Поствакцинальный и постинфекционный иммунитет против новой коронавирусной инфекции на фоне ожирения и избыточной массы тела

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ, по состоянию на 2016 г. во всем мире насчитывалось более 650 млн человек, страдающих ожирением [1]. А в период с 1975 по 2016 гг. распространенность ожирения среди населения мира возросла в среднем три раза [2].

При ожирении отмечаются повышенная экспрессия гена TMPRSS2, который кодирует одноименный трансмембранный белок, используемый коронавирусом для активации вирусного S-белка и проникновения в клетку, а также увеличение количества рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE2), в том числе в легочной паренхиме, к которым тропен вирус SARS-CoV-2, что и способствует более высокой восприимчивости организма к инфекции среди пациентов с ожирением [2–5].

Избыточная масса тела и ожирение, наряду с другими факторами, оказались предикторами неблагоприятного прогноза течения инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, а также причиной высокого риска развития осложнений и летальных исходов. Согласно статистическому отчету по заболеваемости и смертности от COVID-19 Центра по контролю и профилактике заболеваний Соединенных Штатов за период с декабря по март 2020 г., большинство случаев заражения COVID-19 было выявлено именно среди популяции с ожирением. Ожирение также связано с более частыми случаями госпитализаций, высокой вероятностью перевода в отделение интенсивной терапии, интубации и проведения искусственной вентиляции легких по сравнению с пациентами того же возраста и пола, но с нормальной массой тела [4][6–14].

Известно, что избыточная масса тела и ожирение создают клинические сложности при проведении искусственной вентиляции легких из-за ухудшения адекватной вентиляции и экскурсии грудной клетки у этой категории пациентов. У данных лиц может потребоваться использование больших дыхательных объемов и повышенного давления в дыхательном контуре с целью поддержания адекватной оксигенации организма. Из-за этого создается повышенный риск разрыва буллезно-измененной ткани легкого и нарастающего пневмоторакса [6].

РОЛЬ ЛЕПТИНА В ИММУННОЙ ДИСФУНКЦИИ НА ФОНЕ ИЗБЫТОЧНОГО ВЕСА И ОЖИРЕНИЯ

Висцеральная форма ожирения, а также ассоциированный с ожирением метаболический синдром характеризуются хроническими иммунными нарушениями организма, системным увеличением количества лейкоцитов и повышением уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови и не только. Состояние перманентного воспаления со временем ведет к истощению организма и закономерной иммунной дисфункции со снижением сопротивляемости организма. В пользу этого утверждения говорят клинические исследования, выявившие, что наличие ожирения у пациентов увеличивало вероятность внутрибольничных и послеоперационных инфекционных процессов, а также их осложнений, а во время эпидемий гриппа отмечалось, что именно лица с избыточной массой тела и ожирением нуждались в более длительной госпитализации [15–19].

Адипокины, являющиеся гормонами жировой ткани, выделяемые адипоцитами, относятся к цитокинам и, как и другие разновидности цитокинов, участвуют в формировании иммунного ответа на инфекционный агент. Следовательно, их уровень модифицирует силу иммунной реакции как на внедрившийся патоген, так и на вводимый с целью приобретения адаптивного искусственного иммунитета компонент вакцины. Адипокины, в частности лептин, регулирующий аппетит и контролирующий энергетический обмен, вырабатываются в основном клетками белой жировой ткани. Рецептор лептина экспрессируется во всей иммунной системе и регуляторные эффекты лептина охватывают клетки как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Таким образом, лептин играет роль не только в энергетическом балансе, но и в поддержке хронического воспалительного процесса, регистрируемого у пациентов с ожирением (рис. 1) [15].

Повышенный уровень лептина (в сочетании со снижением чувствительности организма к нему) у лиц с ожирением ассоциирован со снижением количества T-регуляторных иммунных клеток, большей экспрессией провоспалительных цитокинов, активацией JAK/STAT-сигнального пути, прогрессивным усилением воспаления и гиперактивацией нейтрофилов и нейтрофильной инфильтрацией легочной паренхимы при COVID-19, что ведет к ее серьезному повреждению. Соответственно, усиление воспалительной реакции прямо пропорционально количеству жировой ткани. Кроме того, при повышенном уровне лептина культивируемые ex vivo В-клетки с гораздо меньшей эффективностью демонстрируют процесс «переключения классов антител», то есть с синтеза иммуноглобулинов острой фазы — иммуноглобулинов М на иммуноглобулины класса G за счет подавляющего действия лептина на фермент цитидиндезаминазу и ее транскрипционный регулятор E47 [14][18][20][21].

ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА ФОНЕ ИЗБЫТОЧНОГО ВЕСА И ОЖИРЕНИЯ

Популяции эффекторных Т-клеток памяти отводится решающая роль в обеспечении долгосрочной иммунной защиты. Опыт, полученный при эпидемиях гриппа, продемонстрировал, что у лиц с ожирением наблюдается ослабленная активация и дифференцировка T-клеток, а также выработка ими эффекторных молекул (например, IFN-γ и гранзима В) в ответ на внедрившийся вирус гриппа, в отличие от лиц со здоровым весом. А также отмечается более низкая активация в ответ на инфекцию и среди пула В-клеток [21].

Дисфункция Т-клеток на фоне ожирения в настоящее время объясняется более короткой длиной теломер Т-клеток, что развивается вследствие хронического воспаления и сопутствующего оксидативного стресса. Это ведет к снижению способности клеток к ответу на проникший патогенный микроорганизм, а также к нарушению специфичной дифференцировки для ответа против того самого инфекционного агента, с которым ранее сталкивался организм [19].

Еще одно объяснение дисфункции эффекторных Т-клеток — усиление экспрессии мембранного белка PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной смерти), а также его лиганда — PD-L1 на поверхности других иммунных клеток, которые взаимодействуют с Т-лимфоцитами. Суть заключается в том, что повышенная их экспрессия ведет к большей степени взаимодействия между ними, а далее — замедлению пролиферации Т-лимфоцитов, а также их активности (в том числе чувствительности к экспрессируемым антигенпредставляющими клетками (АПК) антигенам инфекционных патогенов) (рис. 2) [19].

Существуют данные, свидетельствующие, что кровь пациентов, переболевших 17 лет назад инфекцией, вызванной SARS-CoV, все еще содержит цитотоксические Т-клетки памяти, специфично реагирующие на пептидные фрагменты вируса SARS-CoV [22].

Однако несколько исследований на животных выявили, что при ожирении с течением времени популяция данных клеток стремительно уменьшается, функция оставшихся значительно нарушена (их специфичность по отношению к определенному патогену сомнительна, также снижен уровень продуцируемого IFN-γ), и в конце концов иммунная защита оказывается абсолютно неэффективной [23]. Экспериментальные исследования на мышах выявили, что ожирение ассоциируется со снижением функции тимуса и приводит к ограничению видового субпопуляционного разнообразия Т-клеток [19].

Другие исследования показали, что у мышей, у которых искусственно вызвали ожирение гиперкалорийной диетой (так называемые diet induced obesity mice), были выявлены более низкие титры антител после заражения штаммом гриппа и после введения адъювантной вакцины против вируса гриппа по сравнению с популяцией мышей с нормальным весом [24][25].

Гипотеза о недостаточной эффективности разработанных на сегодняшний день вакцин против SARS-CoV-2 при применении их у людей, страдающих избыточной массой тела или ожирением, появилась в результате эмпирически полученных данных о недостаточной активации иммунной системы данных лиц на вакцинацию в первую очередь от вируса гриппа A (H1N1). Необходимо отметить, что в исследования по гриппу и при коронавирусной инфекции были проведены в группе, в которую входили лица как с избыточной массой тела, так и с ожирением. На данный момент нет достаточной информации и убедительных данных о сравнительных исследованиях позволяющих судить о том, одинаковы ли иммунные механизмы снижения уровня вакцин-индуцированных антител при избыточной массе тела и ожирении [21].

Сниженный титр антител у людей с ожирением наблюдался также при вакцинации против гепатита В, столбняка и бешенства [26].

В исследовании поствакцинального иммунитета против сезонного гриппа и клещевого энцефалита было проведено сравнение иммунного ответа у лиц с нормальным весом и ожирением. Было убедительно показано, что при ожирении инициальный ответ на вакцину сопровождался более высоким уровнем специфических антител, чем у лиц с нормальной массой тела. Кроме этого, было выявлено, что циркуляция поствакцинальных антител была намного менее продолжительна в организме, и титр их снижался гораздо быстрее с течением времени в группе лиц с ожирением [19]. Сходные результаты получены при другом небольшом когортном исследовании, показавшем, что ожирение связано со снижением титра антител после вакцинации против гриппа как в группе молодых, так в группе пожилых пациентов [24].

Среди 360 лиц, получивших две дозы неактивной вакцины против COVID-19 инфекции (Corona Vac, произведенная компанией Sinovac Life Sciences в Пекине, Китай) было проведено следующее исследование. Опытная группа была набрана среди пациентов Центра, занимающегося лечением ожирения при Стамбульском университете Серрахпаша, и состояла из 169 лиц, чей ИМТ 30 кг/м² и более. Контрольная группа состояла из случайных лиц, не страдающих ожирением. У обеих групп кровь для количественного анализа на сероконверсию специфических вируснейтрализующих антител группы G была взята на 3–4 неделе после введения второго компонента вакцины. Выявлена корреляция между индексом массы и сниженным уровнем нейтрализующих антител после введения двух компонентов вакцины у пациентов с ожирением I степени [27]. Внутри опытной и контрольной групп были выделены также подгруппы пациентов, которые переболели новой коронавирусной инфекцией до получения вакцины. При проведении сравнительного анализа в данных подгруппах установлено, что уровень антител, выработанных в ответ на неактивную вакцину от COVID-19 у людей с ожирением, был достоверно значительно ниже, чем в подгруппе лиц с нормальной массой тела (р=0,001 и р=0,03 соответственно). Этот результат свидетельствует об ослаблении специфического иммунного ответа на искусственно вводимую инактивированную вакцину после перенесенной COVID-19 инфекции в группе лиц с ожирением. Авторы исследования отмечают, что одним из факторов риска сниженной иммунореактивности явился пол: среди женщин, даже с ожирением, наблюдался больший иммунный ответ, чем среди мужчин с ожирением [10].

Более низкие титры антител после двух фаз вакцинации были зарегистрированы у лиц с ожирением и в другом исследовании, проведенном в группе вакцинированных сотрудников медицинской организации Policlinico Umberto I Hospital в Риме, Италия. Среди 86 медицинских работников, вакцинированных дважды с интервалом в 3 нед вакциной Pfizer/BioNTech, более низкие титры нейтрализующих антител к S-белку SARS-Cov-2 вируса, были обнаружены у лиц с висцеральной формой ожирения (p=0,004), а также у курильщиков (p=0,007), лиц, страдающих гипертонической болезнью (р=0,001) и лиц с выявленной дислипидемией (р=0,005) по сравнению с сотрудниками с нормальными липидным профилем и массой тела, не курящих, не страдающих гипертонией соответственно. В данном исследовании, в отличие от описанного ранее, ожирение, определяемое как ИМТ≥30 кг/м², не коррелировало с более низкими титрами антител к SARS-CoV‐2 (р=0,524). В этом случае более чувствительным критерием явился именно критерий висцеральной формы ожирения. Это объясняется тем, что окружность талии в большей степени, чем показатель ИМТ, связана с состоянием хронического низко интенсивного воспаления [28].

Следующее исследование продемонстрировало связь висцеральной формы ожирения со степенью иммунной реакции на вводимую вакцину. Так, 22 пациента с абдоминальным ожирением, вакцинированные мРНК Pfizer BNT162b2, сразу после получения полного курса вакцинации были переведены на диетическое питание с рассчитанной индивидуальной калорийностью. На протяжении эксперимента пациенты потеряли в среднем 10% массы тела, что сопровождалось улучшением специфического иммунного ответа на вакцинацию, и подтверждает достоверное влияние жировой ткани на уровень иммунной реактивности [29].

Необходимо отметить, что существуют и противоположные данные о том, что на эффективность антиковидных вакцин наличие ожирения не оказывает существенного влияния. Так, согласно исследованиям о безопасности и эффективности препаратов компаний Pfizer, Moderna и Johnson & Johnson (J&J), разработанные ими вакцины против SARS-CoV-2 оказались одинаково результативными как у пациентов со здоровой массой тела, так и среди людей с ожирением. Эффективность вакцинации у Pfizer составила 94,5% у лиц с ожирением и 94,8% со нормальной массой тела.

Согласно экспертным мнениям, исследования вакцин Pfizer/BioNTech, Moderna и J&J относительно их безопасности и эффективности недостаточно информативны из-за малой величины испытуемых подгрупп, а также ограничений из-за неполной стратификации по степени и причинам ожирения [21].

Таким образом, пациенты с ожирением, изначально входящие в группу потенциально более высокого риска среднетяжелой и тяжелой форм течения инфекции и летальных исходов, также остаются более уязвимыми даже после профилактической вакцинации из-за меньшей продолжительности защиты, обеспечиваемой вакциной [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многофакторность этиологии и патогенеза ожирения, сложность лечения коморбидных патологий у данной категории больных приводит к потребности в индивидуальном подходе и поиске более совершенных методов ведения этих пациентов, а также разработки для них персонифицированных профилактических мероприятий, в том числе при проведении вакцинации. Данные, полученные в ходе клинических исследований, убедительно доказывают, что у пациентов с ожирением снижены иммунная реактивность и эффективность специфической вакцинации.

Степень распространенности ожирения и прогноз последующего роста его в ближайшие годы приводит к важности поиска более совершенных алгоритмов вакцинации, а также подходов к лечению тяжелых вирусных, бактериальных и грибковых инфекций у данной категории пациентов.

Необходимы дальнейшее изучение долгосрочной эффективности имеющихся вакцин против SARS-CoV-2 среди пациентов с ожирением, использование дополнительных бустеров, адъювантов для повышения эффективности мер специфической профилактики. Кроме этого, целесообразно продолжить мониторирование за уровнем поствакцинальных вируснейтрализующих антител к SARS-CoV-2, а также специфического клеточного иммунного ответа у лиц с различными вариантами распределения жировой ткани.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Аналитическая работа была выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Все авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Белоглазов В.А. — концепция работы, анализ данных, внесение правок в рукопись; Климчук А.В. — анализ данных, внесение существенных правок в рукопись; Яцков И.А. — концепция работы, анализ данных, написание статьи и внесение правок в рукопись; Агзамова Ю.М. — концепция работы, написание статьи; Камший А.А. — анализ данных, написание статьи; Заяева А.А. — концепция работы, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.