Влияние сахарозаменителей на углеводный обмен, метаболические показатели и кишечную микробиоту

ВВЕДЕНИЕ

Одной из причин резкого роста распространенности ожирения является избыточное потребление легкоусвояемых (простых) углеводов. Присутствие в ежедневном рационе избыточного количества сахарозы и продуктов, содержащих глюкозно-фруктозный сироп, способствует повышению рисков развития ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа [1, 2]. По данным ВОЗ, к 2025 г. распространенность ожирения в мире достигнет 18% у мужчин и 21% у женщин, а морбидного ожирения — 6% у мужчин и 9% у женщин [3]. Согласно рекомендациям ВОЗ, норма потребления легкоусвояемых (простых) сахаров у взрослого человека не должна превышать 10% от калорийности суточного рациона. Экспертами обсуждается сокращение доли легкоусвояемых углеводов в рационе до 5%, в связи с чем растет интерес к низкокалорийным или некалорийным сахарозаменителям (подсластителям) в качестве альтернативы различным видам сахаров [4].

В 2023 г. ВОЗ был опубликован обзор, посвященный влиянию некалорийных подсластителей на метаболические показатели, массу тела и некоторые другие хронические неинфекционные заболевания. Авторы данного обзора сообщают об отсутствии преимуществ при замене привычных сахаров в рационе на некалорийные подсластители и не рекомендуют их применение. Однако в данном документе объединены различные виды сахарозаменителей, которые отличаются по своим свойствам и природе. Мы представляем описание эффектов различных сахарозаменителей и их потенциальную пользу для снижения массы тела, а также ряд дополнительных влияний на углеводный обмен.

Еще в 20 в. появились подсластители, которые имитируют сладкий вкус и применяются в качестве альтернативы сахару (табл. 1) [1]. В таблице 1 представлена классификация сахарозаменителей с учетом их происхождения (искусственные и натуральные), калорийности и интенсивности вкуса.

В настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрено шесть некалорийных подсластителей в качестве пищевых добавок: аспартам, ацесульфам, сахарин, сукралоза, неотам, адвантам. Гликозиды стевиола (Stevia rebaudiana) и архат (monk fruit, или экстракт плодов Siraitia grosvenorii Swingle) разрешены для использования в пищевых продуктах при определенных условиях [6]. Помимо тех подсластителей, что одобрены FDA, в Европейском Союзе (ЕС) разрешены: цикламат, тауматин, неогесперидин, соль аспартама-ацесульфама, гликозиды стевиола [7]. Имеются данные, подтверждающие безопасность сахарозаменителей при их использовании в предельно допустимых количествах (табл. 2). Синтетические некалорийные подсластители, широко применяющиеся в пищевой промышленности, обладают гораздо более сладким вкусом в сравнении с калорийными сахарозаменителями, поэтому их добавление в продукты питания позволяет снизить общую калорийность продуктов [8].

В связи с высокой популярностью некалорийных сахарозаменителей возник вопрос об их возможном влиянии на метаболические процессы, ведь несмотря на увеличение их употребления численность больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа не снижается. В последние годы появились публикации о возможном положительном влиянии натуральных сахарозаменителей, являющихся многоатомными спиртами (полиолами), в частности эритритола и ксилитола, на сердечно-сосудистую систему и кишечную микробиоту. В нашем обзоре мы обобщили результаты исследований об эффектах искусственных подсластителей в сравнении с полиолами на углеводный, жировой обмены, особенно в целевой группе пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

ВЛИЯНИЕ ИСКУССТВЕННЫХ САХАРОЗАМЕНИТЕЛЕЙ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И МАССУ ТЕЛА

В настоящее время мы располагаем результатами ряда исследований, показавших отрицательное влияние искусственных сахарозаменителей на углеводный обмен, в том числе повышение риска развития сахарного диабета 2 типа. Употребление напитков с высоким содержанием сахаров связывают с увеличением заболеваемости сахарным диабетом 2 типа на 18% (при увеличении потребления на одну порцию в день ~ 237–355 мл), в то время как при употреблении напитков с искусственными подсластителями риск развития диабета повышается на 25% [11]. В метаанализе M. Azad и соавт. продемонстрировано негативное влияние долгосрочного применения (более 12 месяцев) некалорийных подсластителей на метаболические показатели в когортных исследованиях. В частности, сообщается об увеличении окружности талии, ИМТ, повышении риска развития сахарного диабета 2 типа на фоне длительного применения некалорийных искусственных подсластителей (НП). Выявлена ассоциация с развитием артериальной гипертензии, инсульта, сердечно-сосудистых событий, однако при анализе других исследований получены противоположные результаты [12].

В рандомизированном перекрестном исследовании S. Tey и соавт. проводилось сравнение применения напитков с добавлением сахарозы и некалорийных подсластителей (аспартам, стевия, архат) на инсулиновый ответ, вариабельность глюкозы крови и изменение энергетической ценности суточного рациона. Оказалось, что калорийность ежедневного рациона одинакова, как после приема напитка с сахарозой, так и после напитков с некалорийными сахарозаменителями. Авторы отметили, что, вероятно, имеется связь с меньшим чувством насыщения после приема напитков с некалорийными подсластителями, в результате чего происходит частичное увеличение потребления энергии в течение дня в сравнении с группой, употреблявшей напитки с сахарозой. Данное исследование проводилось на здоровых добровольцах, мужчинах, с нормальным ИМТ (18,5–25,0 кг/м²) в течение одного дня, что ограничивает применение результатов в плане долгосрочных эффектов некалорийных подсластителей на массу тела. В группе с использованием сахарозы в качестве подсластителя было отмечено быстрое увеличение постпрандиальной гликемии в течение первого часа, а в группе с применением НП схожие изменения наблюдались после обеда, состоявшего из медленноусвояемых углеводов. Интересно, что общая AUC (площадь под кривой) для глюкозы и инсулина была одинаковой в подгруппах сахарозы, аспартама, стевии и архата. В других исследованиях указывалось, что потребление НП не стимулировало высвобождение инсулина, ГИП (гастроинтестинальный пептид) или ГГП-1 (глюкагоноподобный пептид-1) у здоровых людей [13].

Некалорийные подсластители рассматриваются учеными не только, как вещества, влияющие на углеводный и липидный обмен, но и как возможный способ снижения массы тела. Метаанализ P. Roger и соавт. показал, что использование НП помогает снизить калорийность рациона как у людей с нормальной, так и с избыточной массой тела [14]. В другом метаанализе обобщены данные исследований о влиянии некалорийных подсластителей (аспартама, сахарина, сукралозы, стевии, цикламата и ацесульфама) на изменение индекса массы тела (ИМТ). При применении продуктов и напитков, подслащенных НП в сравнении с сахарозой, наблюдалось более выраженное снижение массы тела (p<0,001) [15].

В рандомизированном клиническом исследовании J.C. Peters и соавт. показано, что использование НП в напитках вместо сахара может быть эффективным средством снижения калорийности рациона в рамках комплексной программы снижения массы тела (регулярные физические нагрузки не менее 300 минут в неделю, ограничение употребления жиров до 35% от суточной калорийности рациона). Исследование проводилось в два этапа в течение года на 303 добровольцах. Участники первой группы употребляли 710 мл воды в день, второй группы — аналогичное количество напитков с НП. По результатам исследования в группе, принимавшей напитки с НП, наблюдалась большая потеря массы тела, но в дальнейшем у участников обеих групп отмечено постепенное увеличение веса, однако в группе с использованием НП он был менее выражен. Вероятнее всего, результаты связаны с субъективным чувством голода, которое было выражено сильнее у участников группы, получавшей воду. Возможно, ограничение сладких напитков побуждало употреблять больше сладких продуктов, что приводило к большему потреблению энергии [16].

ПРЕИМУЩЕСТВА ПРИМЕНЕНИЯ НАТУРАЛЬНЫХ НЕКАЛОРИЙНЫХ САХАРОЗАМЕНИТЕЛЕЙ С ЦЕЛЬЮ СНИЖЕНИЯ КАЛОРИЙНОСТИ РАЦИОНА

У лиц с ожирением в отличие от людей с нормальной массой тела происходит более быстрое всасывание глюкозы в кишечнике, что связано с чрезмерной экспрессией транспортеров глюкозы НГЛТ-1 (SGLT-1) и ГЛЮТ-2 (GLUT2). В результате развивается постпрандиальная гипергликемия [17-19]. В связи с тем что искусственные сахарозаменители могут оказывать нежелательный эффект на метаболические показатели, в настоящее время интерес исследователей прикован к натуральным или природным подсластителям: их влиянию на массу тела, стимуляцию выработки кишечных пептидов, углеводный и липидный обмены.

B. Wölnerhanssen и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на двенадцати здоровых добровольцах определили, что введение эритрита увеличивает секрецию холецистокинина (ХК), глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и пептида-YY (PYY), при этом не было отмечено различий между плацебо (вода) и эритриолом по влиянию на уровень глюкозы, инсулина, глюкагона, липидов и мочевой кислоты [20].

В экспериментах на мышах при введении эритрита совместно с 0,5 г крахмала наблюдалось минимальное повышение постпрандиального уровня глюкозы (спустя 0, 30, 60, 100, 140 и 180 минут), авторы связывают данный эффект со способностью эритриола (эритрита) ингибировать альфа-глюкозидазу [21].

Meyer-Gerspach с соавт. провели похожее исследование по оценке влияния ксилитола (ксилита) на продукцию инкретинов у здоровых людей с нормальной массой тела. При введении смеси с подсластителем при помощи зонда были получены следующие результаты: как и в случае с эритритом, происходило увеличение секреции ХК, ГПП-1 и PYY, замедление скорости опорожнения желудка, причем наблюдалась прямая дозозависимая связь. При введении ксилита по сравнению с плацебо увеличивалась концентрация глюкозы и инсулина, но не происходило высвобождение мотилина, глюкагона или ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Ранее в некоторых исследованиях изучался эффект ксилита на липидный профиль и концентрацию мочевой кислоты при более длительном применении, результаты большинства из них неоднозначны и требуют дальнейшего изучения [22]. Употребление эритрита и ксилита на протяжении пяти и семи недель у людей с ожирением, но без сахарного диабета в проспективном исследовании не приводило к изменению всасывания глюкозы в кишечнике и развитию гипергликемии, что может говорить о безопасности их применения даже у пациентов с диабетом [23]. При сравнении влияния раствора декстрозы и смеси подсластителей (эритрит, ксилит и стевия) у здоровых добровольцев время приема некалорийных подсластителей наблюдался незначительный гликемический ответ [24].

В систематическом обзоре и метаанализе с общим числом участников 462 человека исследовалось влияние гликозидов стевиола (стевия, стевиозид) на уровень глюкозы крови натощак, инсулина и артериального давления (АД). В результате на фоне употребления стевиозида происходило снижение систолического АД (p<0,00001), но не было зафиксировано существенного изменения уровня глюкозы крови натощак (р=0,32), гликированного гемоглобина, а также показателей липидного обмена [25]. В экспериментах на мышах наблюдался гипогликемический эффект стевиозида за счет повышения секреции инсулина, снижения концентрации глюкозы в плазме и подавления выработки глюкагона [26].

ВЛИЯНИЕ НАТУРАЛЬНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ САХАРОЗАМЕНИТЕЛЕЙ НА МИКРОФЛОРУ КИШЕЧНИКА

Еще в начале 20 века лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников постулировал, что определенные виды микроорганизмов могут приносить пользу здоровью человека, а ряд других, продуцируя токсические вещества, способствовать повреждению клеток и ускоренному старению организма. Тема микробиоты человека не теряет своей актуальности и в настоящий момент. Микробиом — группа микроорганизмов, живущих симбиотическим образом в организме, большинство кишечных бактерий являются представителями четырех основных семейств: Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) и Actinobacteria (3%) [27].

Подсластители, являясь пищевым компонентом, как и любой другой элемент в рационе, могут влиять на микробиоту кишечника. В качестве синтетических подсластителей в большинстве исследований рассматриваются: аспартам, ацесульфам калия, цикламат, сукралоза, сахарин. Аспартам, состоящий из L-фенилаланина и аспарагиновой кислоты, подвергается гидролизу до аспарагиновой кислоты, L-фенилаланина и метанола, которые всасываются в двенадцатиперстной и тощей кишке, не достигая толстого кишечника. В исследовании K. Gerasimidis и соавт. введение подсластителя на основе аспартама и мальтодекстрина значительно увеличивало рост Bifidobacterium и Blautiacoccoides, снижало соотношение Bacteroides/Prevotella, однако на результаты могло повлиять наличие в смеси подсластителей мальтодекстрина [28]. Влияние ацесульфама калия на микробиоту кишечника маловероятно из-за того, что он всасывается в тонком кишечнике и не достигает толстого кишечника, однако в некоторых исследованиях на животных все же отмечались сдвиги в составе кишечной микробиоты [29]. Xin Dai и соавт. продемонстрировали отрицательное влияние сукралозы у беременных мышей в виде увеличения риска развития неалкогольной жировой болезни печени их потомства, вероятно, связанным с нарушением состава кишечной микробиоты. Авторы доказали, что у потомства мышей, получавших сукралозу, наблюдались нарушения развития кишечника: сокращение числа бокаловидных клеток, изменение состава кишечной флоры (уменьшение численности бутират-продуцирующих бактерий), снижение экспрессии белка GRP43 в кишечнике, что привело к повышению продукции провоспалительных цитокинов. Авторы связали повреждение печени с попаданием цитокинов через ось «кишечник-печень» в портальную венозную систему [13]. Цикламат и сукралоза могут изменить соотношение между масляной и пропионовой кислотами (короткоцепочечные жирные кислоты — КЦЖК) [30]. КЦЖК оказывают множественное воздействие на здоровье человека, так, например, масляная кислота обладает антиобезогенным действием, снижает резистентность к инсулину и улучшает показатели липидного обмена [31]. В то же время было проведено параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование на здоровых добровольцах, показавшее отсутствие влияния сукралозы на кишечный микробиом, гликемический и инсулиновый ответы [32]. P. Thompson с соавт. оценили влияние потребления сукралозы на состав микробиоты кишечника здоровых добровольцев, используя метод секвенирования 16S рРНК. Авторы пришли к выводу, что потребление высоких доз сукралозы (75% от допустимой нормы) в течение 7 дней не влияет на гликемический контроль, резистентность к инсулину и кишечную микробиоту, однако вероятно требуется более длительное наблюдение [33]. Сахарин не подвергается метаболизму в желудочно-кишечном тракте, к сожалению, в настоящее время рандомизированные клинические испытания на людях немногочисленны, на животных некоторые исследования показывают негативное влияние сахарина в виде увеличения количества патогенных бактерий. В РКИ с участием 120 здоровых взрослых было отмечено негативное влияние искусственных сахарозаменителей (сукралозы и сахарина) на толерантность к глюкозе, авторы связывают данные изменения с модификацией микробиоты кишечника при использовании подсластителей [34]. Влияние искусственных подсластителей (ИП) на формирование дисбиоза кишечника и вследствие этого развитие нарушений углеводного обмена показано в исследовании J. Suez и соавт. Так, потребление ИП положительно коррелировало с более высоким уровнем гликированного гемоглобина (p<0,002). У четырех из семи добровольцев, принимавших сахарин в дозировке 5 мг/кг, были отмечены нарушения углеводного обмена (p<0,001). Двое респондентов стали донорами образцов стула до начала приема ИП дня и на седьмой день, далее образцы стула были перенесены мышам. У животных, которым пересадили микробиоту от респондентов, принимавших ИП, была определена нарушенная толерантность к глюкозе. Авторы пришли к выводу, что модификация кишечного микробиома после употребления ИП и могла стать причиной изменений углеводного обмена [35].

Натуральные высокоинтенсивные подсластители, например, гликозиды стевиола не гидролизуются ферментами (α-амилаза, пепсин и др.) желудочно-кишечного тракта, в неизменном виде попадают в толстый кишечник, где расщепляются кишечными бактериями рода Bacteroides до стевиола, который поступает в печень подвергается глюкуронированию и выводится из организма [36]. В исследованиях было продемонстрировано положительное влияние экстракта стевии на микробиоту кишечника, в виде стимулирования роста бифидо- и лактобактерий in vitro, а также снижение роста E. coli у мышей [37][38].

ВЛИЯНИЕ ПОЛИОЛОВ НА МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА

Полиолы присутствуют во фруктах, овощах и грибах [39]. В производстве пищевых продуктов наиболее часто используются сорбитол, маннитол, ксилитол, эритриол, мальтитол, лактитол и изомальт. Интересно, что микроорганизмы могут продуцировать сорбитол, маннитол, ксилитол и эритриол естественным путем либо с помощью генной инженерии [40].

Эритриол (эритрит) (рис. 1) — четырехуглеродный сахарный спирт (тетраол) большая часть, которого всасывается в тонком кишечнике и лишь 10% достигают толстого кишечника, где, вероятно, подвергаются метаболизму микроорганизмами. В исследованиях in vitro показано, что эритрит может влиять на продукцию КЦЖК микробиотой кишечника [41].

Изомальт ферментируется микробиотой толстого кишечника, может выступать в качестве пребиотика и стимулировать рост Bifidobacterium [42].

Лактитол, маннитол, как и изомальт, могут выступать в качестве пребиотика, стимулируя рост лакто- и бифидобактерий, выработку КЦЖК [43][44]. E. Beards и соавт. оценили влияние шоколада с добавлением мальтитола и полидекстрозы у 40 испытуемых. Выяснилось, что в группе, употреблявшей шоколад с мальтитолом, происходило увеличение количества бифидобактерий, лактобактерий и КЦЖК по сравнению с контрольной [45].

Сорбитол активно ферментируется микробиотой толстого кишечника, в связи с чем может вызывать негативные симптомы (вздутие, метеоризм) при приеме более 20 г в сутки. Специфическое действие сорбитола на изменение определенных типов микробиоты на данный момент не установлено.

Ксилитол (рис. 2) — пятиуглеродный полиол (пентаол), содержится во фруктах, ягодах, овощах, овсе и грибах, но также небольшой его процент вырабатывается микробиотой кишечника. Ксилитол при добавлении к диете с высоким содержанием жиров у мышей способствовал уменьшению количества Bacteroidetes, Barnesiella и увеличению Firmicutes и Prevotella [39].

Применение полиолов может быть ограничено у пациентов с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта (например, СРК), так как это может ухудшать течение заболевания.

Таким образом, полиолы как разновидность натуральных низкокалорийных подсластителей в большей степени подвергаются метаболизму кишечной микробиотой, обладают пребиотическим действием, способны влиять на ее состав (рис. 3), продукцию бактериальных метаболитов и оказывать ряд биологических эффектов, которые еще предстоит изучить в исследованиях на людях.

ВЛИЯНИЕ ИСКУССТВЕННЫХ ПОДСЛАСТИТЕЛЕЙ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ РАКОМ И СМЕРТНОСТЬ

В проспективном когортном исследовании NutriNet (2009–2021 гг.) с участием 103 388 человек, которые вели записи 24-часового потребления продуктов и искусственных подсластителей, была выявлена связь между потреблением аспартама, ацесульфама калия и сукралозы с увеличением рисков развития сердечно-сосудистых (p=0,03) и цереброваскулярных заболеваний (р=0,002) [47]. По данным систематического обзора и метаанализа ВОЗ, чрезмерное потребление искусственных сахарозаменителей и гликозидов стевиола связывали с увеличением ИМТ на 0,14 кг/м², риска развития ожирения на 76%, риска развития СД типа 2 на 23%, смертности от всех причин на 12% и увеличение риска развития рака мочевого пузыря на 31%. При умеренном потреблении некалорийных подсластителей связи с развитием ожирения не обнаружено, напротив они могут позволить уменьшить калорийность рациона (на 560 кДж/сут или ~136 ккал), что позволяло снизить массу тела на 0,71 кг [48]. В других крупных метаанализах употребление сахарозаменителей (в том числе искусственных) не приводило к увеличению риска развития рака различных локализаций [49], а также, по некоторым данным, отмечалось снижение частоты развития некоторых видов рака желудочно-кишечного тракта (при употреблении в предельно допустимых количествах), что, вероятно, связано со снижением количества добавленных сахаров в рационе [50]. Важно отметить, что авторы одного из исследований заявляют о присутствии конфликта интересов [49]. В литературных источниках появляется все больше сообщений о противораковых свойствах гликозидов стевиола, а также использовании их в качестве дополнения к противоопухолевой терапии [51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Искусственные подсластители присутствуют в тысячах брендов продуктов питания и напитков по всему миру, однако их использование остается предметом споров, и в настоящее время некоторые рекомендации пересматриваются Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов, Всемирной организацией здравоохранения и другими инстанциями.

В данном обзоре мы представили исследования, показавшие преимущественно позитивное влияние применения натуральных некалорийных сахарозаменителей на углеводный обмен и снижение массы тела, что делает эти вещества перспективными в плане возможной терапии нарушений углеводного обмена у лиц с ожирением. Натуральные подсластители, такие как полиолы (эритрит, ксилит), могут быть более привлекательными для улучшения контроля гликемии и массы тела у пациентов с ожирением и сахарным диабетом. Помимо низкой калорийности, полиолы благоприятно влияют на секрецию инсулина и кишечных гормонов (ГПП-1, холецистокинин, PYY), что может быть полезным дополнением к лечению метаболического синдрома. Однако все исследования, продемонстрировавшие положительную связь, не являются достаточно длительными.

Результаты некоторых крупномасштабных исследований свидетельствуют о потенциальной прямой связи между более высоким потреблением искусственных подсластителей (особенно аспартама, ацесульфама калия и сукралозы) с увеличением рисков развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

В настоящее время низкокалорийные подсластители могут применяться взрослыми людьми с сахарным диабетом и ожирением, в рационе которых присутствует чрезмерное количество легкоусвояемых углеводов (сладкие газированные напитки, натуральные соки или морсы, кондитерские изделия). Натуральные подсластители, вероятно, являются безопасной альтернативой сахару при использовании в разрешенных дозах. Еще одним ограничительным моментом применения сахарозаменителей может стать их неприятное послевкусие, недостаточная сладость или отсутствие необходимой текстуры продукта, что ограничивает применение некоторых сахарозаменителей повсеместно. Возможно, целесообразным является использование смеси различных подсластителей для формирования приятного вкуса. Существует вероятность неблагоприятного влияния на пищевое поведение, микробиоту кишечника (у некоторых видов искусственных сахарозаменителей — ацесульфам калия, сукралоза, сахарин) и метаболические показатели (аспартам, ацесульфам калия и сукралоза). Учитывая недостаточную продолжительность проведенных исследований, необходимо дальнейшее изучение каждого в отдельности сахарозаменителя, чтобы проанализировать долгосрочные риски и преимущества их применения у целевых групп населения, а также сравнить возможные различия эффектов в зависимости от типов сахарозаменителей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Данная публикация подготовлена в рамках Государственного задания «Механизмы дезадаптации двухуровневой системы регуляции аппетита при экзогенно-конституциональном ожирении с множественными осложнениями и способы ее коррекции» (НИОКТР № 122012100180-0).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией.