Возможности аутотрансплантации фекальной микробиоты у пациентов с ожирением и сахарным диабетом

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия кишечная микробиота (КМ) позиционируется как новый орган в человеческом организме. В настоящее время активно обсуждается концепция использования КМ в клинической практике в качестве терапевтического вмешательства при метаболических заболеваниях. Кишечные бактерии через различные метаболиты могут влиять на метаболизм организма человека, вызывая эпигенетические изменения ключевых генов. Опосредованно КМ может стимулировать начало и прогрессирование различных заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2), воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, некоторые онкологические заболевания, нейродегенеративные и поведенческие расстройства [1–3]. Функционирование и состав КМ зависят от многих факторов. Некоторые из них неизменны, такие как возраст и генетика, другие могут быть модифицированы, включая лекарственные препараты, образ жизни и режим питания [4–11].

Существует несколько способов влияния на КМ, включающих соблюдение гипокалорийного питания, прием пре-, про- и метабиотиков (постбиотиков), а также трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) [12]. В последние годы все больше исследователей изучают терапевтическую возможность использования ТФМ как метода передачи различных полезных микробных сообществ из кишечника донора в кишечник реципиента [13–16]. Зарубежные клинические рекомендации рассматривают ТФМ как метод лечения инфекции Clostridium difficile, не поддающейся терапии стандартными средствами [17], однако в РФ этот метод не зарегистрирован [18].

Применение ТФМ для лечения других заболеваний пока находится в области экспериментальных разработок. В настоящее время имеются данные об эффективности ТФМ при лечении неинфекционных заболеваний, в том числе ожирения и СД2 [19].

При подготовке обзора были использованы следующие полнотекстовые и библиографическо-реферативные базы данных: Национальной медицинской библиотеки США (PubMed, Medline, Google Scholar); научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU и КиберЛенинка (cyberleninka.ru). Поиск источников первичной информации осуществлялся на глубину 18 лет (2004–2022 гг.) по следующим ключевым словам (в англоязычных базах данных — с соответствующим переводом): кишечная микробиота; ожирение; сахарный диабет 2 типа; аутотрансплантация фекальной микробиоты. Сайты издательств Springer, Elsevier и Nature medicine использовались для доступа к полному тексту статей. Для повышения специфичности и чувствительности поиска использовались логические операторы (AND OR) и фильтры: типы статей — клинические исследования, систематические обзоры, метаанализы.

Влияние ТФМ на метаболические заболевания

Ожирение — мультифакториальное заболевание. Неспособность идентифицировать ключевую причину данного расстройства препятствует потенциальному излечению методом ТФМ. При этом сочетание ТФМ с диетическими и поведенческими вмешательствами может ускорить снижение массы тела [20][21]. ТФМ изменяет соотношение функциональной активности бактерий кишечника. Это приводит к активации механизмов, способных повлиять на метаболические процессы: увеличению высвобождения глюкагоноподобного пептида 1 типа, изменению выработки желчных кислот и некоторых короткоцепочечных жирных кислот. Предполагается, что воздействие на данные механизмы может определять эффективность ТФМ в лечении ожирения или СД2 [22–25].

В последние годы проведено множество исследований, в которых оценивалась роль ТФМ в лечении ожирения и метаболических заболеваний. Исследования показали противоречивые результаты. В одной из работ [18] в группе мужчин с ожирением и метаболическим синдромом (в соответствии с критериями NCEP: ATP III) донорская ТФМ привела к значительному краткосрочному положительному терапевтическому эффекту — улучшению чувствительности к инсулину через 6 нед от проведения ТФМ. Одновременно показано, что полное отсутствие долгосрочного клинического эффекта связано с возвращением к исходному уровню как кишечного состава микробиоты, так и метаболитов плазмы. В другом пилотном исследовании [26], включившем 24 пациента с ожирением и высоким риском развития СД2, еженедельная ТФМ привела к приживлению КМ в течение 12-недельного периода, в то же время не было обнаружено влияния процедуры на чувствительность к инсулину, массу тела и композиционный состав. Отчасти отсутствие значимого влияния ТФМ на метаболические параметры авторы объясняют малым объемом исследуемой выборки, а также включением участников с легкой инсулинорезистентностью.

Существуют примеры наблюдений с положительным эффектом ТФМ при метаболических заболеваниях: в ходе аллогенной ТФМ у пациентов с СД2 значительно повышалась чувствительность к инсулину, однако через 18 нед положительные изменения нивелировались [27].

Таким образом, ТФМ как самостоятельный метод лечения, вероятно, недостаточно эффективна в компенсации метаболических заболеваний, однако может дополнять комплексную терапию ожирения и СД2. В связи с этим необходима разработка безопасного способа доставки КМ в организм реципиента.

Сложности применения донорской (аллогенной) ТФМ в сравнении с аутотрансплантацией

Донорская трансплантация, представляющая собой перенос фрагмента КМ от условно здорового донора пациенту, — наиболее часто используемый вариант ТФМ. На сегодняшний день не существует установленных алгоритмов ТФМ, как и четких критериев отбора надлежащих доноров. В силу риска трансмиссии патогенов необходим тщательный подбор доноров, основная цель которого — исключение всех нежелательных явлений для реципиента. Раннее считалось, что доноров для ТФМ необходимо выбирать среди близких родственников пациента, предполагая наличие схожего микробиома, что повышало шансы на успех и снижало риск передачи инфекций [28][29]. Однако впоследствии было доказано, что ТФМ с использованием фекалий неродственных доноров не менее эффективна [30][31].

В системном обзоре, проведенном Е. Gough и соавт., включившем 317 пациентов с рецидивом инфекции Cl. difficile и псевдомембранозным колитом, не было показано значимых различий между числом выздоровлений среди реципиентов, получавших фекалии от родных, в сравнении с теми, кто получил кал от неродных доноров (93 и 84% соответственно). Также не имел значения такой фактор, как пол пациента и донора [32].

В одном из ранних руководств, опубликованном в 2011 г. J. Bakken и соавт., представлены позиции, которые необходимо учитывать при отборе потенциальных доноров. Протокол обследования включает анкетирование с целью получения данных об образе жизни, привычках, анамнезе имеющихся заболеваний, а также лабораторную диагностику биоматериала для определения риска передачи инфекций [33]. При этом в случае выявления отклонений на любом этапе скрининга донор исключается из программы обследования.

Отсутствие единства в подходах к ТФМ привело к созданию в 2019 г. международных рекомендаций по биобанкированию КМ и отбору доноров на эту процедуру [34]. Согласно данным рекомендациям, в качестве доноров следует привлекать лиц в возрасте от 18 до 50 лет, предполагая, что после 50 лет у донора в большинстве случаев имеются сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на состав КМ [35]. Некоторые авторы ориентированы на возраст не более 60 лет, однако считается, что донор может быть и старше, если он является родственником реципиента [36].

Разрешается участие доноров с индексом массы тела (ИМТ) до 30 кг/м² [34], по некоторым данным — до 25 кг/м² [37]. Ограничение потенциальных доноров по ИМТ связано с отличием состава КМ у людей с ожирением от микробиоты здоровых лиц с нормальными показателями ИМТ.

По данным обзора литературы, трансплантация донорских фекалий от людей с ожирением, депрессией или хроническими бессимптомными инфекциями может привести к развитию у реципиента аналогичных заболеваний, отягощая качество жизни больных [38–40].

Фактором, ограничивающим применение донорского материала, является вопрос безопасности процедуры в отношении потенциального риска развития инфекционных заболеваний. В июле 2013 г. Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) официально подтвердила, что будет регулировать вопросы применения препаратов, полученных на основе фекалий человека, в клинической практике. В настоящее время имеются данные о двух летальных исходах у пациентов с ослабленным иммунитетом после экспериментального применения ТФМ. Два пациента получили КМ от разных доноров для борьбы с клостридиальной кишечной инфекцией. У обоих в стуле обнаружили энтеропатогенный штамм кишечной палочки. Еще четверо также страдали инфекцией Cl. difficile и получили КМ от одного и того же донора. Впоследствии у них обнаружили штаммы кишечной палочки, которые выделяют шигаподобный токсин [41][42]. Следует отметить, что нежелательные явления после ТФМ — это в основном легкие реакции, такие как диарея, боли в животе и метеоризм. При этом большинство из них проходят самостоятельно.

Таким образом, подбор доноров для ТФМ является сложной задачей. По некоторым данным, в США около 90% потенциальных доноров исключаются на 1-м этапе отбора — анкетировании, в Австралии это число составляет около 50% [43][44].

Учитывая экспоненциальный рост ТФМ, существует потребность в стандартизации скрининга и оптимизации выбора доноров с учетом риска передачи патогенов. Однако даже в случае первоначально успешной в метаболическом отношении ТФМ через определенное время эффект от этой процедуры пропадает. Связано это с тем, что КМ от донора не может длительно существовать в новой среде и через определенное время КМ хозяина вытесняет трансплантированную микробиоту.

Преимущества аутотрансплантации фекальной микробиоты

Аутотрансплантация представляется перспективной стратегией изменения КМ с минимальными побочными эффектами, поскольку трансплантируются собственные фекалии человека и минимизируется возможность передачи инфекционных и неинфекционных заболеваний. По аналогии с применением донорского материала, для аутотрансплантации также не установлены стандарты процедуры.

Экспериментально в исследовании на животных показано, что аутотрансплантация КМ способствует потере веса и жировой массы, потенцируя липолиз жировой ткани и окисление жирных кислот в печени. После этой процедуры у животных отмечаются увеличение экспрессии жировой триглицеридлипазы и значимое улучшение чувствительности к инсулину [45]. Стоит отметить, что наблюдаемые благоприятные эффекты после ТФМ исчезали, если животных предварительно лечили антибиотиками в течение 6 дней, что согласуется с результатами исследования [46], которое показало ликвидацию метаболизм-регуляторных функций КМ и, соответственно, благоприятных эффектов. Данные результаты можно учитывать при разработке стратегий по изменению КМ в условиях эры антибиотикорезистентности.

Клинических исследований, посвященных сравнению ауто- и донорской трансплантации, не так много. В двух недавно проведенных исследованиях оценивались детерминанты эффективности ТФМ у пациентов с Cl. difficile и метаболическим синдромом. Авторы пришли к выводу, что чужеродные штаммы бактерий с большей вероятностью заселят новую среду, если данный вид уже присутствует в ней [47][48]. Это говорит о явных преимуществах аутотрансплантации перед донорской, поскольку обеспечивает почти 100% присутствие вида в организме реципиента. Также выявлено благоприятное воздействие аутотрансплантации в отношении кардиометаболических биомаркеров, отмечен более низкий уровень адипокинов.

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 21 больного с впервые выявленным СД Р. Groot и соавт. доказали, что и донорская, и ауто-ТФМ достоверно снижает выработку эндогенного инсулина у пациентов с впервые выявленным СД. Через 12 мес уровень стимулированного С-пептида в группе пациентов с аутотрансплантацией значительно снизился по сравнению с донорской [49].

В целом необходимо сказать, что по влиянию на массу тела аутотрансплантация сопоставима с трансплантацией донорской КМ, однако есть условия, позволяющие улучшить результативность аутотрансплантации. К одному из таких условий относится питание с высоким содержанием зеленых растений (вольфия шаровидная). Данный вид питания способен оптимизировать микробиом для трансплантации [50]. В течение первых 6–14 мес аутотрансплантация заметно замедлила прирост массы тела в группе пациентов «зеленой» диеты по сравнению с группой плацебо (17,1 и 50% соответственно). Кроме того, отмечено уменьшение прироста окружности талии в группе аутотрансплантации по сравнению с плацебо (на 1,89 и 5,05 см соответственно) и повышение уровня инсулина. Стоит отметить, что «зеленая» диета была единственным вмешательством, которое вызвало значительное изменение состава микробиома и способствовала сохранению связанных с потерей веса специфических бактерий после аутотрансплантации. В исследовании, проведенном V. Mocanu и соавт., показано, что добавление низкоферментируемой клетчатки в рацион питания после ТФМ может улучшить чувствительность к инсулину и способствовать снижению массы тела у лиц с морбидным ожирением через 6 мес терапии. При этом данные эффекты нивелировались к 12-й неделе [51].

Влияние аутотрансплантации на адипокины, маркеры воспаления и холестерин крови, а также сохранение состава КМ продемонстрировано в исследовании E. Rinott и соавт. [52]. После фазы потери массы тела (0–6 мес) 90 участников сабдоминальным ожирением разделены на группы для получения замороженной КМ или плацебо. Спустя 8–14 мес в группе пациентов с аутотрансплантацией КМ сохранялись положительные метаболические отличия от группы плацебо, достигнутые на этапе снижения массы тела, а именно: снижение уровней лептина (-3,54 и -0,82 нг/мл соответственно), С-реактивного белка (-1,45 и -0,66 мг/л), интерлейкина-6 (-0,03 и 1,11 пг/мл; P=0,03) и общего холестерина (2,2 и 13,1 мг/дл; P=0,04).

Таким образом, аутотрансплантация КМ — безопасная и потенциально эффективная опция в отношении снижения массы тела и гликемического контроля. При этом эффективность аутологичной ТФМ, по данным исследований, увеличивается при соблюдении принципов гипокалорийного питания, увеличения потребления пищевых волокон. Подобное синергетическое влияние может улучшить комплаентность пациентов в соблюдении диетических рекомендаций и позволит уменьшить угрозу дальнейшего распространения эпидемии ожирения, СД и ассоциированных с ними осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТФМ является активно изучаемым направлением терапии не только гастроэнтерологических и инфекционных заболеваний, но и метаболических расстройств. На текущий момент данные литературы об эффективности ТФМ при ожирении и СД противоречивы, что может быть связано с отсутствием четкого протокола проведения данной процедуры. ТФМ от донора несет в себе опасность трансмиссии патогенных возбудителей, в связи с чем проведение аутотрансплантации кишечной микробиоты может обладать большей безопасностью.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена за счет средств гранта Министерства науки и высшего образования РФ (соглашение N 075-15-2022-310).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Гусейнова Р.М. — поиск литературы, анализ литературных данных, написание статьи; Шестакова Е.А. — поиск литературы, анализ литературных данных, написание статьи, финальная редакция статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.