Клинический случай бессимптомной соматотропиномы у пациентки с морбидным ожирением

АКТУАЛЬНОСТЬ

Актуальность статьи определяется общими точками пересечения двух тяжелейших заболеваний: ожирения и акромегалии. Ввиду схожести патогенетических путей развития инсулинорезистентности, пациенты с данными патологическими состояниями имеют высокие риски возникновения сахарного диабета 2 типа (СД2), атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и репродуктивных нарушений. Более того, сосуществование двух данных заболеваний одновременно существенно отягощает данные риски. Однако, в отличие от ожирения, диагноз которого устанавливается без трудностей, акромегалия долгое время может не проявлять себя клинически. В тот момент, когда клиника акромегалии дебютировала, к сожалению, радикальное лечение не способно нивелировать резвившиеся изменения. Именно поэтому крайне важным является умение предположить и выявить специфические для акромегалии ранние клинические проявления — триггеры инициации своевременного расширенного диагностического поиска.

Одними из первых клинических признаков акромегалии могут быть нарушение менструального цикла и бесплодие, что связано с изменениями в регуляции секреции гонадотропных гормонов или из-за прямого воздействия опухоли. Данные признаки могут служить основанием для поиска акромегалии еще до появления явных клинических изменений внешности и тяжелых нарушений, таких как кардиомиопатия, гипопитуитаризм, респираторная дисфункция, апноэ, атеросклероз, дисфункция эндотелия, артропатии (до 75%), остеопороз, нарушения углеводного, липидного и минерального обменов [1][2]. Согласно литературным данным, бесплодие может быть связано с неконтролируемой акромегалией (до половины пациентов с акромегалией). Гиперпролактинемия, которая встречается у трети пациентов, также играет значительную роль в нарушении фертильности, так как избыток пролактина может подавлять овуляцию и нарушать менструальный цикл [3]. Кроме того, нарушения углеводного обмена, которые встречаются у 10–70% пациентов с акромегалией, оказывают негативное влияние на фертильность. Важно отметить, что у беременных женщин с акромегалией повышен риск развития кардиометаболических осложнений, включая артериальную гипертензию (в том числе преэклампсию и эклампсию) и гестационный сахарный диабет (ГСД). Предикторами таких осложнений являются отсутствие контроля заболевания на момент зачатия, повышенный индекс массы тела (ИМТ) и наличие СД2 у родственников [4–9].

К сожалению, у большинства пациентов уже на этапе обращения к специалисту наблюдаются характерные признаки заболевания, что связано с задержкой постановки диагноза от появления первых симптомов вплоть до 8–10 лет [10].

Актуальность проблемы ожирения не вызывает сомнения.

В нашем примере отсутствие эффективного снижения веса на фоне неоднократных попыток немедикаментозного лечения, а также возникновение головных болей и репродуктивных нарушений позволили своевременно заподозрить и диагностировать гормонально-активную аденому гипофиза.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует важность междисциплинарного, персонализированного подхода и представляет значительный интерес в практике.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка А., 36 лет, направлена в Центр лечения и профилактики метаболических заболеваний и ожирения ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (НМИЦ эндокринологии) с жалобами на прогрессирующий набор массы тела, повышенную утомляемость, периодически головные боли пульсирующего характера в лобной доле, эпизоды повышения артериального давления (АД) до 140/100 мм рт.ст., бесплодие. Исходно обратилась в наш центр на прием к репродуктологу в связи с планированием беременности.

В течение длительного времени наблюдается у гинеколога по поводу миомы матки, эндометриоидных кист яичников (оперирована в 2019 г.). Наследственность по эндокринопатиям не отягощена.

Из анамнеза известно, что избыточная масса тела беспокоит пациентку с подросткового возраста (в 14 лет вес 95 кг при росте 163 см). Максимальный вес в 23 года — 167 кг. Предпринимались многократные попытки по снижению массы тела (диеты, физические нагрузки) со слабоположительным и непродолжительным эффектом. Фармакотерапия ожирения не проводилась. В возрасте 32 лет на фоне перенесенного психоэмоционального стресса и интенсивных физических нагрузок пациентка отметила резкое прекращение менструаций, хотя до этого менструальный цикл был регулярным со времени менархе в 11 лет. При обследовании у гинеколога по месту жительства выявлено повышение пролактина до 628 мЕд/л (94–557), в связи с чем инициирована терапия каберголином в дозе 0,125 мг 2 раза в неделю. После однократного приема 0,125 мг каберголина цикл восстановился и сохранялся регулярным, препарат был отменен. В течение длительного времени пациентку также беспокоили головные боли, купируемые приемом триптанов, в связи с чем неврологом была направлена на магнито-резонансную томографию, при которой была впервые выявлена микроаденома гипофиза размерами 7х4 мм.

Впервые обследована в нашем центре в возрасте 36 лет объективно: морбидное ожирение (рост — 167 см, вес — 120 кг, окружность талии — 98 см, ИМТ — 43 кг/м²), перераспределение подкожно-жировой клетчатки — по абдоминальному типу, АД — 140/80 мм рт.ст., немногочисленные розовые стрии на боковых поверхностях туловища. Акантоза гирсутизма, укрупнения черт лица, периферических отеков не было; менструальный цикл регулярный.

Принимая во внимание наличие ожирения без наследственной предрасположенности, стрий на теле, артериальной гипертензии, микроаденомы гипофиза с целью исключения гормональной активности аденомы проведено дополнительное обследование. Выявлено повышение уровня ИФР-1 до 428 нг/мл (78–311 нг/мл), отмечена неадекватная супрессия СТГ (соматотропного гормона) в ходе ПГТТ (стандартного перорального глюкозотолерантного теста) (0–30–60–90–120 мин — 2,0–0,7–0,8–1,7–1,4 нг/мл). Эндогенный гиперкортицизм исключен (по результатам ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона кортизол 19 нмоль/л). Нарушение секреции других тропных гормонов не выявлено. Исключены нарушения углеводного, белкового, минерального обменов. Выявлены дислипидемия, недостаточность витамина D (табл. 1). В общеклиническом анализе крови — без патологии. Лабораторных признаков анемии не получено.

При УЗИ органов брюшной полости выявлены признаки умеренной гепатомегалии, диффузные изменения поджелудочной железы по типу липоматоза. Ввиду отягощенного гинекологического анамнеза и планируемой беременности, проведено УЗИ органов малого таза (признаки аденомиоза, миомы матки (по задней стенке в теле — интерстициальный узел с усиленным кровотоком при ЦДК, размером 5,5х5,2х3,8 см), эндометриоидной (?) кисты правого яичника) с последующей консультацией гинеколога.

По данным повторного МРТ головного мозга с контрастным усилением, визуализирована эндо-инфраселлярная микроаденома гипофиза размерами 7,5x6x8,8 мм (рис. 1).

На основании проведенных обследований установлен диагноз: «Акромегалия? Микроаденома гипофиза с эндо-инфра-пара(D)(Knosp II)селлярным распространением. Морбидное ожирение (ИМТ — 43,0 кг/м²). Дислипидемия 2а типа. Гипертриглицеридемия. Дивертикулы нисходящей кишки. Гиперурикемия. Аденомиоз. Эндометриоидная киста правого яичника, миома матки. Гемангиома в S6 печени, простые кисты в печени. Субкапсулярная киста правой почки малых размеров (Bosniak I). Варикозное расширение вен нижних конечностей. Недостаточность витамина D». В ходе повторного обследования подтверждено наличие активной стадии акромегалии: в лабораторных анализах сохранялось умеренное повышение концентрации ИФР-1 — 364 нг/мл (78–311), при этом концентрация базального СТГ — в пределах референсного интервала лаборатории 2,1 нг/мл (0,0–6,9). В ходе ПГГТ с 75 г глюкозы per os должного подавления СТГ не отмечено (0–30–60–90–120 мин — 2,2—1, 1–2, 0–2, 3–3,1 нг/мл). Исследованы другие тропные функции гипофиза: данных за вторичный гипотиреоз (ТТГ — 2,5 мМЕ/л (0,2–3,5), свТ4 — 12,6 пмоль/л (9,0–19,0)), вторичный гипокортицизм (кортизол утром — 493 нмоль/л (171–536), АКТГ — 25,9 пг/мл), гипо- и гиперпролактинемию (пролактин — 470 мЕд/л (94–500) не выявлено. В рамках исключения МЭН-1 синдрома исследован уровень ПТГ — 28 пг/мл (15–65), данных за гиперкальциемию не получено (альбумин-скорректированный кальций — 2,3 ммоль/л (2,1–2,5)). Пациентка направлена в отделение нейрохирургии НМИЦ эндокринологии, где проведено трансназальное транссфеноидальное удаление эндоселлярной аденомы гипофиза. Послеоперационный период протекал без осложнений.

При плановом гистологическом исследовании материал представлен новообразованием солидного строения из клеток с базофильной цитоплазмой. По результатам проведенного иммуногистохимического исследования выявлена цитоплазматическая экспрессия CAM5.2, выраженная экспрессия соматотропного гормона, очаговая слабовыраженная экспрессия пролактина (рис. 2).

На 5-е сутки после оперативного вмешательства, по данным лабораторного исследования, достигнута нормализация ИФР-1, при этом должного подавления СТГ в ходе ОГТТ не отмечено. Через 3 месяца при контрольном обследовании у пациентки наблюдалась положительная клиническая (снижение частоты и интенсивности головной боли, улучшение общего самочувствия) и лабораторная динамика (табл. 2). Данных за вторичный гипотиреоз (свТ4 — 14,2 пмоль/л (9–19), гипогонадотропный гипогонадизм (ФСГ — 8,0 Ед/л (1,9–11,7), ЛГ — 3,7 Ед/л (2,6–12,1), эстрадиол — 248 пмоль/л (97–592), несахарный диабет (осмоляльность плазмы — 282 mOsm/кг (280–300), натрий — 138 ммоль/л (136–145), калий — 4,9 ммоль/л (3,5–5,1), вторичную надпочечниковую недостаточность (кортизол крови утром — 535 нмоль/л (171–536) не получено.

Уже в раннем послеоперационном периоде у нашей пациентки достигнуто клиническое улучшение, уровень ИФР-1 через 12 недель фиксировался в пределах референсных значений. В настоящее время сохраняется ремиссия акромегалии, через 3 месяца после оперативного лечения отмечена положительная динамика массы тела (снижение веса на 11 кг), значительное улучшение качества жизни на фоне модификации образа жизни и поведенческой терапии. Рекомендовано исследование уровня ИФР-1 и проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением через 6 месяцев после операции, продолжение наблюдения мультидисциплинарной командой специалистов (эндокринолога, диетолога, клинического психолога, гинеколога-репродуктолога, реабилитолога) с целью удержания достигнутых результатов в долгосрочной перспективе и снижения рисков акушерской патологии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Увеличение массы тела, головные боли, повышение АД, слабость и сонливость, ночное апноэ, храп, нарушение половой функции (менструального цикла у женщин и эректильная дисфункция у мужчин, бесплодие), отечность, стрии — могут заставить обратиться пациентов к врачам разных специальностей. У нашей пациентки не было выраженных признаков изменения внешности по акромегалоидному типу (грубые черты лица, увеличение носа и надбровных дуг, расширение межзубных промежутков (диастема). Представленный клинический случай достаточно интересен ранней постановкой диагноза. Постепенное появление симптоматики и часто медленное развитие заболевания может быть одной из причин того, что средний возраст, в котором диагностируется акромегалия, как правило приходится на пятое десятилетие жизни, при более раннем выявлении с медианой 4–5 лет [4][11][12][13]. В работе Lamas и соавт. исследуются особенности бессимптомных соматотропином и подчеркивается трудность их диагностики ввиду отсутствия явных изменений внешности [14]. Такие опухоли могут оставаться нераспознанными вплоть до развития масс-эффекта или случайного обнаружения при обследовании по другой причине. Хронический избыток СТГ и ИФР-1 имеет драматические последствия в отношении кардио-метаболических параметров, таких как повышение АД, гипергликемия и гиперхолестеринемия, гипертрофия левого желудочка, диастолическая, систолическая и эндотелиальная дисфункции и даже сердечная недостаточность, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта. В свою очередь своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют приблизить выживаемость пациентов с акромегалией к общепопуляционному уровню [15].

Клиническая картина акромегалии складывается из множественных системных проявлений, обусловленных длительной гиперпродукцией СТГ и ИФР-1, а также последствий давления (масс-эффекта) соматотропиномы на окружающие ткани. Из-за медленного развития изменений внешности заболевание может оставаться нераспознанным в течение многих лет. Это в том числе обуславливает необходимость исключения гиперпродукции СТГ при выявлении инциденталомы гипофиза при отсутствии явных внешних изменений. Селективный скрининг акромегалии целесообразен среди пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией (особенно молодого возраста), апноэ сна, ожирением, отеками при наличии жалоб на головную боль, повышенную потливость, боли в суставах, нарушение менструального цикла или бесплодие. Согласно проекту отечественных клинических рекомендаций 2024 г. [16], алгоритм ранней диагностики акромегалии включает несколько ключевых этапов: оценка клинических симптомов и триггеров заболевания. На втором этапе диагностического поиска для лабораторного подтверждения акромегалии важна оценка уровня ИФР-1 (соматомедина С) в сыворотке крови, уровень которого отражает интегрированную секрецию СТГ. При этом важно помнить, что различные состояния могут приводить к ложному повышению или снижению уровня ИФР-1, например, ИФР-1 снижается при печеночной или почечной недостаточности, декомпенсированном гипотиреозе, недостаточности питания, декомпенсированном сахарном диабете, на фоне приема эстрогенов. У пациентов без явных клинических признаков акромегалии и/или с умеренным повышением уровня ИФР-1 (ИФР-1 индекс — соотношение уровня ИФР-1 к верхнему референсному значению в соответствии с полом и возрастом — менее 1,3) для лабораторного подтверждения диагноза рекомендуется определение реакции СТГ на гипергликемию (СТГ в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ)): подавление СТГ в ходе ПГТТ менее 1,0 нг/мл хотя бы в одной точке, кроме исходной, позволяет исключить диагноз. Следует помнить о «мягкой» форме акромегалии (так называемой микромегалии), при которой, несмотря на явные клинические проявления заболевания и значимо повышенный уровень ИФР-1, может наблюдаться подавление СТГ в ходе ПГТТ. Далее при лабораторном подтверждении акромегалии рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза с внутривенным контрастированием для определения размера, расположения и характера роста аденомы гипофиза. После биохимического подтверждения акромегалии и визуализации аденомы гипофиза требуется исключение осложнений и сопутствующей патологии, влияющей на выбор метода лечения: оценка углеводного обмена (нарушения выявляются более чем в 50% случаев, преимущественно у пациентов с высоким ИМТ, наследственным анамнезом сахарного диабета), исследование уровня пролактина в крови для исключения гиперпролактинемии (выявляется у 40% пациентов с акромегалией), в случае с бессимптомной гиперпролактинемией — исключение феномена макропролактинемии, при наличии показаний (синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий) целесообразно исследование всей панели тиреоидных гормонов для исключения смешанной СТГ/ТТГ-секретирующей опухоли — тиреотропиномы.

Патогенез ожирения и акромегалии тесно взаимосвязан: повышенная секреция СТГ приводит к инсулинорезистентности и нарушению обмена веществ, что в свою очередь способствует развитию ожирения. В работе Freda и соавт. отмечают, что при длительной гиперсекреции ГР увеличивается гликогеногенез и снижается утилизация глюкозы, что сопровождается развитием гипергликемии и инсулинорезистентности. Не менее важна роль ИФР-1, высокая концентрация которого способствует десенситизации инсулиновых рецепторов, уменьшая их способность к активации при нормальных уровнях инсулина. Это создает порочный круг, где повышенные ГР и ИФР-1 приводят к прогрессированию инсулинорезистентности [17]. Кроме того, акромегалия приводит к нарушению толерантности к глюкозе у многих пациентов, а в 50% случаев — к сахарному диабету. Снижение поглощения глюкозы происходит за счет повышения уровня свободных жирных кислот и снижения экспрессии рецепторов GLUT1 и GLUT 4 [18].

Гиперсекреция СТГ также приводит к развитию провоспалительного состояния в жировых тканях с изменением генов, кодирующих висфатин и интерлейкин-6 [19]. Степень инсулинорезистентности коррелирует с уровнем ИФР-1 [20] и улучшается по мере лечения заболевания. Описано, что уровни висфатина и ирисина коррелируют с метаболическими нарушениями и факторами сердечно-сосудистого риска [21][22]. Когда проатеросклеротические эффекты, опосредованные MAPK, преобладают над протективными эффектами, опосредованными PI3K-Akt, ГР и ИФР-1 оказывают отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему [23].

СТГ и ИФР-1 играют ключевую роль в регулировании массы тела и состава тканей. Имеются данные, демонстрирующие изменения состава тела у пациентов с акромегалией в зависимости от активности заболевания: они в активной стадии имеют высокий процент жировой массы и низкое содержание мышечной по сравнению с теми, кто находится в ремиссии [24][25].

Репродуктивная дисфункция при сочетании морбидного ожирения и микроаденомы гипофиза может быть объяснена как прямым воздействием гиперпродукции тропных гормонов (в том числе СТГ), так и вторичными метаболическими нарушениями, такими как нарушения углеводного обмена и дислипидемия [26][27], что обуславливает необходимость комплексного обследования при первичном обращении. Ожирение само по себе оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин. В работе Itriyeva K. и соавт. представили обзор данных о влиянии ожирения на менструальный цикл и репродукцию. Ожирение часто ассоциируется с гиперинсулинемией, гиперсекрецией андрогенов, что может привести к ановуляторным циклам и способствует риску развития синдрома поликистозных яичников. После нормализации метаболических нарушений у части женщин овуляторный менструальный цикл восстанавливается и наступает беременность [28][29]. Акромегалия в активной стадии может снижать фертильность за счет прямого воздействия избыточного СТГ и ИФР-1 на репродуктивную систему, что увеличивает риск осложнений при беременности, таких как преэклампсия ГСД.

В одном из исследований оценивалось состояние репродуктивной сферы у женщин после удаления аденомы гипофиза, авторы выяснили, что наступление беременности возможно, однако некоторые пациентки все еще сталкиваются с нарушением менструального цикла и неудовлетворительным результатом лечения бесплодия [30]. После удаления аденомы гипофиза у пациенток с акромегалией могут быть риски, включая рецидив заболевания, нарушение секреции гормонов и другие эндокринопатии. В исследовании Abreu A. и соавт. подчеркивают важность достижения компенсации акромегалии и нормализацию уровня СТГ и ИФР-1 перед планированием беременности [1]. В другом исследовании авторы рассматривают случай успешного наступления беременности после частичной транссфеноидальной резекции макроаденомы гипофиза, что доказывает возможность восстановления фертильности и наступления беременности [31].

Бесплодие чаще наблюдается при активной стадии заболевания, и зачастую для наступления беременности пациенткам требуется лечение. Оценка исходного объема опухоли при планируемой беременности полезна для безопасного планирования мониторинга во время беременности. Как следствие физиологических изменений, распространенность ГСД и гипертонии выше у женщин с акромегалией, но это, по-видимому, коррелирует с показателями контроля до беременности, а не со степенью повышения уровня ИФР-1 [32].

Уже в раннем послеоперационном периоде у нашей пациентки достигнуто клиническое улучшение. В дальнейшем удалось нормализовать массу тела и своевременно запланировать беременность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует важность комплексной оценки пациентов с ожирением, что позволяет своевременно начать лечение и дальнейшее планирование беременности. Обращает внимание связь между акромегалией и ожирением, которое само по себе является фактором риска развития репродуктивных нарушений. Ожирение усугубляет симптомы и может затруднять течение акромегалии, создавая дополнительные проблемы с репродуктивной функцией. Акромегалия, в свою очередь, может приводить к различным изменениям, включая менструальную дисфункцию и снижение фертильности. Результаты исследований показывают, что у пациенток с микроаденомой гипофиза, страдающих акромегалией и морбидным ожирением, репродуктивная функция может улучшаться после получения адекватного лечения и достижения ремиссии заболевания.

Данная статья подчеркивает необходимость комплексного подхода к ведению пациентов с акромегалией, ожирением и репродуктивной дисфункцией, включая регулярный мониторинг показателей и индивидуализированные стратегии лечения.

Особое внимание следует уделять сбору истории болезни и жизни, наследственного анамнеза у пациенток с ожирением с целью раннего выявления каких-либо немых эндокринопатий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания «Механизмы развития эффекта «плато» после снижения массы тела и рецидива ожирения у детей и взрослых: адаптивный термогенез, миокиновый профиль, пищевое поведение, метаболические, нутритивные и провоспалительные маркеры», регистрационный номер 1023022400038-1

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад в работу: анализ данных и их интерпретацию, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».