Нейрокогнитивные аспекты гиперпаратиреоза

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся неадекватной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ), при верхненормальном или повышенном уровне кальция в крови вследствие развития патологии непосредственно в паращитовидных железах.

Клиническая картина ПГПТ разнообразна, в патологический процесс могут вовлекаться различные органы и системы, что приводит к значительному ухудшению состояния пациента, инвалидизации и создает угрозу для его жизни. Но за последнее время клиническая картина ПГПТ претерпела существенные изменения благодаря широкому применению методов лабораторной диагностики гиперпаратиреоза, в том числе рутинного определения уровня кальция и ПТГ в крови. В последние десятилетия наблюдается тенденция увеличения числа пациентов с данным диагнозом, но в связи с ранней диагностикой подавляющее большинство больных имеют бессимптомную форму ПГПТ или ПГПТ с минимальными клиническими проявлениями [1, 2].

ПГПТ может развиваться в любом возрасте, его распространенность составляет 1% в популяции и 2% у лиц старше 50 лет, чаще заболевание выявляется у женщин в постменопаузе [1].

ПГПТ в большинстве случаев обусловлен одиночной аденомой околощитовидной железы – 80–85%, редко карциномой – 1–5%. В 10–15% случаев причиной ПГПТ являются множественные аденомы/гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ), которые могут наблюдаться в рамках синдромов множественных эндокринных неоплазий (МЭН). Компонентами МЭН 1 типа являются гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза и опухоли островковых клеток поджелудочной железы. МЭН 2А типа – сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза. При МЭН 2В к указанным компонентам добавляются невриномы слизистых оболочек, патология мышц и скелета, а также марфаноподобная внешность [3–6]. Паратиреоидэктомия (ПТЭ) является единственным способом достижения полного излечения ПГПТ. ПТЭ показана всем пациентам с манифестным ПГПТ, а также больным, соответствующим критериям выполнения хирургического лечения. Тем не менее в работе Khan A.A. и соавт. (2016) упоминается, что ПТЭ может быть выполнена больным без абсолютных показаний при наличии желания самого пациента и отсутствии противопоказаний [3].

Отдельного внимания заслуживают такие неклассические проявления ПГПТ, как сердечно-сосудистые и нейрокогнитивные. В данной работе основное внимание будет уделено именно нейрокогнитивным проявлениям ПГПТ.

В свете существования малосимптомных форм гиперпаратиреоза с отсутствием типичных клинических проявлений заболевания, но при этом с нейрокогнитивными симптомами встает вопрос: необходимо ли хирургическое вмешательство в таком случае? Какова динамика психических расстройств до и после операции?

Нейрокогнитивные симптомы первичного гиперпаратиреоза

Нейрокогнитивные проявления ПГПТ включают слабость, быструю утомляемость, депрессию, нарушение памяти, деменцию, снижение концентрации внимания, безынициативность, тревогу, раздражительность и нарушение сна. У пациентов с ПГПТ могут наблюдаться психозы, протекающие с помрачнением сознания, степень тяжести которых варьирует от заторможенности до сомноленции, параноидов, аффективно-бредового синдрома. Описаны случаи убийств и покушений на убийство у больных с делирием и параноидным бредом на фоне остро развившегося гиперпаратиреоза [7].

По мнению R. Goggins и соавт. (2004) при ПГПТ может наблюдаться синдром Отелло – бредовая ревность – непоколебимая ложная уверенность в неверности супруга [8]. В доказательство был представлен случай женщины, у которой создавалась иллюзия измены мужа, было доказано наличие когнитивных нарушений и одновременно поставлен диагноз ПГПТ.

Клинический случай

В работе R. Goggins и соавт. (2004) описывается случай женщины в возрасте 75 лет, госпитализированной в психиатрическое отделение с диагнозом острый психоз. В течение месяца перед госпитализацией у пациентки нарастали возбуждение и агрессия по отношению к мужу. В прошлом у больной не было психиатрического анамнеза, злоупотребления алкоголем.

За предыдущие 12–18 месяцев родственники обратили внимание на постепенно нарастающую забывчивость пациентки, снижение массы тела, ухудшение настроения, раздражительность, отрицание изменений в своем состоянии.

По просьбе лечащего врача больная была осмотрена психиатром, который диагностировал синдром Отелло и когнитивные нарушения, рекомендована госпитализация в стационар.

На основании проведенного лабораторного обследования (в биохимическом анализе крови: кальций от 3,0 до 3,4 ммоль/л, ПТГ от 24 до 30 пмоль/л, фосфор 0,78 ммоль/л) диагностирован первичный гиперпаратиреоз. На УЗИ выявлена аденома правой верхней околощитовидной железы.

Рекомендовано хирургическое лечение, от которого пациентка отказалась.

Этот случай иллюстрирует важность проведения полного скрининга у пациента с психопатологией, впервые выявленной в пожилом возрасте, так как когнитивные изменения могут маскировать соматическое заболевание.

Таким образом, у больных с нейрокогнитивными изменениями целесообразно проведение дополнительного исследования для исключения органической причины описанных выше нарушений, в первую очередь необходимо исследовать уровень кальция в крови, чтобы не пропустить диагноз ПГПТ и вовремя начать лечение.

Принимая во внимание преобладание пациентов с бессимптомным течением ПГПТ, в связи с ранним выявлением заболевания благодаря рутинному исследованию кальция, обсуждается вопрос о внесении в список показаний к выполнению хирургического лечения «неклассических» осложнений ПГПТ, в том числе нейрокогнитивных.

В работе Tsukahara K. и соавт. (2008) с включением 62 больных, из которых 37 имели бессимптомное течение ПГПТ, проведена оценка динамики нейрокогнитивных осложнений. У всех 37 пациентов в биохимическом анализе крови наблюдалась гиперкальциемия и повышение уровня интактного паратиреоидного гормона. Из 37 больных 34 человека с диагностированными нейрокогнитивными изменениями включены в дальнейшее наблюдение. Спустя 12 мес после успешной паратиреоидэктомии 25 пациентов из 34 прошли анкетирование. Около половины пациентов (13 человек) посчитали, что их здоровье улучшилось через год после операции, 44% (11 человек) сообщили, что не заметили изменений, и один больной (4%) расценил, что его состояние ухудшилось [9].

В ретроспективном исследовании Prasarttong-Osoth P. и соавт. (2012) оценено 45 пациентов с ПГПТ, прооперированных в период с января 1997 по декабрь 2007 гг., средний возраст пациентов составил 49 лет (от 15 до 89 лет); соотношение женщин и мужчин – 3 : 1. Средний срок наблюдения – 3 года (от 6 мес до 7 лет). В этом исследовании был только 1 бессимптомный пациент (2,2%), у остальных 44 больных (97,8%) наблюдались те или иные симптомы ПГПТ [10].

Нейрокогнитивные симптомы в исследовании наблюдались только у 11,1% пациентов. У одного больного выявлен психоз и у 4 – изменения сознания, в послеоперационном периоде у каждого из них отмечалось улучшение нейропсихического состояния. Необходимо отметить, что в проекте российских рекомендаций по ПГПТ упоминается о том, что депрессия может наблюдаться у 60% пациентов с ПГПТ.

В исследовании Weber T. и соавт. (2007) у всех пациентов отмечены нейропсихические осложнения. В рамках работы в предоперационный и послеоперационный периоды у всех больных проведена оценка уровня тревоги, депрессии и качества жизни. Использовались опросники HADS, PHQ-9 и SF-12. До операции у включенных в исследование пациентов cредний балл физического функционирования по опроснику SF-12 составил 43,0, психического функционирования – 43,5, что оказалось ниже, чем в популяции в целом (52,8 и 54,2 балла соответственно). Спустя год после операции показатель психического функционирования увеличился до 48,6 (p=0,011), в то время как физического – существенно не изменился – 45,3 (p=0,585). В предоперационном периоде симптомы депрессии были обнаружены у 23,4% пациентов, а у 15,6% – симптомы тревоги. Распространенность депрессии была достоверно выше у больных с предоперационным уровнем кальция сыворотки >11,2 мг/дл (2,8 ммоль/л) (p=0,015). Количество пациентов с тревогой и депрессией снизилось до 7,8% и 15,7% соответственно, а также снизилась тяжесть депрессии по опроснику PHQ-9. Послеоперационное качество жизни больных значительно улучшилось. Таким образом, согласно результатам данной работы, через 12 мес после операции по поводу ПГПТ отмечено существенное снижение уровня тревоги и депрессии [11].

Также положительный эффект ПТЭ на нейрокогнитивные проявления ПГПТ наблюдался в швейцарском исследовании, проведенном Trombetti A. и соавт. (2016), в котором с июня 2007 г. по сентябрь 2012 г. были обследованы 332 пациента. Среди пациентов с бессимптомным течением ПГПТ 69% (131/189) имели по крайней мере одно показание к оперативному вмешательству. В результате выделены 58 больных с нейрокогнитивными симптомами и отсутствием других показаний к ПТЭ, 11 из них были прооперированы. У значительной части пациентов было выявлено повышение показателей тревоги и депрессии, наличие когнитивной дисфункции. У 153 (46%) пациентов, подвергшихся ПТЭ, через 3–6 мес наблюдались улучшение нейрокогнитивного состояния, уменьшение тревожности и депрессивных расстройств [12].

В работе Walker M.D. и соавт. (2013) приводится анализ нескольких исследований о влиянии ПТЭ на нейропсихические симптомы при ПГПТ. В некоторых из них продемонстрировано улучшение качества жизни и состояния здоровья, уменьшение депрессивных расстройств и усталости после хирургического вмешательства. Большинство работ, посвященных проблеме нейропсихических проявлений ПГПТ, являются наблюдательными, ретроспективными или имеют относительно небольшую выборку больных, в связи с чем представляют интерес три опубликованных рандомизированных исследования [13, 14, 15]. В каждом из них для оценки качества жизни у пациентов с бессимптомным ПГПТ использовался опросник SF-36. Результаты данных работ показали, что при бессимптомном течении ПГПТ у большинства больных наблюдается снижение качества жизни и наличие нейропсихических симптомов. Тем не менее после хирургического вмешательства ни в одной из работ не было продемонстрировано регрессии нейропсихических симптомов [16].

В систематическом обзоре Lourida I. и соавт. (2015) проведена попытка выявить зависимость между снижением когнитивной функции, деменцией и ПГПТ. Предпосылкой для выполнения работы явилось понимание того, что нарушение секреции ПТГ может влиять на нейрональную циркуляцию кальция, приводить к гипоперфузии и изменению передачи нервных импульсов. Авторы приходят к заключению, что существует некоторая зависимость между ПТГ, когнитивной функцией и деменцией, тем не менее доказательная база оставляет желать лучшего и результаты различных исследований противоречат друг другу. Также авторы отмечают дефицит исследований высокого качества в данной области [17].

Webb S.M. и соавт. (2013) разработали специфический опросник для оценки качества жизни у пациентов с ПГПТ – PHPQoL (от англ. Primary Hyperparathyroidism Quality of Life) [18]. Опросник предназначен для быстрой оценки нейрокогнитивных и физических аспектов ПГПТ, способных значимо влиять на качество жизни больных, но трудно поддающихся количественной оценке в реальной клинической практике. По мнению авторов, опросник обладает всеми необходимыми характеристиками для того, чтобы его активно использовали в рамках научных работ и в рутинной клинической практике. Преимущество специфичного для конкретного заболевания опросника заключается в том, что он оценивает характерные, а иногда уникальные для данного заболевания параметры и влияние лечения на клиническую картину болезни. Тем не менее большинство работ, оценивающих качество жизни пациентов с ПГПТ, выполнено с использованием опросника SF-36, который не оценивает такие специфичные параметры, как когнитивная функция и дефицит внимания. На момент публикации статьи (июнь 2013 г.), авторы заявляли, что опросник проходит этап валидизации и доступны только предварительные данные. Тем не менее на момент написания данной работы (июль 2017 г) при запросе в медицинском сервисе PubMed «PHPQoL-16» (табл. 1) новых работ с использованием опросника не обнаружено.

Таблица 1. PHPQoL-V.2 (PHPQoL-16). Опросник для оценки качества жизни у пациентов с ПГПТ – версия 2, содержащая 16 параметров.

Заключение

ПГПТ, в том числе его мягкая форма, сопровождается рядом неспецифических симптомов, включая слабость, быструю утомляемость, депрессивные расстройства, снижение памяти, концентрации внимания и инициативности, тревогу, раздражительность и нарушения сна. Тем не менее на настоящий момент результаты исследований, касающиеся нейрокогнитивных симптомов ПГПТ, противоречивы в отношении влияния хирургического лечения на эмоциональную сферу пациентов с ПГПТ. И хотя в большинстве клинических рекомендаций, в том числе проекте российских федеральных клинических рекомендаций 2016 г., упоминаются неспецифические осложнения ПГПТ, они не внесены в показания к хирургическому лечению [19, 20].