Оценка влияния нездорового питания на микробиоту кишечника, митохондриальную функцию и формирование полиорганного метаболического синдрома, пути коррекции

ОБОСНОВАНИЕ

Сердечно-сосудистые (ССЗ) и метаболические заболевания, наряду со злокачественными новообразованиями и хроническими заболеваниями легких, являются ведущими причинами смерти во всем мире, обусловливая около 35 млн смертей в год. В связи с этим Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработан «План действия для реализации глобальной стратегии по предотвращению и контролю над неинфекционными заболеваниями» с целью выявления лиц из групп высокого риска [1–3]. Метаболический синдром (МС) был предложен в качестве простого клинического индикатора для оценки прогноза развития ССЗ, сахарного диабета (СД) и объяснения патофизиологической взаимосвязи между метаболическим риском и развитием этих заболеваний в будущем [1][4][5]. Вместе с тем проблема МС за последние 35 лет приобрела масштабы пандемии, превратившись в демографическую катастрофу. По мнению экспертов ВОЗ, «к 2025 году количество пациентов с метаболическим синдромом в мире составит более 300 млн человек» [1][2]. Современная патофизиологическая концепция структуры МС, предложенная Reaven G.M. как «синдром X» [6][7], объединяет на первый взгляд не связанные друг с другом симптомы в единый процесс, фокусируя внимание на сложных многофакторных заболеваниях. По его мнению, «критерии МС произвольны, и его необходимо определять не как диагностическую единицу, а как патофизиологический параметр» [7][8]. При этом, несмотря на большое количество исследований, до сих пор неясен патофизиологический механизм МС, не установлены значимость и эквивалентность отдельных факторов риска и их пороговые значения для различных популяций. Основополагающими механизмами, обусловливающими нарушения со стороны артериального давления, липидного и углеводного обмена, по-прежнему рассматриваются центральное ожирение и инсулинорезистентность. Среди других предполагаемых механизмов — дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, хронический стресс, хроническая активация иммунной системы, воздействие цитокинов, гормонов и других молекул, синтезируемых адипоцитами, а также влияние перинатальных факторов. Вместе с тем неясна ассоциация МС с такими его компонентами, как неалкогольный жировой стеатоз печени, синдром апноэ во сне, гиперурикемический синдром, эректильная дисфункция, поликистоз яичников и т.д., что требует дальнейших исследований. Отсутствие обоснованной базы для создания конкретных диагностических критериев диктует важность научного поиска основополагающих механизмов, объединяющих метаболические факторы риска развития полиорганных нарушений. В настоящее время не существует таргетной терапии, кроме рекомендаций по модификации образа жизни, целенаправленно влияющих на весь патогенетический комплекс МС, при этом каждый фактор риска требует отдельного медикаментозного лечения. МС рассматривается как преморбидное состояние, объединяющее метаболически ассоциированные многофакторные заболевания, а не клинический диагноз [9]. Как показывают исследования, при наличии МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2,9–4,2 раза выше, смертность от ИБС в 2,6–3,0 раза выше и в 1,9–2,1 раза больше по сравнению с пациентами без МС. В 23% популяций развитие ишемического инсульта в 2 раза чаще по сравнению с контрольной группой [9]. Результаты метаанализа IRAS [4], MCDC и SAHS [5] продолжительностью от 5 до 7,5 года показали, что «у лиц с МС и нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета (СД) в ближайшие 5 лет составляет 40%, что в 2,5 раза выше по сравнению с группой больных с нарушением толерантности к глюкозе без МС. При МС с нормальной толерантностью к глюкозе риск развития СД в 3 раза больше по сравнению с практически здоровыми людьми» [10–12]. Анализ ключевых факторов риска хронических неинфекционных заболеваний позволил экспертам Европейского регионального бюро ВОЗ совместно с Европейской обсерваторией по системам и политике здравоохранения [1][2][4][5] в качестве главных факторов риска рассматривать нездоровое питание и низкую физическую активность. Вместе с тем известно, что пищевые факторы, как правило, положительно коррелируют между собой и отрицательно коррелируют с теми пищевыми факторами, которые принято считать нездоровыми [13–15]. Под определением нездорового питания подразумевается потребление продуктов с высоким содержанием таких нутриентов, как насыщенные жиры, соли и сахара [16]. Нездоровое питание может быть определено как питание, не соответствующее рекомендуемым уровням потребления групп продуктов [16–18], представленных в таблице 1 с классом доказательства I. При этом клинический анализ показал, что на долю пищевых рационов с низким содержанием фруктов и овощей, высоким содержанием сахара или натрия приходилось 37% всех смертей и более четверти утраченных лет здоровой жизни, еще 5% всех случаев смерти и 3,4% утраченных лет здоровой жизни — на долю низкой физической активности. В совокупности эти два фактора риска способствовали двум из пяти смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) во всем мире и развитию заболеваний, составляющих около 30% утраченных лет здоровой жизни [13–15]. Нездоровое питание может быть определено как питание, не соответствующее рекомендуемым уровням потребления групп продуктов [17–19]. При этом «даже умеренные изменения в питании связаны со статистически значимым снижением заболеваемости и смертности от ССЗ, СД 2 типа, со снижением воздействия таких основных факторов риска, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и ожирение» [18][19].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ (2018), «здоровый рацион включает по меньшей мере 400 г (5 порций) фруктов и овощей в день, менее 10% суммарной энергии за счет свободных сахаров, что эквивалентно 50 г (или примерно 12 чайным ложкам без верха) для человека со здоровой массой тела, менее 30% суммарной энергии за счет жиров, менее 5 г соли (что эквивалентно примерно одной чайной ложке) в день и использование йодированной соли» [20]. Согласно рекомендациям Национального общества по кардиоваскулярной профилактике, под «нездоровым питанием подразумевают избыточное потребление насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов, соли, недостаточное употребление рыбы, овощей и фруктов, дефицит ряда микронутриентов» [21]. При оценке индивидуальных рисков, связанных с употреблением отдельных групп пищевых продуктов, применяется альтернативный популяционный подход, позволяющий изучить модели питания [16][19] (табл. 1).

В соответствии с критериями «Индекса здорового питания» (HEI), которым измеряется степень соблюдения рекомендаций по питанию, и «Альтернативного индекса здоровья питания (АНЕI)» [22], определяемых на основе потребления пищевых продуктов и пищевых веществ, показано, что модели питания, которые имеют высокий балл HEI или АHEI, связаны со значительным, до 20%, снижением риска смерти от ССЗ и СД 2 типа. Если балл ниже 67% по (АHEI), питание расценивалось как нездоровое [22–24]. При этом продолжительность «периода окна» составляет пять лет от начала нездорового питания и низкой физической активности до развития СД и связанных с ним факторов риска. Этот пятилетний срок отражает средний период латентности и изменяется в зависимости от индивидуального профиля риска у лиц, имеющих другие характеристики повышенного риска развития метаболических заболеваний. По данным Hwang Y.-C., Hayashi T. [25], часть лиц с ожирением кажутся метаболически здоровыми (MЗО), при этом мало что известно о его дальнейшем естественном течении и факторах, предсказывающих будущую конверсию в метаболически нездоровое ожирение (МНО). МЗО определялось при наличии ≤2 из5 компонентов МС, предложенных Национальной образовательной программой по холестерину в группе лечения взрослых III, в то время как МНО определялось при наличии ≥3 компонентов МС. Очевидно, что популяция МЗО имеет транзиторное состояние, так как почти у двух третей пациентов в течение 10 лет отмечена более высокая конверсия в МНО с МС, независимо связанное с женским полом, с более высоким уровнем инсулина натощак и более низким исходным уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) [25].

В чем заключается роль нездорового питания при развитии МС? В настоящее время нездоровое питание рассматривается как главный фактор, регулирующий изменения микробиоты и микробиома кишечника [26], так как они первыми отвечают на изменения качества пищи. На первый взгляд, кишечник не первый орган, о котором мы могли бы подумать, рассматривая патофизиологию МС. При этом механизмы, способствующие риску развития МС, могут возникать в кишечнике. Точный патогенез МС, а также участие желудочно-кишечного тракта и потенциальное влияние кишечного микробиома на различные факторы риска МС до конца не изучены. Микробиота кишечника (МК) — это тот метаболически функциональный орган, который наряду спеченью выполняет регуляцию липидного, углеводного обмена, функции пищеварения и всасывания наряду с синтезом макро- и микронутриентов, витаминов. Так как определение роли микробиома в метаболических заболеваниях остается неуловимым, кишечник полностью игнорируется при определении МС. Появившаяся в 2007 г. теория МС показала, что потребление пищи с высоким содержанием жиров приводит к дефектам кишечного барьера, тем самым облегчая бактериальное прохождение содержимого просвета кишечника, бактериального липополисахарида в системный кровоток. Развивающаяся метаболическая эндотоксемия обуславливает хронический вялотекущий воспалительный процесс с пероксидацией и угнетением ферментной антиоксидантной системы [26–28]. МК наиболее чувствительна к составу рациона и колебаниям потребления калорий. Несбалансированное питание с большим количеством углеводов, содержащих простые сахара, приводит к преобладанию в составе МК представителей рода Prevotella, при употреблении низкоуглеводной и высокобелковой диеты растет пул Bacteroides и уменьшается количество Firmicutes [29–31], при высоком содержании жира животного происхождения наблюдались рост числа устойчивых к желчи микробов (Alistipes, Bilophila и Bacteroides) и снижение количества бактерий, ферментирующих клетчатку с преобладанием представителей рода Ruminococcus. При диете на основе сала наблюдалась активация провоспалительной Bilophila wadsworthia, на основе рыбьего жира — нарушение количества Lactobacillus и Akkermansia muciniphila (А. muciniphila). Обнаружено влияние A. muciniphila на воспаление и повреждение жировой ткани, при этом ее количество возрастает у здоровых людей и уменьшается при ожирении. При диете животного происхождения A. muciniphila отрицательно коррелирует с ожирением, СД 2 типа без лечения и артериальной гипертонией. При МС отмечается снижение метаболической активности таких молочнокислых микроорганизмов, как бифидо- и лактобактерии, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii [32–34]. Факторы, способствующие развитию МС, с одной стороны, являются результатом таких сложных внутренних факторов хозяина, как микробиом кишечника, с другой — внешних факторов в виде неправильного питания, влияющих на состав и поведение кишечного микробиома, вызывая метаболические дефекты, очевидно, и на уровне печеночной ткани [35–38]. Прогрессирование степени нарушений микробиоценоза кишечника, вовлечение печеночной ткани вследствие энтерогепатической циркуляции и через ось кишечник-печень способствует увеличению количества продуктов гликозилирования, повышению аутоокисления глюкозы и вовлечению митохондриального аппарата со снижением основных функциональных ферментов — лактатдегидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы, участвующих в цикле Кребса [39–42]. Таким образом, латентно развивающуюся органную митохондриальную недостаточность как основной энергетический субстрат, наряду с латентным гемореологическим синдромом с микроциркуляторной транскапиллярной недостаточностью [43–45], можно рассматривать как таргетный клеточно-метаболический пул развивающегося патоморфологического симптомокомплекса МС.

Таким образом, роль влияния нездорового питания на развитие полиорганности МС с метаболическими, дисбиотическими и митохондриально-микроциркуляторными органными нарушениями вполне очевидна. При этом существующие методы лечения ориентированы на общие рекомендации по коррекции образа жизни и симптоматическую терапию [46], в то время как таргетные подходы к лечению не разработаны. Вместе с тем первоочередная задача врача складывается из информированности пациента об обоснованной важности ведения здорового образа жизни и сбалансированного здорового питания. В качестве таргетной коррекции МС с учетом морфологического субстрата ось «кишечник–печень» с нарушением микробиоты кишечника обосновано рассмотрение растительных напитков с пробиотическими компонентами [47–49]. Для сохранения приверженности пациентов рекомендациям в качестве наиболее приемлемого функционального питания рассматривается флекситарианская диета. Понятие «флекситарианство» образовано от слияния «flexible» и «vegetarian» — вегетарианец, включает гибкое, разнообразное, сбалансированное питание на основе растительной пищи (овощи, фрукты, бобовые, цельное зерно, орехи и семена), молочных продуктов, рыбы и сокращение употребления мяса до 2–3 раз в неделю с уменьшением размера порций [50–52]. Согласно идеологии флекситарианства, такая модель питания не призывает полностью отказываться от продуктов животного происхождения, а рекомендует их ограничение, введение в рацион растительных напитков, обогащенных нутриентами, пробиотиками. Диета предполагает три уровня: «новичок» — 1 или 2 вегетарианских дня, дополненных мясом или птицей в количестве 700 г в неделю, «средний» — 3 или 4 вегетарианских дня, дополненных мясом или птицей в количестве 500 г в неделю, «продвинутый» — 5 вегетарианских дней, дополненных мясом или птицей в количестве 250 г в неделю [52]. При этом одним из направлений таргетной коррекции рассматривается применение митохондриально-протективной терапии гидролизатом плаценты человека (ГПЧ) с многокомпонентным молекулярным составом тканевого препарата Лаеннек [53] (компании JAPAN BIO PRODUCTS, Co. Ltd. (Япония) и медицинской корпорации ООО RHANA). Привлекательность ГПЧ заключается в биологически активном составе низкомолекулярных пептидов в виде аминокислот, микроэлементов, факторов роста, обладающих противовоспалительным: антиоксидантным, антифибротическим и цитопротективным влиянием [53]. Предлагаемое в качестве адъювантной таргетной терапии направление в коррекции МС, несомненно, требует клинических исследований.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние нездорового питания на микробиоту кишечника, митохондриальную функцию и формирование полиорганного МС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Медицинский центр ГлавУпДК при МИД России.

Время исследования. 01.09.2020–01.09.2022 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В ходе исследования изучались две популяции: 1) пациенты с МС и 2) группа контроля — добровольцы без МС.

Популяция 1.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, верифицированный диагноз МС.

Критерии исключения: наличие острых и обострение хронических желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, онкологических, инфекционных заболеваний; антибактериальная терапия и/или лечение про- и пребиотиками; перенесенная в течение последних 6 мес острая кишечная инфекция.

Популяция 2.

Критерии включения: возраст старше 18 лет.

Критерии исключения: все критерии исключения для популяции 1 и отсутствие МС.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Выборка пациентов и группа контроля формировались произвольно согласно критериям включения и исключения.

Дизайн исследования

Одноцентровое экспериментальное поперечное двухвыборочное сравнительное.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

У пациентов с МС и здоровых добровольцев исследованы основные биохимические и метаболические показатели липидного, углеводного обмена, маркер воспаления, показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ), ферменты антиоксидантной защиты, митохондриальные ферменты, видовой состав микробиоты и метаболиты микробиома кишечника, реологические показатели крови. Изучение пищевого поведения проводилось при анкетировании по особенностям питания в соответствии с критериями «Индекса здорового питания» (HEI) [22], которым измеряется степень соблюдения рекомендаций по питанию, «Альтернативного индекса здоровья питания (АНЕI)» [23], по опроснику WHO CINDI Program Questionnaire [54], пищевых предпочтений и доступности различных продуктов питания — по опроснику «Информация о питании и пищевом поведении», разработанному на кафедре гигиены и питания человека ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России и рекомендованному для проведения социологических исследований здоровья населения и информационного обеспечения системы социально-гигиенического мониторинга [55]. Оценка выраженности физической активности проведена по результатам анкетирования.

Методы

Диагноз МС установлен в соответствии с Клиническими рекомендациями по ведению больных с МС [46], клиническими рекомендациями по кардиоваскулярной профилактике [21]. Пациенты с МС составили основную исследовательскую группу. Степень тяжести заболевания определяли в соответствии с критериями по диагностике и лечению функциональных расстройств по каждой нозологической единице, учитывали выраженность симптомов заболевания и его влияние на трудоспособность, качество жизни пациента.

Наличие критериев исключения у участников исследования определялось на основании сбора подробного анамнеза жизни (перенесенные хирургические операции, заболевания, прием лекарственных препаратов), изучения результатов ранее проведенных обследований (анализы крови на аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий билирубин, креатинин, глюкозу, мочевую кислоту, электрокардиограмма, консультации терапевта и/или кардиолога), физикального осмотра (измерение роста, массы тела, расчета индекса массы тела (ИМТ)).

Для биохимического лабораторного анализа у пациентов утром натощак забиралась венозная кровь из кубитальной вены в количестве 5 мл в вакуумную пробирку. Исследование проводили на биохимических анализаторах SMA 12/60 фирмы Technicon (США) и Spectrum фирмы Аbbott (США). Для этого использовались следующие методы: ферментативно-колориметрический (липиды), кинетический метод без пиридоксаль-5-фосфата (АСТ и АЛТ). Уровень глюкозы в крови определяли на биохимическом анализаторе Mindray BS-480 (КНР) с использованием наборов этой же фирмы. Концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) получена расчетным путем по формуле Фридвальда. Интерпретация лабораторных данных осуществлялась по референсным значениям: для холестерина плазмы (ХС, референсный интервал 3,2–5,2 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП, 0,0–3,5 ммоль/л), ХС-ЛВП (>1,3 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, <1,7 ммоль/л), глюкозы плазмы (ГЛ, <6,1 ммоль/л), АСТ (до 45 МЕ/л), АЛТ (до 40 МЕ/л). Для оценки микробиоты и микробиома кишечника использовали методы полимеразной цепной реакции и секвенирования. Для определения активности митохондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ), α-глицерофосфатдегидрогеназы (α-АГФДГ) использован цитохимический анализ с использованием пакета программ «Видеотест». Процессы ПОЛ оценивали путем измерения в сыворотке крови содержания гидроперекиси, малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов, шиффовых оснований в гексановом экстракте на спектрофотометре СФ-56. Измерение активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ) — каталазы, супероксиддисмутазы (СОД), церулоплазмина проводили на спектрофлюорофотометре Shimadzu RF-1501 при l=320 нм. Реологические показатели — предел текучести, кажущуюся вязкость, коэффициент агрегации эритроцитов измеряли на лазерном агрегометре-вискозиметре со свободно плавающим цилиндром конструкции В.Н. Захарченко. Агрегацию тромбоцитов измеряли на анализаторе агрегации тромбоцитов АР 2110. Всем обследованным провели анкетирование по особенностям питания, включающее 20 вопросов об особенностях питания, предпочтениях в питании. Характер питания оценивали по результатам анкетирования в соответствии с критериями «Индекса здорового питания» (HEI), которым измеряется степень соблюдения рекомендаций по питанию, и «Альтернативного индекса здоровья питания (АНЕI)» [22] на основе потребления пищевых продуктов и пищевых веществ и расчета баллов. Если балл по АHEI ниже 67%, питание расценивалось как нездоровое [22][23]. Диагностика МС основывалась на нормативных критериях NCEP ATP III (2001) [11], к которым относится абдоминальное ожирение (окружность талии (ОТ): у женщин >88 см, у мужчин >102 см); ТГ >1,7 ммоль/л, ХС-ЛВП: у женщин <1,3 ммоль/л, у мужчин <1,04 ммоль/л; АД ≥130/85 мм рт. ст., уровень ГЛ натощак ≥6,1 ммоль/л) [12].

Статистический анализ

Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием пакета Statistica 6.1. и возможностей MS Excel. В связи с наличием распределения, отличного от нормального, применяли непараметрические статистические методы. Для всех количественных признаков произведена оценка средних величин (М). При сравнении количественных данных двух несвязанных групп внутри выборки использовали критерии Манна–Уитни (U). Для анализа качественных данных (номинальных, порядковых, ранговых) и анализа частот использовали критерий сопряженности c2 Пирсона. Корреляционный анализ параметров проведен с помощью метода Спирмена. Уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол заседания №4 от 30.08.2021 г.). Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 128 пациентов в возрасте от 18 до 69 лет, средний возраст 51,6±1,3 года. У женщин МС диагностирован в 2,6 раза чаще, чем у мужчин. Так, в возрасте 25–39 лет МС диагностирован у 1,4%, в 40–49 лет — у 3,8%, в 50–59 лет — у 11,3%, 60–69 лет — у 27,6%. Пациенты с МС в 48,6% случаев наблюдались у врачей-кардиологов по поводу ИБС, артериальной гипертонии, нарушений ритма сердца, каждый четвертый пациент с МС наблюдался у терапевта, 18,7% пациентов — у эндокринолога по поводу СД 2 типа, около 13,2% регулярно посещали врачей ведомственных поликлиник, 16,3% пациентов нигде постоянно не наблюдались. При изучении амбулаторной медицинской карты, анамнеза, истории заболевания видно, что у 26,2% пациентов в анамнезе СД 2 типа, у 3,74% мужчин — эректильная дисфункция сосудистого генеза, и они наблюдаются у андролога и кардиолога, у 7,5% женщин — поликистоз яичников, у 15,1% — синдром ночного апноэ, у 96,5% пациентов отмечен метаболический стеатоз печени, у 8,7% — гиперурикемический синдром. При проведении анкетирования у 46,4% пациентов отмечен низкий уровень физической нагрузки, у 48,7% — средний. При этом 99,8% пациентов в группе МС придерживались несбалансированного, высококалорийного питания с преобладанием углеводов, мучных изделий, жиров животного происхождения, сладких газированных напитков.

По данным клинического 8-летнего наблюдения, 58 человек с MЗO (64,4%) перешли на MНO с полиорганным проявлением МС. Статистически значимые одномерные предикторы включали дислипидемию, резистентность к инсулину и возросшую массу тела. При многомерном анализе отмечены прирост жировой массы на 2,06% (доверительный интервал (ДИ) 1,12–3,76; p=0,021), уменьшение показателя ХС-ЛВП на 2,60% (ДИ 0,13–0,56; p<0,001), повышение показателя ХС-ЛНП на 3,0% (ДИ 0,15–0,61; p<0,001), уровня инсулина в плазме натощак 2,53% (ДИ 10–5,72; p=0,038) и у женщин — на 5,42% (ДИ 19–26,34; p=0,038), коррелирующие с переходом на МНО с полиорганным МС.

Основные результаты исследования

Оценка показателей ИМТ, липидного и углеводного профиля представлена в таблице 2. Как видно, ИМТ превышал контрольные показатели. При этом с возрастом отмечено повышение ИМТ как у женщин (p=0,001), так и у мужчин (p=0,008). Так, в возрасте 46–60 лет у женщин ИМТ был выше мужчин в возрасте 46–60 лет (p=0,001). В 39,15% случаев отмечена избыточная масса тела у женщин в возрасте 36–45 лет, а у мужчин — в 46–60 лет в 46,8% случаев. Ожирение 2-й степени диагностировано у женщин 46–60 лет в 47,4%, у мужчин 36–50 лет — в 27,2% случаев. У всех пациентов отмечено повышение уровня глюкозы, составившее в среднем 6,96±5,2 ммоль/л. Аналогичная тенденция прослеживалась в показателях липидного профиля. В 89,2% случаев при сравнении с группой контроля диагностирована дислипидемия с гипертриглицеридемией (2,86±1,3 моль/л; p<0,001), высоким атерогенным уровнем ХС-ЛНП (3,5±0,9 ммоль/л; р<0,001) и более низким уровнем ХС-ЛВП (0,86±1,2 ммоль/л; p<0,001).

Результаты изучения МК у лиц с МС показали наличие дисбиоза кишечника (табл. 3).

При изучении состояния митохондриальных метаболитов СДГ (10,9 усл. ед.) отмечено их снижение в 1,8 раза (р<0,001) при сравнении с показателями контрольной группы (20,9 у.е.). В 95,2% случаев уровень СДГ зарегистрирован в интервалах от 1,3до 10,9 усл. ед. Аналогичные изменения митохондриальной ферментативной активности были при исследовании α-АГФДГ. Показатели активности в группе пациентов с МС были ниже в 2,6 раза при сравнении со значениями активности фермента вконтрольной группе (22,4 усл. ед.), находясь в пределах от 7,2 до 13,1 усл. ед. (р<0,001) в 83,4% случаев. При этом отмечена статистически достоверная корреляционная взаимосвязь между уровнем МДА и СДГ (r=+0,68; p<0,05). При изучении показателей ПОЛ и ферментов АОЗ (табл. 4) отмечено повышение концентрации гидроперекисей в 2,3 (р<0,05), диеновых конъюгатов — в 3,7 раза (р<0,05), шиффовых оснований — в 3,2 раза (р<0,05), активности МДА — в 2,1 (р<0,05) раза при сравнении с группой контроля. При этом уровень каталазы плазмы ниже нормы на 27,1% (р<0,05), ее термостабильная фракция — на 24,1% (р<0,05), активность СОД — на 35,9% (р<0,05).

При анализе показателей ПОЛ видно, что концентрация гидроперекисей повышена в 2,3 (р<0,05), диеновых конъюгатов — в 3,7 раза (р<0,05), шиффовых оснований — в 3,2 раза (р<0,05), активность МДА — в 2,1 (р<0,05) раза выше нормальных значений. Каталаза плазмы снизилась ниже нормы на 27,1% (р<0,05), ее термостабильная фракция — на 24,1% (р<0,05), активность СОД была снижена на 35,9% (р<0,05).

Показатели реологии крови представлены в таблице 5.

Как видно из таблицы 5, отмечено повышение кажущейся вязкости на 20% (р<0,05), предела текучести — на 8,9% (р<0,05), увеличение агрегационной активности эритроцитов на 66% (р<0,05), агрегационной активности тромбоцитов — на 14,4% (р<0,05), индекса деформируемости эритроцитов — на 15,1% (р<0,05) по сравнению с нормальными показателями контрольной группы. Анализ связи показателей гемореологии крови показал, что в группе пациентов с МС значение коэффициента корреляции между кажущейся вязкостью крови и уровнем МДА составило r=+0,29; Р<0,05, а с митохондриальным ферментом СДГ — r=+0,15; Р<0,05.

ОБСУЖДЕНИЕ

Особенностью данного исследования, отличающегося от аналогичных зарубежных [23], является выделение группы больных с МС в соответствии с критериями [46] и полиорганными проявлениями. Несмотря на то что нездоровое питание рядом авторов и экспертами ВОЗ рассматривается как ведущий фактор риска развития метаболических нарушений [19][20][46] и нарушений МК [29–33], патофизиологические механизмы не анализировались. В имеющихся работах не изучались состояние митохондриальной функции, процессы ПОЛ и ферменты АОЗ, роль реологических свойств крови при полиорганном проявлении МС. При этом ограниченный объем выборки данного исследования обуславливает и то, что полиорганные заболевания при МС превалируют у лиц старше 50 лет. При выявлении полиорганного МС у лиц в возрасте до 40 лет исключался наследственный характер заболевания, в первую очередь наследственные дислипидемии, патология печени и синдром множественных эндокринных неоплазий. По данным зарубежных авторов и по нашим наблюдениям, несмотря на то что многие пациенты с таким предиктором МС, как ожирение, кажутся метаболически здоровыми (MЗO), но при таких сохраняющихся факторах риска, как нездоровое питание, в течение 10 лет у них отмечается переход в МНО с развитием полиорганного МС. При этом ожирение определяли с использованием критерия при ИМТ≥25 кг/м². МЗО определяли как наличие ≤2 из 5 компонентов МС, в то время как МНО включало наличие ≥3 компонентов. В этой группе MЗO было транзиторным состоянием, так как при этом почти у двух третей пациентов развилось МНО с полиорганными клиническими проявлениями МС в течение 5–10 лет, которое коррелировало с приростом массы тела, женским полом, более высоким уровнем инсулина натощак и более низким исходным уровнем ХС-ЛВП. По нашим данным, наибольший риск развития полиорганных метаболических нарушений имеют пациенты с нарушением МК. Развивающийся дисбиоз кишечника сопровождается вялотекущим воспалением и кишечной токсемией, активацией процессов ПОЛ, угнетением ферментной антиоксидантной системы с последующим развитием митохондриальной недостаточности со снижением уровня лактатдегидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы. Как показано в ряде исследований [43–45], развивающиеся гемореологические нарушения сопровождаются латентными микроциркуляторными итранскапиллярными нарушениями. При полиорганном МС выявленные вторичные нарушения реологических свойств крови участвуют в развитии полиорганного клинического симптомокомплекса МС. Подобных исследований мы не встретили, поэтому проводить сравнительный анализ с данными других авторов не представляется возможным.

Ограничения исследования

Основными ограничениями нашего исследования выступают малые объемы выборок пациентов и здорового контроля, что могло сыграть роль в отсутствии четких связей между главными показателями МК, митохондриальной недостаточности, показателей ПОЛ и реологии крови. Статистически значимое снижение показателей митохондриальной недостаточности при МС не подтверждено ожидаемыми корреляциями с микробиомом кишечника и характером питания. Кроме того, корреляционный анализ параметров в общей группе обследованных, вероятно, в полной мере не отражает взаимодействия, имеющие место при МС, когда физиологическая отрицательная обратная связь ось «кишечник–печень» нарушена. В настоящее время не имеется единых общепризнанных патоморфологических дефиниций полиорганного МС, в связи с чем данные о патоморфологических нарушениях могут варьировать. Ответы на анкетирование по характеру питания носят, с одной стороны, субъективный характер, с другой — возникли сложности в сопоставительной интерпретации результатов, так как контрольная группа была меньше группы с МС, и это требует проведения дальнейшего исследования.

Направления дальнейших исследований

Исследование требует дальнейшего изучения факторов риска и их влияния на патоморфологические механизмы МС, с одной стороны, и оценки эффективности рекомендуемых флекситарианской диеты и митохондриально-протективной тканевой плацентарной терапии — с другой.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В открытом исследовании методом поперечного среза проведена оценка вклада нездорового питания и низкой физической активности в развитие МС и персистенцию полиорганных симптомов МС. Установлено, что с повышенным риском развития и полиорганной персистенции МС ассоциированы следующие факторы:

• несбалансированное нездоровое питание — низкое потребление пищевых волокон, избыточное потребление жиров животного происхождения, соли, вкусовые пристрастия к сладкой, мучной пище, низкая информированность в вопросах рационального сбалансированного питания;
• низкая физическая активность в совокупности с несбалансированным питанием — повышенный уровень метаболических нарушений, включающий развитие избыточной массы, ожирение;
• нездоровое питание и низкая физическая активность ассоциированы с нарушением КМ и развитием нарушений толерантности к глюкозе, дислипидемии, активацией ПОЛ, угнетением антиоксидантной ферментной защиты на фоне латентного воспалительного процесса с митохондриальной и эндотелиальной дисфункцией, нарушением гемореологических свойств крови с развитием полиорганных проявлений МС.

Таким образом, при ведении пациентов с МС особое внимание следует обращать на модификацию выявленных факторов риска развития полиорганных симптомов МС, что позволит в последующем повысить эффективность профилактики и лечения заболевания комплексным методом коррекции образа жизни, рекомендации по функциональному и диетическому рациональному питанию и таргетной цитопротективной митохондриальной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ойноткинова О.Ш. — концепция и дизайн исследования, написание статьи; Мацкеплишвили С.Т. — дизайн исследования, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Аметов А.С. — внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Демидова Т.Ю. — внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Ларина В.Н. — существенный вклад внесен в интерпретацию результатов, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Масленникова О.М. — существенный вклад внесен в интерпретацию результатов; Москалев А.А. — интерпретация результатов, внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Гусаренко С.А. — получение, анализ данных и интерпретацию результатов; Кураева В.М. — получение, анализ данных и интерпретацию результатов; Казбекова А.В. — получение, анализ данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы».