Перспективы применения полифенолов у пациентов с бронхиальной астмой на фоне ожирения

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение и бронхиальная астма (БА) являются широко распространенными заболеваниями с тенденцией к неуклонному прогрессированию. Заболеваемость БА охватывает более 300 млн человек, составляя в среднем 4–8% населения [1]. Количество людей с избыточным весом растет с каждым годом, достигая более 2,1 млрд населения по всему миру [2].

Согласно данным международной инициативы респираторной группы (International primary Respiratory group, IpCRg), одной из вероятных причин отсутствия контроля над БА является наличие сопутствующей патологии, в том числе ожирения [3]. По статистике, избыточная масса тела и ожирение встречаются в 2 раза чаще у больных БА, чем в среднем в популяции [3]. Сочетанное течение данных патологий представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку приводит к ухудшению качества жизни и более неблагоприятному прогнозу.

Издавна известна роль питания в формировании здоровья человека. Дефицит или избыток веществ могут отразиться на функционировании организма, в том числе привести к формированию метаболических расстройств. Ожирение, представляя собой составную часть метаболического синдрома, является фактором высокого риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2), нейродегенеративных, кардиоваскулярных и ряда онкологических заболеваний [4]. Актуальность данной проблемы вызывает потребность в поиске новых безопасных моделей питания и лечения.

В последние годы потребители все больше задаются вопросами правильного питания, что влечет за собой возросшую потребность в использовании натуральных пищевых добавок. Достойной альтернативой синтетических пищевых добавок могут являться полифенольные соединения [5].

Полифенолы — биологически активные соединения растительного происхождения, представители широко распространенных метаболитов в рационе человека [6]. Множество фруктов и овощей, темных ягод, чайных напитков и других компонентов содержат различные полифенолы [7]. Принимая во внимание разнообразие данных микронутриентов, они особо известны своим обширным перечнем биологических эффектов, оказываемых на человеческий организм, в том числе антиоксидантные, антиканцерогенные, противовоспалительные, метаболические, нейропротективные и многие другие свойства [8].

Путем анализа баз данных MedLine (PubMed) был проведен поиск по ключевым словам «asthma», «obesity», «polyphenols», «inflammation», а также поиск в библиотеке eLibrary по ключевым словам «ожирение», «бронхиальная астма», «аллергия», «полифенолы». Большинство научных статей, представленных в данном литературном обзоре, опубликовано за последние 5 лет.

АСТМА И ОЖИРЕНИЕ

Ожирение и БА представляют собой частый и распространенный союз, являясь уникальным фенотипом БА. Точкой соприкосновения данных патологий, вероятнее всего, является определенный тип воспаления, способствующий, с одной стороны, формированию ожирения, с другой — воспалению дыхательных путей и обострению БА [9].

На сегодняшний день общепризнанно, что ожирение является фактором риска развития БА у взрослых, что ведет за собой более неблагоприятный исход и рефрактерность к базисному традиционному лечению. Ряд проведенных исследований показал, что пациенты с астмой и ожирением представляют собой группу людей с респираторно-метаболическими особенностями, кардинально отличающимися от таковых у пациентов, независимо страдающих тем или иным заболеванием [10].

Будучи мультифакториальными заболеваниями с наследственной предрасположенностью, ожирение и БА не имеют этнических особенностей, однако выявлена их взаимосвязь с некоторыми генами, в том числе с геном протеинкиназы С альфа, лептина и бета-3 адренергических рецепторов [11].

Наиболее значимыми маркерами, указывающими на высокую связь ожирения с БА, являются окружность талии и высокий уровень глюкозы, однако нельзя исключить и влияние других факторов, таких как повышенная концентрация триглицеридов и наличие артериальной гипертензии [12].

В отношении детей и подростков имеется прямая связь развития данных заболеваний: дети с диагнозом БА имеют значительно более высокий риск развития ожирения в будущем по сравнению с детьми без астмы [13]. Многоцентровое европейское исследование внесло поправки в концепцию о взаимном влиянии данных патологий и продемонстрировало, что не только БА, но и свистящее дыхание и аллергический ринит в детстве могут повышать риск развития ожирения в более позднем детском возрасте [14]. Прослеживается также взаимосвязь между наличием ожирения у беременной женщины и повышенным риском формирования БА у ребенка.

Согласно современным исследованиям, дыхательные пути пациентов с ожирением, страдающих БА, испытывают дефицит оксида азота (NO), что может поспособствовать дисфункции дыхательных путей и снижению ответа на ингаляционные глюкокортикостероиды [15]. Объяснением данного феномена может служить метаболический дисбаланс, который характеризуется более низким уровнем L-аргинина и более высокими концентрациями асимметричного диметиларгинина, который может стимулировать разобщение NO-синтазы, индуцируемой эпителием дыхательных путей, способствуя образованию активных форм кислорода и вызывая окислительный стресс, что, в свою очередь, снижает биодоступность NO в дыхательных путях и способность к нормальному расширению бронхов (рис. 1) [16].

Велика роль механического воздействия ожирения на легкие. Массивная нагрузка жировой ткани вокруг грудной клетки и живота изменяет баланс давления на легкие и приводит к снижению функциональной остаточной емкости, ограничивает движения диафрагмы. В клиническом исследовании Храмовой Р.Н. и соавт. было выявлено, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 5 единиц коррелировало со снижением показателя ОФВ1/ФЖЕЛ более чем на 1% [17]. Данное соотношение чаще всего хорошо сохраняется при ожирении, что указывает на то, что эти показатели в равной степени поражаются, и основное влияние ожирения приходится не на обструкцию дыхательных путей, а на объемы легких, от которых в значительной мере зависят механические свойства дыхательных путей.

Суммируя вышеизложенные наблюдения, можно сделать вывод, что потеря веса у больных с астмой, страдающих ожирением, может помочь улучшить контроль над астмой, функцию легких и качество жизни [18][19]. Согласно данным логистического регрессионного анализа, можно предположить, что комбинация диетических мероприятий, физических упражнений и ограничение рациона питания привели к большему эффекту потери веса и улучшению контроля над БА, чем изолированное применение диетических рекомендаций [20]. Зарегистрированные улучшения при БА заключались не в изменении маркеров воспаления дыхательных путей или реактивности бронхов, а в увеличении ФЖЕЛ, что свидетельствует о том, что потеря веса у пациента с ожирением и БА улучшает контроль за счет механизмов, не связанных с воспалением дыхательных путей [27].

ПОЛИФЕНОЛЫ И ОЖИРЕНИЕ

Ожирение, представляя собой актуальную проблему современности, требует бесконечных поисков новых методов лечения. Пищевые полифенолы благодаря своему мощному эффекту в борьбе с ожирением и низкой токсичности в последнее время привлекают к себе большое внимание [21]. Согласно исследованиям, полифенолы способны снижать жизнеспособность адипоцитов и пролиферацию преадипоцитов, подавлять дифференцировку адипоцитов и уровень триглицеридов [22].

Возможности полифенолов в лечении и профилактике ожирения многообразны. Основными подтипами флавоноидов с эффектом борьбы с ожирением являются катехины, антоцианы и кверцетин [23]. Эпигаллокатехин галлат (EGCG) — катехин, оказывающий положительное влияние на маркеры, связанные с ожирением, и улучшающий гомеостаз глюкозы [24]. В адипоцитах линии 3T3-L1 EGCG ингибировал дифференцировку преадипоцитов, регулируя экспрессию ключевых факторов транскрипции на ранних стадиях дифференцировки [25]. Богатые антоцианами фрукты и овощи способны модулировать липидный обмен, ингибировать адипогенез и воспаление в жировой ткани [26]. Кверцетин подавлял адипогенез и фиброз, предотвращая потерю мышечной массы [27]. Протоантоцианидины корицы и виноградных косточек продемонстрировали способность к задержке скорости опорожнения желудка и снижению постпрандиального чувства голода, регуляции плазменного инсулина и глюкагоноподобного пептида-1, который, ингибируя секрецию глюкагона, препятствовал глюконеогенезу в печени и улучшал чувствительность к инсулину [28][29].

Ягоды и чайные напитки, содержащие в себе галловую и хлорогеновую кислоты, также сыграли немаловажную роль в борьбе с ожирением. Рандомизированные исследования Соуза Х.Н. и соавт. показали, что прием галловой кислоты поспособствовал уменьшению стеатоза печени, снижению массы тела и уровня инсулина в плазме крови [30]. Главная роль хлорогеновой кислоты оказалась в сокращении потребления пищи и повышении потребления энергии [31].

Важным открытием стало полифенольное вещество ресвератрол, содержащееся в большом количестве в винограде и красном вине [32]. Сведения метаанализа об эффективности добавок ресвератрола в отношении метаболизма глюкозы и липидов подтвердили возможность использования данного фитоалексина в предотвращении и лечении ожирения за счет его значительного влияния на регуляцию липидного обмена у пациентов с ожирением [32]. Действие ресвератрола заключалось в подавлении ожирения за счет снижения липо- и адипогенеза, усиления апоптоза и окисления жирных кислот адипоцитов, регулирования ключевых сигнальных путей и экспрессии генов [33].

Множество исследований было проведено в отношении воздействия полифенолов на сигнальный путь mTOR как возможный способ предотвращения ожирения. Нарушение регуляции mTOR происходит при многих заболеваниях, в том числе при ожирении, способное спровоцировать хроническую чрезмерную стимуляцию активности mTOR во многих тканях [34]. Уникальность mTOR, вероятнее всего, заключается в его центральном участии в росте и пролиферации клеток. mTOR представляет собой протеинкиназу, которая распознает и интегрирует различные внутри- и внеклеточные сигналы в клеточные реакции, тем самым контролируя рост клеток, активируя анаболические процессы, в том числе синтез белков, липидов и нуклеотидов, стимулируя гликолиз и глутаминолиз, а также ингибирование катаболических процессов [35]. Подавление активности mTOR предотвращает адипогенез и нарушает жизнеспособность адипоцитов, тогда как его чрезмерная активация способствует адипогенезу.

В подавляющем большинстве пищевые полифенолы нацелены на mTOR, оказывая защитное действие, уменьшая накопление липидов, способствуя β-окислению жирных кислот и липолизу. Многие флавоноиды, в том числе физетин и проантоцианидины, опосредовали свое действие за счет воздействия на m-TOR. Физетин подавлял GLUT4-опосредованное поглощение глюкозы путем ингибирования передачи сигналов mTOR, тем самым уменьшая накопление внутриклеточных липидов. Проантоцианидины, являясь наиболее распространенными полифенолами в пищевых продуктах, воздействовали на дислипидемию путем снижения уровня мРНК и экспрессии белков m-TOR (рис. 2) [28].

Учитывая важность бактериального богатства кишечника, ряд рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировал взаимосвязь между ожирением, инсулинорезистентностью и микрофлорой кишечника [36]. Дисбактериоз может поспособствовать синтезу короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые влияют на выработку холестерина и жирных кислот в печени, тем самым изменяя метаболизм липидов [37].

Принимая во внимание фундаментальное влияние диеты на ремоделирование микрофлоры кишечника, использование полифенолов в данном контексте можно считать рациональным способом защиты от ожирения. Их вероятный механизм действия сводится к усилению секреции муцина и удалению активных форм кислорода, создавая полезную среду для развития полезной микрофлоры кишечника и уменьшения эндотоксемии [38]. Взаимодействие полифенолов и микробиоты активирует ключевые факторы, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы, такие как рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPARγ), коактиватор PPARγ 1 альфа (PGC-1α) и Х-рецепторы печени (LXR) [39].

Доказано, что количество аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) увеличивается при ожирении и СД2, способствуя развитию инсулинорезистентности, связанной с ожирением [40]. Вероятнее всего, полифенолы из порошка черники смогут увеличить количество генов, отвечающих за деградацию BCAA и, следовательно, улучшить чувствительность к инсулину.

ПОЛИФЕНОЛЫ И БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

В ходе многочисленных исследований ресвератрола были выявлены следующие способы влияния данного антиоксиданта на течение бронхиальной астмы: снижение активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), подавление инфильтрации перибронхиальных воспалительных клеток и, как следствие, уменьшение гиперреактивности дыхательных путей, снижение выработки слизи, расслабление гладкой мускулатуры и ингибирование ремоделирования дыхательных путей [41].

Применение полифенола куркумина при БА способствует снижению активности воспаления дыхательных путей, подавлению реакций окислительного стресса, уменьшению инфильтрации воспалительными клетками слизистой и стенки бронхов, снижению гиперсекреции слизи, а также влияет на гиперреактивность за счет ингибирования сигнальных путей Th2-иммунного ответа и индуцируемой синтазы оксида азота и стимуляции клеток Treg [42].

Важно отметить, что куркумин, ингибируя сигнальный путь NOTCH1–GATA3, активность фактора некроза опухоли (TNF), белка-хемоаттрактанта моноцитов-1 (MCP-1) и ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), способен ослаблять тяжесть воспаления дыхательных путей и предотвращать развитие аллергической воспалительной реакции [43].

Также следует упомянуть о нескольких рандомизированных исследованиях на мышах-астматиках, которые показали, что лютеолин, гесперидин, глабридин, катехины зеленого чая и розмариновая кислота могут значительно уменьшать как симптомы бронхоспазма, так и уровень аллергического воспаления дыхательных путей за счет снижения уровня цитокинов Th2, ограничения экспрессии ЦОГ-2 и высвобождения простагландина (PGE2), уменьшения инфильтрации воспалительных клеток, секреции слизи, интерстициального фиброза и отложения коллагена, уменьшении гиперреактивности дыхательных путей и улучшения функции легких [44][45]. Ранее упомянутый эпигаллокатехин галлат (EGCG), основной флавоноид, экстрагируемый из зеленого чая, снижает уровень специфического IgE в сыворотке крови при одновременном повышении уровня IL-10 в BALF, регулирует количество клеток Treg и экспрессию мРНК Foxp3 в легких ткани, тем самым уменьшая воспаление и гиперреактивность дыхательных путей [46]. Кроме того, диетический кемпферол, в дополнение к противовоспалительной активности, может подавлять инфильтрацию стенок бронхов лейкоцитами и гиперплазию бокаловидных клеток, таким образом препятствуя утолщению бронхиальных стенок [47].

Галловая и эллаговая кислоты, содержащиеся в экстракте внутренней оболочки каштана, обладают противоастматической эффективностью, ингибируя воспалительную реакцию и облегчая симптомы астмы, в том числе путем воздействия на гиперреактивность дыхательных путей и избыточное образование слизи, что было продемонстрировано на модели мышей с астмой [48]. Магнолол, активный полифенол, экстрагированный из магнолии лекарственной, также обладает терапевтическим эффектом в отношении бронхиальной астмы. Исследования на моделях мышей с астмой показали значительное снижение гиперактивности дыхательных путей, воспаления и инфильтрации эозинофилов в легочной ткани [49]. Кверцетин способен блокировать ЦОГ и LOX в различных типах клеток, таких как перитонеальные лейкоциты крыс, мышиные лейкоциты и эпидермис морской свинки, ингибировать активацию тучных клеток и эозинофилов, снижать уровни IL-4 и IgE в сыворотке крови [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что полифенолы являются важными биологически активными веществами. Попадая в организм в небольших количествах, они способны оказывать существенное влияние на обменные процессы, способствовать снижению активности воспалительных процессов, улучшать течение респираторных аллергических заболеваний, предотвращать развитие метаболического синдрома. Проанализировав способность полифенолов воздействовать на патогенетические механизмы развития бронхиальной астмы и ожирения, заболеваний, отягощающих течение друг друга, можно рассмотреть перспективу их применения в лечении и профилактике данных состояний. Так, путем ингибирования ЦОГ-2 и высвобождения простагландина, подавления продукции цитокинов и снижения гиперсекреции слизи, полифенолы способствуют улучшению течения БА. С другой стороны, mTOR-опосредованное воздействие на процессы адипогенеза, лежащего в основе ожирения, подтверждает эффективность применения данных соединений в борьбе с избыточной массой тела. Однако, несмотря на все их преимущества, полифенолы характеризуются низкой биодоступностью, что затрудняет получение их организмом в необходимых количествах для лечения и профилактики многих социально-значимых заболеваний. Необходимо проведение дополнительных исследований, чтобы в полной мере оценить их влияние на укрепление здоровья и повышение качества жизни населения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования: работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.