарушения пищевого поведения (подтвержденного по данным опросника DEBQ (The Dutch Eating Behaviour Questionnaire)), пристрастия к быстроусваиваемым углеводам, а также сложностей в соблюдении принципов рационального питания без применения вспомогательных методов (то есть нативно, без назначения, например, фармакотерапии ожирения и пищевого поведения, курса когнитивно-поведенческой психотерапии и т.п.), пациенткам было предложено участие в научном исследовании «Оценка эффективности ритмической транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) при ожирении и метаболическом синдроме», проводимом совместно ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России и ФГБНУ «Научный центр неврологии». Пациентки не имели противопоказаний со стороны эндокринологической части обследования, в связи с чем были направлены в «Научный центр неврологии».

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом «Научного центра неврологии» (№3/15 от 25.02. 2015 г.); обе пациентки подписали письменное информированное согласие на участие в данном исследовании.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ 1

Пациентка Ш., 46 лет (мать): из анамнеза известно, что в детстве динамика изменения массы тела соответствовала полу и возрасту. Минимальная масса тела во взрослом возрасте в 18 лет – 56 кг, максимальная – на момент обращения – 113 кг, рост – 164 см, ИМТ – 42,0 кг/м² (ожирение 3 степени). За время первой беременности (дочерью, клинический случай которой будет описан ниже) набрала 20 кг, вес дочери при рождении – 3900 г, через месяц после родов масса тела матери снизилась на 10 кг. В дальнейшем наблюдалось постепенное медленное увеличение массы тела на 3–4 кг в год, с более выраженным ее нарастанием за последние 3 года. В анамнезе попытки самостоятельно снижения массы тела с помощью уменьшения калорийности суточного рациона (вела примерный подсчет килокалорий по онлайн-калькулятору) с ограничением употребления быстро усваиваемых углеводов и сладостей, однако максимальный срок соблюдения данных принципов питания составлял не более 3 нед, в связи с чем имел место обратный набор массы тела на фоне возвращения к привычному рациону питания. На момент обследования питание включало в себя два основных приема пищи (завтрак и ужин) и 2 перекуса в течение дня на работе (фруктами либо хлебобулочными изделиями). Пациентка подтверждала наличие гиперфагической реакции на стресс, которая проявлялась в «заедании» сниженного настроения в вечернее время (как правило, после ужина или перед сном) сладостями и выпечкой. При анализе дневника питания обращало на себя внимание сниженное количество растительной клетчатки и белка в рационе, с преобладанием быстро усваиваемых углеводов и животных жиров. Физическая активность труда и быта была сниженной. Сопутствующим заболеванием являлся первичный гипотиреоз вследствие хронического аутоиммунного тиреоидита с 2008 г., который на момент обращения в клинику был компенсирован на фоне приема 75 мкг левотироксина в сутки: ТТГ – 1,4 мМЕ/мл (норма 0,31–4,20). Никакой другой медикаментозной терапии пациентка не принимала. Менструации регулярные, беременность в ближайшее время пациентка не планировала. При физикальном осмотре: ожирение по абдоминальному типу с окружностью талии 110 см. На коже живота бледные стрии, которые, со слов пациентки, появились более 10 лет назад. Среднее артериальное давление (АД) при трехкратном измерении было 136/90 мм рт. ст., частота пульса – 60 ударов в минуту, тоны сердца приглушены, ритмичны, патологические шумы не выслушивались. Отеков, выделений из сосков, избыточного оволосения, признаков акромегалии на момент осмотра не выявлялось. Стул регулярный. При обследовании в КДЦ получены следующие результаты: в общем анализе крови – без клинически значимых изменений; в биохимическом анализе крови показатели липидного, пуринового, углеводного обмена, уровень креатинина, кальция общего, натрия, печеночных ферментов в пределах референсного диапазона. Уровень гликированного гемоглобина – 5,5%; уровень пролактина в норме. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлялись эхографические признаки неалкогольной жировой болезни печени. Далее пациентка была направлена в ФГБНУ «Научный центр неврологии» с целью скрининга на предмет выявления противопоказаний к фМРТ и рТМС и, в случае их отсутствия, включения в протокол исследования.

При поступлении в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в соматическом статусе: состояние удовлетворительное, положение вынужденное. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски, умеренной влажности, чистые. На правой голени визуализируются варикозно расширенные вены. Сердечные тоны приглушены, шумов нет, пульс ритмичный. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД 16 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное.

В неврологическом статусе: сознание ясное, менингеальных знаков нет. Черепные нервы интактны. Ограничение движений в шейном отделе позвоночника, подъема правой руки. Парезов нет. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы живые, D=S. Патологических стопных знаков нет, рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Чувствительных нарушений на момент осмотра не выявлено. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга слегка пошатывается. Пальпация паравертебральных точек в шейном отделе, надплечье с обеих сторон, краниальных мышц болезненна. Походка не изменена.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ 2

Пациентка Д., 20 лет (дочь): масса тела при рождении – 3900 г, избыточная масса тела с 10-летнего возраста. В возрасте 12 лет обращалась к детскому эндокринологу, были исключены вторичные причины ожирения и рекомендована диетотерапия и интенсификация физической активности, однако в целом данные рекомендации не выполнялись, в связи с чем имело место дальнейшее постепенное увеличение массы тела. На момент обследования питание включало в себя три основных приема пищи (завтрак, обед и ужин), наибольшее количество калорий пациентка употребляла именно в вечернее время. Пациентка также подтверждала наличие гиперфагической реакции на стресс, гиподинамии. Сопутствующие заболевания отрицала, никакой медикаментозной терапии на момент обращения не принимала. Менструации регулярные, беременность в ближайшее время пациентка не планировала. При физикальном осмотре: масса тела – 135,5 кг, рост – 166 см, ИМТ – 49,2, ожирение по абдоминальному типу с окружностью талии 118 см. Среднее артериальное давление (АД) при трехкратном измерении было 122/70 мм рт. ст., частота пульса – 76 ударов в минуту, тоны сердца приглушены, ритмичны, патологические шумы не выслушивались. Отеков, выделений из сосков, избыточного оволосения, признаков акромегалии на момент осмотра не выявлялось. Стул регулярный. При обследовании в КДЦ общий, биохимический и гормональный анализы крови без клинически значимых изменений, уровень гликированного гемоглобина – 4,8%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлялись эхографические признаки неалкогольной жировой болезни печени.

После анализа дневников питания обеих пациенток им были даны персонализированные рекомендации по коррекции калорийности и состава рациона питания, а также рекомендована интенсификация физической активности – прохождение не менее 10 тысяч шагов в сутки, а также введение не менее 150 мин дополнительной аэробной физической активности в неделю, разделенных на 3 сессии длительностью по 50 мин с целевой ЧСС в диапазоне 70–90% индивидуальной максимальной ЧСС [36, 37]. Далее пациентка была направлена в ФГБНУ «Научный центр неврологии» с целью скрининга на предмет выявления противопоказаний к фМРТ и рТМС и, в случае их отсутствия, включения в протокол исследования. Учитывая отсутствие противопоказаний, пациентка была госпитализирована в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в течение недели.

При поступлении в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в соматическом статусе: состояние удовлетворительное, положение вынужденное. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски, умеренной влажности, чистые. Периферических отеков нет. Сердечные тоны ясные, шумов нет, пульс ритмичный. В легких выслушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. ЧДД 16 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное.

В неврологическом статусе: сознание ясное, контактна, адекватна, ориентирована. Речь не нарушена. Менингеальных знаков нет. Черепные нервы интактны. Ограничение активных и пассивных движений в поясничном отделе позвоночника. Парезов нет. Мышечный тонус не изменен. Сухожильные рефлексы живые, D=S. Патологических стопных знаков нет, рефлексы орального автоматизма отсутствуют. Чувствительных нарушений на момент осмотра не выявлено. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга слегка пошатывается. Пальпация паравертебральных точек в нижнегрудном, поясничном отделах болезненна.

Методы исследования и терапевтического воздействия, применявшиеся в обоих случаях

Одним из основных противопоказаний для проведения рТМС является наличие пароксизмальных состояний по клиническим данным и/или эпиактивности, пациенткам была проведена электроэнцефалография с целью ее исключения: признаков нарушения биоэлектрической активности мозга и эпилептиформной активности не обнаружено. Пациентки не страдали клаустрофобией, не имели металлических элементов и имплантов. Таким образом, противопоказаний для проведения фМРТ и рТМС выявлено не было.

Нами был использован протокол, соответствующий имеющимся рекомендациям по безопасному применению рТМС [38]. Описание протокола (указание частоты, интенсивности стимуляции, длительности трейна и интертрейнового интервала, общее количество стимулов в сессии) также соответствует имеющимся рекомендациям и дано таким образом, чтобы оно могло быть повторено независимой группой исследователей. Основным отличием используемого нами подхода было применение фМРТ с оригинальной парадигмой для определения мишени для стимуляции.

Обеим пациенткам проводилась высокочастотная ритмическая нТМС левой ДЛПФК с использованием следующего протокола: частота стимуляции – 20 Гц, интенсивность стимуляции – 100% моторного порога покоя, длительность пачки стимулов – 2 с, длительность интервала между пачками – 28 с, общее количество стимулов за сессию – 2400. Моторный порог покоя определялся в «горячей точке» как минимальная интенсивности стимуляции, при которой не менее чем 5 стимулов из 10 вызывают формирование вызванного моторного ответа (ВМО) с амплитудой более 50 мкВ при условии полного расслабления исследуемой мышцы. Ритмическая нТМС проводилась на аппарате Magstim Rapid 2 (Великобритания), калиброванном под нейронавигационную систему, с использованием восьмиобразной катушки. Курс лечения обеих пациенток включал 18 сеансов, проводимых с понедельника по субботу включительно с перерывом на 1 день (воскресенье) последовательно в течение 3 нед. Важно отметить, что, в отличие от большинства исследований, в которых мишень для стимуляции выбирается стандартно по анатомическим ориентирам, в данном случае использовался персонализированный подход к подбору мишени на основе анализа данных функциональной МРТ (рис. 1, 2). МРТ-исследование проводилось на томографе Siemens MAGNETOM Verio с индукцией магнитного поля 3 Т. Для получения структурной МРТ использовался режим Т1-градиентное эхо (основные параметры режима – время повторения 1900 мс, время эхо – 2,47 мс, толщина среза – 1 мм, 176 сагиттальных срезов, полностью покрывающих головной мозг). Структурные данные в дальнейшем импортировались в систему навигационной ТМС. Для локализации мишени для стимуляции проводилась функциональная МРТ в режиме Т2-градиентное эхо (время повторения – 3000 мс, время эхо – 30 мс , толщина среза – 3 мм, 36 аксиальных срезов) с применением блоковой зрительной парадигмы собственной разработки, с чередующимся предъявлением нейтральных стимулов (спокойные пейзажи) и высококалорийной пищи (исследование проводилось натощак) (рис. 3, 4).

Рисунок 1. Изображение мишени для стимуляции, соответствующей активации в левой ДЛПФК в нейронавигационной системе (пациентка Д.). М1 – первичная моторная кора; ДЛПФК – дорсолатеральная префронтальная кора

Рисунок 2. Изображение мишени для стимуляции, соответствующей активации в левой ДЛПФК в нейронавигационной системе (пациентка Ш.). М1 – первичная моторная кора; ДЛПФК – дорсолатеральная префронтальная кора

Рисунок 3. Данные функциональной МРТ (до лечения), синим кругом выделена область активации в зоне интереса (левая ДЛПФК) (пациентка Ш.)

Рисунок 4. Данные функциональной МРТ (до лечения), синим выделена область активации в зоне интереса (левая ДЛПФК) (пациентка Д.)

Результаты оценки динамики зон активации в проекции левой ДЛПФК и клинический эффект в обоих случаях

Переносимость метода была удовлетворительной. Побочных эффектов со стороны нервной системы (цефалгический синдром, изменение настроения), а также со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота) отмечено не было. Через 3 мес после проведенного лечения: вес матери – 106,0 кг, вес дочери – 122,8 кг. Учитывая уменьшенное потребление калорийной пищи за время госпитализации (последний прием пищи за день – низкокалорийный ужин в 18:00), а также после нее, необходимо принимать во внимание не только эффект от проводимой рТМС, но и приверженность диете. Обе пациентки отмечали снижение выраженности гиперфагии в вечернее время, а также снижение пристрастия к сладкой пище.

По данным фМРТ с пищевой парадигмой, на фоне проведенных сеансов рТМС определяется снижение активации в проекции левой ДЛПФК, которое в рамках настоящего исследования может быть расценено в контексте изменения пищевого поведения. У обследованных такая фМРТ картина сопутствовала снижению аппетита и уменьшению калорийности потребляемой пищи. Исследование было выполнено на следующий день после проведенного курса лечения (рис. 5, 6).

Рисунок 5. Данные функциональной МРТ (после лечения): отмечается отсутствие активации в зоне интереса (левая ДЛПФК) (пациентка Ш.)

Рисунок 6. Данные функциональной МРТ (после лечения): отмечается отсутствие активации в зоне интереса (левая ДЛПФК) (пациентка Д.)

ОБСУЖДЕНИЕ

Различные ассоциации эндокринологов во всем мире придерживаются позиции, что избыточная масса тела является хроническим заболеванием, и подчеркивают необходимость борьбы с этой глобальной эпидемией всеми возможными (но с доказанной безопасностью) методами, что обусловливает необходимость дальнейшего поиска для решения этой проблемы. С учетом важной регуляторной роли центральной нервной системы в формировании пищевого поведения, можно представить ожирение как нейроэндокринологическую проблему.

Механизмы влияния области ДЛПФК на пищевое поведение недостаточно хорошо изучены. В частности, изменение степени вознаграждения или расширения возможного эмоционально-волевого контроля за потреблением пищи рассматривается как одна из возможных регуляторных ролей ДЛПФК [39-41]. С функционированием именно этой зоны связывают и способность к сознательному ограничению себя в пристрастиях (в том числе, пищевых). Возможно, изменение активности в зоне ДЛПФК после сеансов рТМС способствует успешному подавлению тяги к пище за счет повышения когнитивного контроля. Несмотря на это, могут иметь место и другие причинно-следственные отношения, иным образом описывающие влияние рТМС на формирование пищевых парадигм.

В настоящей работе представлен небольшой, но перспективный опыт применения неинвазивной методики коррекции избыточного веса, основанный на комплексном подходе. Данный положительный опыт может явиться началом более масштабных исследований в этой области.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные клинические случаи иллюстрируют тот факт, что применение метода навигационной рТМС представляется перспективным для коррекции пищевого поведения у пациентов с первичным ожирением. Однако требуется проведение дальнейших исследований с целью подбора оптимального протокола стимуляции, а также оценки ее долгосрочного эффекта.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи были выполнены в рамках темы Госзадания «Новые возможности диагностики и верификации патогенетических аспектов развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний», НИОКТР №115013010109.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.