Возможности и варианты суррогатной оценки инсулинорезистентности

Профилактическое направление современной клинической медицины базируется на концепции метаболического синдрома (МС) [1], объединяющей метаболический и гормональный дисбаланс с гемодинамическими нарушениями. Подобный подход нацелен на раннее выявление и коррекцию ключевых маркеров кардиометаболического риска (КМР). Сделано много попыток на основании данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), стартующих, по сути, от Фрамингемского исследования с разработкой по его результатам рискометра [2]. Создан ряд алгоритмов с идентификацией основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ), курения, сахарного диабета 2 типа (СД2), ожирения, семейной отягощенности, хронической болезни почек (ХБП) с учетом возрастных категорий [3].

В основе МС лежит инсулинорезистентность (ИР). G.M.Reaven (1988), представляя это понятие в своей Banting lecture «Role of insulin resistance in human disease», акцентировал внимание на ИР с компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ) не только как основы нарушений углеводного обмена (НУО), но уже тогда показывал связь ИР с АГ и дислипидемией (ДЛП) [4]. R.A. DeFronzo и E.Ferrannini (1991) предположили, что ИР является синдромом, связанным с кластеризацией метаболических нарушений, в том числе инсулин-независимого СД, ожирения, АГ, липидных нарушений и атеросклеротических ССЗ [5].

Позднее, резюмируя быстрое увеличение числа клинических синдромов и аномалий, связанных с ИР/ГИ (неалкогольную жировую болезнь печени, НЖБП; синдром поликистозных яичников; некоторые формы рака) G.M.Reaven предложил кластер этих изменений, связанных с дефектом в действии инсулина, отнести к термину «синдром инсулинорезистентности». Стало очевидно, что группа ИР/ГИ объединяет много общепризнанных факторов риска ССЗ, среди которых ДЛП с акцентом на повышение триглицеридов (ТГ) и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), повышенные концентрации в плазме крови ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), фибриногена, молекул адгезии, маркеров воспаления, диметиларгинина (эндогенного ингибитора фермента синтазы оксида азота) и гиперсимпатотонус [6]. Далее ИР определяют как наиболее распространенный фактор риска атеротромбоза [7]. Расширяется понятие ИР: кроме метаболической, эндокринной и неэндокринной, описаны её физиологические варианты [8].

Анализируя различные дефиниции МС [7]: WHO (1998), EGIR (1999), ATP (2005), IDF (2005) – кроме обязательно присутствующих диагностических признаков – АГ и ожирения, к основным маркерам относятся липидные нарушения (а именно, повышение ТГ и снижение ЛПВП), а также обсуждается ИР/ГИ. В этой связи G.M. Reaven, развивая концепцию, подчеркивает, что ИР и связанная с ней компенсаторная ГИ, являются независимыми предикторами трех клинических синдромов: ССЗ, СД2 и АГ; при этом именно наличие ИР определяет риск этих состояний у лиц с избыточной массой тела /ожирением. Поскольку этот риск неодинаков при ожирении, важно выявлять его самый высокий уровень [9], что обосновывает необходимость поиска методов оценки ИР, пригодных в реальной клинической практике.

Исследования последующих лет подтвердили роль ИР в тесной взаимосвязи метаболических и гемодинамических факторов: висцеральном ожирении, СД2, системном воспалении, ДЛП, нарушенном фибринолизе, дисфункции эндотелия (ДЭ) и атеросклерозе [10]. Безусловно, ИР служит первым звеном патогенеза СД2. При этом гипергликемия является отдаленным следствием ИР [11], при которой реализуется повреждающее действие ряда молекулярных метаболических нарушений, включая оксидативный и карбонильный стресс клеток-мишеней. Эндотелий сосудов не является классически инсулин-зависимым, но служит первичной мишенью инсулина. ДЭ сосудов сопряжена с СД2 и его сердечно-сосудистыми осложнениями [12]. Таким образом, ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение и в плане раннего прогноза НУО, и кардиологического риска.

В клинической практике наиболее простым и удобным методом оценки ИР служит измерение концентрации инсулина плазмы крови натощак [8]. В качестве суррогатного маркера ИР, значимо коррелирующим с клэмп-тестом, рассматривают т.н. гомеостатическую модель с расчётом по данным инсулинемии и гликемии натощак – индекс HOMA-IR; другой его вариант, HOMA-B, отражает функциональное состояние бета-клетки [13].

Индекс HOMA-IR широко использовался в качестве показателя ИР у взрослых, детей и подростков. Однако он отражает только печеночную ИР, учитывая способность базального инсулина подавлять глюконеогенез в печени в период голодания [14]. Разработана математическая модель HOMA2-IR, преимуществом которой перед предшественником является оценка периферийной ИР [15]. Однако уровни инсулина не стандартизированы в разных лабораториях, поскольку его нормальные значения крайне вариабельны [8, 14, 16]. Существует мнение, что использование различных индексов возможно в крупных эпидемиологических исследованиях и малоприменимо для индивидуальных измерений [12].

По результатам сравнительного с клэмп-тестом перекрестного исследования для оценки ИР предложен индекс TG/HDL-С (ТГ/ХС-ЛПВП) [16] с попыткой определения отрезных точек (cut-off). Была показана способность индекса идентифицировать ИР-индивидуумов аналогично критериям ATP III (Adult Treatment Panel III) для диагностики МС (чувствительность 52%, специфичность 85%). Выявлена тесная ассоциация TG/HDL-С с ИР (по HOMA-IR), причем независимо от окружности талии (ОТ) [17].

Результаты MESYAS study (Metabolic Syndrome in Active Subjects; n=18 778) свидетельствуют, что показатели TG/HDL-С >2,75 у мужчин и >1,65 у женщин прогностически высоко значимы для развития МС, а также первого коронарного события независимо от индекса массы тела (ИМТ) [7]. Показана значимость TG/HDL-С в педиатрии в различных этнических популяциях: он оказался лучшим показателем, чем HOMA-IR при скрининге на МС у детей и подростков с ожирением [18]; этот индекс предложено использовать для идентификации детей с повышенным риском ИР-ассоциированной заболеваемости [19].

N.A. Iwani с соавт. (2017) обобщают данные по информативности индекса TG/HDL с акцентом на потребность в легко осуществимом, высоко точном и малозатратном диагностическом тесте для прогнозирования ИР. Так, TG/HDL-С ≥3 тесно коррелирует с резистентностью к инсулину у взрослых; является независимым фактором риска ССЗ (ИБС) среди иранских мужчин; у детей наибольшие значения индекса отражают повышенный в 1.8-3.8 раза риск центрального ожирения, ИР, повышения СРБ, НЖБП, МС и увеличение толщины интима-медиа сонной артерии [20].

При этом информативность TG/HDL-С уточняется. По данным китайской популяции он служит предиктором ИР, но не функционального состояния β-клетки [21]. Наоборот, у женщин афроамериканок TG/HDL-С является слабым предиктором ИР, но обратная зависимость индекса с функцией β-клетки отражает его роль как простого инструмента эффективной идентификации женщин с риском СД2 в этой популяции [22]. Высказана мысль об этнических особенностях информативности TG/HDL-С [17].

При анализе проблем оценки КМР у детей и подростков с ожирением, D.Y.Yoo с соавт. (2017) акцентируют внимание на связи индекса TG/HDL-C не только с ИР и НУО, но также обсуждают его роль как маркера ДЭ и структурных сосудистых изменений в различных этнических популяциях [23]. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о независимой ассоциации гипертриглицеридемии и липопротеидов, богатых ТГ (TRLs), с повышенным кардиоваскулярным риском [24]. Генетические исследования также подтверждают причинно-следственную связь ТГ и TRLs с ССЗ [25].

Данные современных проспективных исследований подтверждают патогенетическую роль хронической ИР в развитии НУО. Так, H. Malmström с соавт. (2018) в специальном анализе 296428 человек из когорты Swedish AMORIS study показали, что в случаях СД2 отмечались более высокие показатели ИМТ и уровни глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ТГ по сравнению с контролем более, чем за 20 лет до постановки диагноза. То есть, диабетогенные процессы, связанные с ИР, действуют десятилетиями до развития СД [11]. При выборке из когорты AMORIS пациентов моложе 50 лет, оказалось, что около 50% больших сердечно-сосудистых событий (ССС) в этом возрасте могут быть связаны с повышенным уровнем липидов и глюкозы крови [26].

В этой связи особое внимание привлекает концепция глюкозолипотоксичности, стартующей от представления о генерализованном характере феномена липотоксичности, необходимым условием для которой является гипергликемия в условиях ИР: глюкоза перестает быть источником энергии, что сопровождается активацией липолиза и повышением уровней свободных жирных кислот (СЖК) с потенциалом токсичности и метаболических нарушений в органах-мишенях – печени, сердце, сосудах, поджелудочной железе, мышцах [27]. То есть, хорошо известная взаимосвязь между ИР, уровнем инсулина и толерантностью к глюкозе в значительной степени опосредована изменениями концентрации СЖК [4]. Установлено, что отрицательные последствия глюкозолипотоксичности превышают сумму последствий изолированных глюкозо- и липотоксичности [28]. Этот феномен отражает тесную связь липидного и углеводного обменов.

С концепцией глюкозолипотоксичности в комплексе с данными AMORIS [11] согласуется другой индекс, предложенный для суррогатной характеристики ИР – TyG (логарифмическое соотношение уровней ТГ и ГПН), показав аналогичную корреляцию с ИР, измеренную с помощью клэмп-теста, независимо от пола, наличия ожирения и СД [29] и классической моделью HOMA-IR для оценки ИР [30, 31].

Проспективные клинические исследования позволяют уточнить диагностическую и прогностическую информативность данного индекса. По итогам Vascular-Metabolic CUN cohort (n=4820, длительность наблюдения 8.84±4.39 лет) показано, что индекс TyG, является лучшим предиктором потенциального развития СД2 у пациентов с нормогликемией, чем ГПН или ТГ [32]. J.W.Lee с соавт. (2018) на основании данных KOGES (Korean Genome and Epidemiology Study: n=7708 в возрасте 40–69 лет) считают, что индекс TyG следует рассматривать как инструмент скрининга для выявления людей с высоким риском развития СД2. При этом площадь под кривой (AUC) для TyG была больше, чем у HOMA-IR; отрезную точку для TyG определили как 4.69 (чувствительность 62.1%; специфичность 63.1%) [33].

J. Salazar с соавт. (2018) на основании результатов Maracaibo City Metabolic Syndrome Prevalence Study (n=2004 лиц старше 18 лет) считают TyG пригодным для идентификации ИР, предлагая схожую по значениям cut-off: 4.49 с более высокой чувствительностью и специфичностью (82.6% и 82.1% соответственно). При этом авторы считают, что необходимо уточнить прогностическую ценность индекса TyG не только для СД2, но и сердечно-сосудистого риска [34]. Shin K.-A. (2017), рекомендуя индекс TyG как маркер ИР в идентификации риска МС, обосновывает с этой целью отрезную точку 8.81 с высокой чувствительностью и специфичностью (86.7% и 80.1% соответственно) [35].

При анализе значений отрезных точек, предложенных разными авторами, обращает внимание их практически двукратное отличие: 4.69 [33] и 4.49 [34] против 8.81 [35]. Это различие объяснимо использованием двух модификаций формулы для вычисления индекса: TyG = Ln [TG (мг / дл) × FPG (мг / дл) / 2] и TyG = Ln [TG (мг / дл) × FPG (мг / дл)] 2, значения по которым отличаются в 2 раза. С учетом этого факта важно, что показатели точек cut-off, полученные на разных популяциях, очень близки.

E.K. Hameed (2019) на основе анализа исследований в Бразилии и Мексике считает, что индекс TyG, хорошо коррелируя с данными клэмпа, является многообещающим суррогатным маркером для оценки ИР. Он также может быть использован для выявления метаболически активного ожирения у лиц с нормальной массой тела и как предиктор субклинического атеросклероза, верифицированного по кальцификации коронарных артерий с помощью компьютерной томографии и НЖБП [36].

Предложены производные индекса TyG с включением антропометрических параметров: TyG-WC (произведение TyG и окружности талии, ОТ) и TYG-BMI (произведение TyG и ИМТ). Это комплексное направление оценки ИР продолжают индексы на основе липидных и антропометрических показателей: LAP (lipid accumulation product) – показатель аккумуляции липидов (формула для мужчин: (ОТ (см) – 65) умножить на ТГ (ммоль/л); для женщин (ОТ – 58) х ТГ) [37] и VAI [30]– индекс висцерального ожирения (формула для мужчин: [ОТ/(39.68 + 1.88 × ИМТ)] × (ТГ/1.03) × (1.31/ЛПВП)]; для женщин [ОТ/(36.58 + 1.89 × ИМТ)] × (ТГ/0.81) × (1.52/ЛПВП)], где значения ТГ и ЛПВП в ммоль/л)]. На основании когортного проспективного исследования в Корее (n=1544 родственников первой линии пациентов с СД2) индекс TyG-WC проявил себя как клинически эффективный маркер для раннего выявления рисков предиабета и диабета в данной когорте лиц [38].

Представляет интерес сравнение различных индексов для оценки ИР между собой. Так, в рамках China Health and Nutrition Survey 2009 индексы TG/HDL-C, VAI и TyG тесно коррелировали с ИР, оцененной по HOMA-IR [30]. В исследовании L.K.Er с соавт. (2016) среди 511 тайваньцев индекс TG/HDL-C был более эффективным детектором ИР (оцененной по HOMA-IR) в сравнении с другими липидными переменными или соотношениями: VAI, TyG и TyG-BMI [39].

В то же время в китайском когортном исследовании сельского населения (n=11 113 лиц, медиана наблюдения 6.0 лет) прогнозирование СД2 не улучшалось при использовании индексов TyG, VAI и LAP по сравнению только с ГПН и ОТ [40]. Результаты Tehran Lipid and Glucose Study (n=4419, медиана наблюдения 12.0 лет) свидетельствуют, что ГПН является более сильным предиктором СД2, чем индексы TyG, TG/HDL-C и HOMA-IR, хотя TyG-индекс был лучше, чем TG/HDL-C у обоих полов [41]. M. Zhou с соавт. (2016) уточняют, что в китайской популяции с различной толерантности к глюкозе TG/HDL-C и ТГ могут быть предикторами ИР, но не факторами, определяющими функцию β-клеток [21]. Эти данные согласуются с исследованием T.Du с соавт. (2014), в котором индексы TG/HDL-C, VAI и TyG оказались лучшими маркерами для ранней идентификации ИР [30]. J. W.Lee с соавт. (2018) считают, что индекс TyG в сравнении с ГПН является более надежным предиктором СД2 [33].

Основываясь на информативности и доступности TyG, оценен потенциал использования индекса и его производных, TyG-WC и TYG-BMI, для оценки гликемического контроля в выборке иракских пациентов с СД2. Корреляции TyG как с HbA1c, так и с ИР, оцененной по HOMA-IR, были сильнее в сравнении с производными TyG, что позволяет расценивать его как полезный и доступный инструмент для оценки долгосрочного контроля гликемии у пациентов с СД2 [35].

Одновременно индексы TyG и TG/HDL-С показывают большие возможности по сравнению с HOMA2-IR в прогнозировании коронарного риска, что демонстрирует значимость триглицеридемии в патофизиологии ИР. При этом J.Salazar с соавт. (2018) считают, что большая прогностическая способность индексов, имеющих показатель TG сыворотки в расчетах, не зависит от их способности отражать ИР в скелетных мышцах или жировой ткани [42].

Кроме того, существуют гендерные особенности в ИР и её потенциальном влиянии на сердечно-сосудистый риск; более высокая прогнозирующая способность коронарного риска у женщин, возможно, связана с гендерными различиями в уровнях ТГ и ХС-ЛПВП [43].

Показатели ТГ также входят в формулы вычисления индексов VAI и LAP, которые, по мнению Mohsen M et al (2018), являются хорошими суррогатными маркерами абдоминального ожирения [44]. Смысловое значение этих индексов отражает, по сути, вероятность ускорения/усугубления ИБС при сочетании ОТ с высоким уровнем ТГ и СЖК. R.F.Yang с соавт. (2018) показали, что пациенты с высокими уровнями ТГ и показателями ОТ более подвержены коронарному атеросклерозу, а наличие обоих этих факторов у пациентов с ИБС сопровождается более высокими уровнями СЖК и более выраженным воспалением [45]. При этом уровни СЖК у лиц с комбинацией высоких параметров ТГ и ОТ были значительно выше, чем просто при наличии повышения ТГ.

Выявлена связь TG/HDL-C и показателя жесткости сосудистой стенки, оцененной по скорости распространения пульсовой волны при измерении плече-лодыжечного индекса (baPWV = brachial-ankle pulse wave velocity), однако эти отношения нелинейны: TG/HDL-C положительно коррелировал с baPWV при значениях меньше 5.6 [46]. На основании проспективного исследования (n=14673, средний период наблюдения 6.4 года) аргументируется возможность показателя baPWV в повышении эффективности прогнозирования риска развития ССЗ по сравнению с оценкой по Фрамингему, которая основана на традиционных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний [47].

По результатам когортного исследования C.Chi с соавт. (2018) привлекают внимание к тесным взаимосвязям с повреждением органов-мишеней (включая жесткость аорты – aortic stiffness, заболевания периферических артерий и ХБП и считая их определяющим фактором КМР) именно комбинированных липидных индексов в отличии от отдельных липидных показателей [48]. Результаты перекрестного исследования (n=17596) подтверждают высокую корреляцию TG/HDL-C с факторами КМР и субклиническим повреждением органов-мишеней. Более того, индекс TG/HDL-C реагировал на различные кардио-метаболические факторы риска даже при референсных показателях ТГ и ХС-ЛПВП [49]. В качестве отрезных точек в данной китайской популяции предложено использовать значения TG/HDL-C ≥1.255 у мужчин и ≥0.865 у женщин.

Таким образом, существуют расовые и этнические различия КМР [50]. Поэтому в группах высокого риска должны применяться индивидуальные стратегии профилактики и лечения, основанные на все еще ограниченных данных проспективных клинических исследованиях [51].

Итак, концепция инсулинорезистентности в современном понимании не является «привилегией» сугубо диабетологии. Подход к верификации ИР с включением липидных параметров отражает более широкий взгляд на ключевую современную патологию с высоким КМР, лидирующую в плане заболеваемости и смертности, в патогенезе которой лежит синдром инсулинорезистентности. Важно, что во всех формулах индексов, наиболее тесно коррелирующих с HOMA-IR, присутствует показатель триглицеридов. Согласуясь с результатами проспективных исследований в отношении прогностической оценки КМР, наиболее привлекательными по чувствительности и специфичности являются индексы TyG и TG/HDL-С. Они могут быть полезным инструментом для выявления людей с высоким риском целого ряда расстройств и последующего раннего вмешательства. Таким образом, данные расширяют клиническую полезность этих индексов за пределами выявления пациентов с ИР.