Изучение клинической биоэквивалентности препарата Натива у пациентов с центральной формой несахарного диабета

Введение

Десмопрессин, являющийся синтетическим аналогом антидиуретического гормона, или вазопрессина, является основным средством лечения центрального несахарного диабета (ЦНД) [1]. Он отличается от эндогенного гормона только двумя структурными изменениями, которые сделали его более селективным в отношении антидиуретического действия и свели к минимуму сосудосуживающие влияния [2].

Десмопрессин применяется в различных фармацевтических формах: таблетках обычных, таблетках подъязычных, назальном спрее, инъекциях. При этом, ввиду того, что сама молекула этого синтетического гормона представляет собой маленький белок, длиной только 9 аминокислотных остатков, форма выпуска препарата и путь его применения существенно влияют на такие его фармакологические параметры, как биодоступность, фармакокинетика, фармакодинамика и в конечном итоге на эффективность лечения [3, 4, 5].

Для проверки соответствия препаратов-дженериков исходному препарату обычно проводится исследование биоэквивалентности, основанное на соответствии границы параметрического двустороннего 90%-ного доверительного интервала для отношения среднегеометрических значений показателя AUC и Cmax/AUC, для изучаемого препарата и препарата сравнения они находятся в пределах 80–125%; а показатели Cmax – в пределах 70–143% [6]. При этом терапевтическая биоэквивалентность, как правило, не оценивается [7], что затрудняет работу клиницистов.

Цель

Целью данного исследования явилась оценка терапевтической эквивалентности препарата Натива.

Материалы и методы

В исследование включены 15 пациентов (9 женщин и 6 мужчин) с ЦНД, компенсированных на фоне терапии таблетированным препаратом Минирин (диурез до 3000 мл). Средний возраст пациентов составил 44±8 лет.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст до 14 лет, беременность или лактация, гипонатриемия менее 130 ммоль/л, прием мочегонных препаратов, активная мочевая инфекция, некомпенсированный гипотиреоз или гипокортицизм, а также наличие других состояний/заболеваний, которые могли бы препятствовать выполнению всех процедур протокола исследования. Этиология ЦНД включенных в исследование пациентов представлена на рисунке 1.

Дизайн исследования: в течение 3 дней на фоне лечения Минирином (десмопрессин таблетки) фиксировалось самочувствие пациентов и оценивались клинические проявления ЦНД. На 3-й день подробно оценивались объем выпитой и выделенной жидкости, показатели натрия, калия и хлоридов крови (биохимический анализатор Abbott Architectci4000 plus, стандартные наборы), общий анализ мочи (Urisys 1100 и коммерческие тест-полоски Roche Diagnostics), проводилась оценка компенсации ЦНД по специализированной шкале [4] и качества жизни. На 4-й день производилась замена лечения ЦНД на препарат Натива (десмопрессин таблетки) в эквивалентной дозе, с дальнейшей коррекцией при необходимости. С 4-го по 6-й день лечения препаратом Натива, так же как и на исходной терапии, подробно оценивались объем выпитой и выделенной жидкости, показатели натрия, калия и хлоридов крови, общий анализ мочи, проводилась оценка компенсации ЦНД по специализированной шкале и качества жизни. Качество жизни больных ЦНД определялось посредством визуальной аналоговой шкалы от 0 до 100%, где 0% расценивалось как «самое худшее качество жизни, которое можно себе представить», а 100% расценивалось как «самое лучшее качество жизни, которое можно себе представить». Пациенты делали отметку на шкале в различные дни и не видели своих предыдущих ответов.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft, version 10.0, USA). Количественные данные приведены в виде средних значений, медианы, стандартного отклонения, а также минимального и максимального значения показателя. Для оценки значимых различий между параметрами применялся U-критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

Все пациенты закончили исследование по протоколу. Нежелательных явлений не было. На фоне смены лечения у подавляющего большинства пациентов коррекции дозы не потребовалось, а при необходимости коррекция дозы была небольшой и составляла порядка 20% от исходной – рис. 2. Индивидуальные изменения дозы десмопрессина представлены на рисунке 3. При этом средние дозы различных препаратов десмопрессина у пациентов не различались, 0,43±0,26 vs. 0,45±0,32 (р>0,05).

При оценке электролитов крови, показателей клинического анализа мочи и качества жизни, уровня компенсации ЦНД, определяемого по выраженности различных проявлений заболевания, различий не обнаружено. Также не выявлено статистически значимых различий между препаратами лечения в отношении суточных объемов выпитой и выделенной жидкости (р>0,05 для всех).

Заключение

Таким образом, препарат Натива характеризуется терапевтической эквивалентностью препарату Минирин у пациентов с центральной формой несахарного диабета.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.