Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом

В основе развития и прогрессирования метаболического синдрома (МС) лежит продукция жировой тканью биологически активных веществ, которые приводят к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемии (ГИ), нарушению углеводного, липидного обменов, артериальной гипертензии (АГ), инициируют процессы воспаления и тромбогенеза [1, 2]. Лептин – наиболее изученный пептидный гормон жировой ткани, регулирующий аппетит и потребление пищи через рецепторы гипоталамуса [3]. В настоящее время активно обсуждается вопрос о селективной лептиновой резистентности [7]. Пациенты с ожирением продолжают «переедать», несмотря на свой повышенный уровень лептина, что свидетельствует о нарушении у них механизма обратной связи в системе «лептин–рецептор».

Если лептин является единственным продуктом одного гена, то его рецепторы представлены несколькими различными формами. Определено шесть изоформ рецепторов лептина (ObRа — ObRf), которые экспрессируются в центральной нервной системе и в других периферических тканях [8]. Тип ObRe представляет собой растворимый рецептор, который формирует комплексы с циркулирующим лептином. Предполагают, что именно короткие изоформы рецептора могут транспортировать лептин через гематоэнцефалический барьер [4]. Существует мнение, что лептиновая резистентность связана с нарушением переноса гормона транспортными белками или растворимыми рецепторами лептина [3, 4].

Целью исследования являлось установление значимости лептина, его растворимых рецепторов и индекса свободного лептина в формировании МС.

Материалы и методы

В исследование были включены 110 человек с ожирением и избыточной массой тела. Группу 1 составили 70 пациентов (женщины 60%) с МС (критерии IDF, 2005) со средним индексом массы тела (ИМТ) 38,4±4,4 кг/м2, в возрасте 48,2±2,4 лет, с артериальной гипертонией (АГ) 1–2 степени, без анамнеза регулярной гипотензивной терапии. Группа 2 обозначена как «здоровое» ожирение – была представлена 40 пациентами (женщины 80%) в возрасте 38,4±6,2 лет; ИМТ 36,0±5,5 кг/м2, без АГ и метаболических нарушений. Группа 3 включала 30 практически здоровых лиц (женщины 50%) с ИМТ 27,1±1,3 кг/м2. В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, больных с АГ III ст., сахарным диабетом (СД), воспалительными заболеваниями миокарда, системными заболеваниями соединительной ткани, онкологическими заболеваниями. Всем пациентам было проведено общеклиническое и лабораторное обследование с определением ИМТ, окружности талии (ОТ), уровня артериального давления систолического (САД) и диастолического (ДАД). Уровни холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), высокой плотности (ЛПВП), глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевой кислоты определяли стандартными биохимическими методами. Уровни гормонов определяли методом ИФА: лептин – набором «DBC» (Канада), инсулин – «ELISAMonobindInc» (Германия), растворимые рецепторы лептина (лептин-рецептор) – BioVender (США). Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывался в малой модели гомеостаза. Индекс свободного лептина (ИСЛ) рассчитывали как отношение содержания лептина (нг/мл) к уровню лептин-рецептора (нг/мл), умноженное на 100.

При статистической обработке данных использовали программу Statistica 7.0 Rus. При оценке данных с нормальным распределением использовали среднюю величину (М) и стандартное отклонение (SD); t-критерий Стьюдента. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала [25;75]. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия между выборками считали достоверными при значении р<0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Сравниваемые группы обследованных не различались по возрасту и полу. У пациентов 1-й группы с МС были выявлены более высокие уровни ХС, ТГ, ЛПНП, глюкозы и мочевой кислоты (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики по группам (М±SD)

У пациентов с МС были установлены также более высокие уровни инсулина, индекса HOMA-IR, лептина и индекса свободного лептина по сравнению с двумя другими группами. Группа «здорового» ожирения не отличалась от группы сравнения по уровню инсулина и величине индекса HOMA IR (табл. 2). Значения лептин-рецепторов в группах 1 и 2 не различались и были значительно ниже, чем у практически здоровых лиц.

В группе МС уровни инсулина и лептина, значения индекса HOMA и индекса свободного лептина были достоверно выше, а растворимых рецепторов лептина достоверно ниже, чем в группе сравнения (см. табл. 2).

Таблица 2. Сравнение гормональной активности жировой ткани в группах

Увеличение индекса HOMA-IR сопровождалось повышением уровня ДАД (R=0,25; р=0,04), ХС (R=0,32; р=0,04), мочевой кислоты (R=0,35; р=0,02). Увеличение содержания лептина коррелировало с величиной ИМТ (R=0,43; р=0,03), ОТ (R=0,41; р=0,03), индексом HOMA-IR (R=0,42; р=0,04), уровнем ТГ (R=0,42; р=0,04), ЛПНП (R=0,39; р=0,03), мочевой кислоты (R=0,39; р=0,03). Также нами была установлена отрицательная корреляция между лептином и его растворимыми рецепторами (R=- 0,48, р<0,05).

Значение индекса свободного лептина в группе МС в два раза превышало уровень группы «здорового» ожирения и в 15 раз показатель группы сравнения с нормальным ИМТ. Также отмечено, что значение индекса свободного лептина в группе «здорового» ожирения почти в 10 раз выше, чем в группе без ожирения. Индекс свободного лептина имел прямую связь со значением ИМТ (R=0,32; р=0,02), ОТ (R=0,37; р=0,03), уровнем ДАД (R=0,3; р=0,04), мочевой кислоты (R=0,27; р=0,04), ТГ (R=0,42; р=0,02), ЛПНП (R=0,37; р=0,03), концентрацией инсулина (R=0,43; р=0,02), индексом HOMA-IR (R=0,45; р=0,02).

Исследование показало, что уровень лептина в подгруппе женщин с МС достоверно выше (p<0,0001), чем у мужчин, а уровень его растворимых рецепторов достоверно ниже (р=0,0002). Соответственно, показатель индекса свободного лептина у женщин вдвое превышал значение у мужчин (р<0,001) (табл. 3).

Таблица 3. Концентрация лептина и растворимых рецепторов лептина в подгруппах по гендерному признаку

В подгруппе женщин была установлена прямая зависимость плазменной концентрации лептина с уровнем глюкозы, инсулина, индексом HOMA. Причем наиболее значимо она проявлялась с индексом HOMA (R=0,59, р<0,01). Также была установлена обратная связь значения лептин-рецепторов с уровнем инсулина (R=-0,38, p<0,05) и индексом HOMA (R=-0,36, p<0,05). В подгруппе мужчин выявлялась прямая связь лептина с уровнем инсулина (R=0,5; p=0,03), ТГ (R=0,42; p=0,03) и обратная с уровнем растворимых рецепторов (R=-0,42, p<0,05). Показатель индекса свободного лептина в подгруппе мужчин коррелировал с ДАД (R=0,4; p=0,02) и ЛПНП (R=0,5, p=0,02), а в подгруппе женщин – с ОТ (R=0,38, p=0,04) и индексом НОМА (R=0,7, p<0,01).

Исследование показало, что по мере увеличения степени ожирения достоверно растет концентрация плазменного лептина (R=0,48, р=0,03) и уменьшается количество его растворимых рецепторов (R=-0,48, р=0,02). Показатель индекса свободного лептина также достоверно увеличивается с ростом ИМТ (р=0,03) (табл. 4).

Таблица 4. Концентрация лептина и растворимых рецепторов лептина при различной степени ожирения

Обсуждение

За период, прошедший после открытия гормона ожирения, опубликовано немало работ, посвященных изучению роли лептина в норме и при патологии. Установлено увеличение уровня лептина при ожирении [4, 5], МС [1, 2], при ИБС [2, 11, 13] и АГ [5, 6].

В настоящее время признано, что увеличение содержания лептина ассоциировано с основными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, что позволяет считать этот показатель важным проатерогенным маркером. Результаты нашего исследования продемонстрировали связь гиперлептинемии с атерогенным изменением профиля липидов, увеличением уровня мочевой кислоты, диастолического АД и инсулинорезистентностью. Также было установлено, что у больных МС высокий уровень лептина ассоциирован с женским полом и ИМТ, подобная тенденция отмечается также при ожирении без метаболических нарушений, что согласуется с данными других авторов [5, 6].

По мнению ряда авторов, длительно существующая гиперинсулинемия стимулирует высвобождение лептина, который опосредованно подавляет секрецию инсулина поджелудочной железой. Снижение чувствительности к инсулину ведет к его повышению, что, в свою очередь, увеличивает содержание лептина посредством пониженной регуляции рецепторов к лептину в гипоталамусе [4, 7, 8]. Таким образом, гиперлептинемия может быть обусловлена гиперинсулинемией или инсулиновой резистентностью. Данное положение подтверждается в нашей работе положительной связью между уровнем лептина и свободным индексом лептина с содержанием инсулина и индексом HOMA-IR.

Принято считать, что у больных ожирением гиперлептинемия является свидетельством нечувствительности к лептину и служит косвенным признаком лептинорезистентности. При изучении системы лептина в ряде работ был предложен показатель, наиболее точно отражающий взаимоотношения в системе лептин–рецептор, – индекс свободного лептина [4, 9]. Мы применили этот расчетный показатель как маркер активности лептина у пациентов с МС. Наши данные о более высоком уровне свободных рецепторов лептина у лиц с нормальной массой тела по сравнению с пациентами с простым ожирением и МС, что соответственно проявляется низким значением индекса свободного лептина, созвучны с результатами других исследователей [10, 12, 14, 15, 16].

Существуют единичные данные о динамичности индекса свободного лептина, он увеличивается при ожирении и снижается при уменьшении массы тела [9]. Нами также установлено, что у больных МС степень ожирения положительно коррелировала с уровнем лептина и индексом свободного лептина и отрицательно – со значением лептин-рецепторов. Кроме того, установлено, что у женщин уровень растворимых рецепторов значимо ниже, чем у мужчин, и, соответственно, индекс свободного лептина выше, чем в мужской подгруппе. Снижение уровня растворимых рецепторов лептина может быть как проявлением, так и причиной недостаточности механизма транспорта лептина в гипоталамус и, следовательно, нарушения его биологического действия. Можно предположить, что увеличение индекса свободного лептина свидетельствует о нарушении взаимодействия в системе лептин–рецептор и отражает компенсаторные механизмы преодоления периферической лептинорезистентности. Это заключение подтверждается отрицательной статистической связью между уровнем лептина и содержанием растворимых рецепторов лептина.

Существует мнение, что индекс свободного лептина может быть лучшим маркером оценки лептинорезистентности, чем лептин или растворимые рецепторы лептина [10, 12, 14, 15]. Учитывая большой разброс данных системы лептина, гендерную и возрастную зависимость, мы согласны с этой позицией.

Выводы

1. Снижение уровня растворимых рецепторов лептина, зависимое от степени абдоминального ожирения, может являться причиной прогрессирования лептинорезистентности у больных с метаболическим синдромом.
2. Имеются гендерные отличия в системе лептина при ожирении. Женщины характеризуются более значимой гиперлептинемией, низким уровнем свободных рецепторов лептина и, соответственно, повышенным индексом свободного лептина по сравнению с мужчинами.
3. Расчетный индекс свободного лептина следует использовать для объективной оценки лептинорезистентности, вне зависимости от пола, степени ожирения, других метаболических параметров.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 14-15-00809.