Метаболические свойства ирисина в норме и при сахарном диабете

ОТКРЫТИЕ, БИОСИНТЕЗ, ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИРИСИНА

В последние несколько десятилетий высокая распространенность ожирения и ассоциированных с ним состояний, таких как метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа (СД2), являются вызовом для ученых и практикующих врачей во всем мире. Изучение физиологии жировой ткани (ЖТ) является одним из ключевых звеньев в поиске новых подходов к лечению ожирения и сохранению метаболического здоровья. В ходе изучения рецепторов ЖТ и их лигандов в 2012 г. Р. Boström и соавт. был обнаружен полипептидный гормон, синтезируемый скелетной мышечной тканью, впоследствии названный ирисином (irisin) (рис. 1) [1].

Синтез ирисина регулируется ко-активатором рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами-гамма 1-альфа (peroxisome proliferator-activated receptors-γ coactivator-1 α, PPARγ coactivator-1 α, PGC1α). PGC1α стимулирует экспрессию нескольких генов, в том числе гена фибронектин тип III домен-содержащего протеина (FNDC5, fibronectin type III domain-containing protein 5 gene) [2]. У человека локус гена FNDC5 располагается на 1-й хромосоме и кодирует одноименный мембранный гликопротеин I типа, состоящий из 212 аминокислот [2]. Гликопротеин FNDC5 имеет стабильную последовательность аминокислот и идентичен у человека и грызунов. Он состоит из нескольких частей: сигнальный пептид, фибронектиновый домен, связывающий домен, трансмембранный сегмент и внутриклеточный сегмент [2]. В дальнейшем FNDC5 подвергается протеолизу, благодаря которому от него отщепляются фибронектиновый домен и часть связывающего домена, образующие ирисин, состоящий из 112 аминокислот и названный в честь древнегреческой богини-вестницы Ириды [1][2]. Помимо скелетной мышечной ткани, ирисин синтезируется в других органах, содержащих мышечные ткани, — в сердце, языке и прямой кишке, а также в подкожной белой ЖТ и, в меньшей степени, в висцеральной белой ЖТ [3].

Известно, что секреция ирисина увеличивается особенно на фоне высокоинтенсивной физической нагрузки [4]: так, активация PGC1α в ответ на физическую нагрузку увеличивает уровень FNDC5 и усиливает его протеолиз в скелетной мускулатуре (рис. 2) [1]. Секретируемый домен FNDC5 — ирисин предположительно является основным звеном «браунинга» (побурения) белой ЖТ, то есть превращения ее в бурую ЖТ. Белая ЖТ характеризуется наличием липидных клеток, содержащих в себе большие липидные капли, и отвечает за сохранение энергии, в то время как клетки бурой ЖТ богаты митохондриями, содержат множество мелких липидных капель и отвечают за термогенез [5]. Бурая ЖТ специфически экспрессирует разобщающий белок 1 (uncoupling protein 1, UСP1), приводящий к расщеплению и рассеиванию энергии из митохондрий в виде тепла при клеточном дыхании вместо образования аденозинтрифосфата [5]. Сам процесс «браунинга» описывается как приобретение белой ЖТ морфологических свойств бурой ЖТ и увеличение экспрессии UCP1 [5]. Побурение ЖТ рассматривается как потенциально позитивный терапевтический процесс в лечении ожирения и с ним ассоциированных осложнений [6]. После секреции из мышечной ткани ирисин стимулирует секрецию UCP1 в адипоцитах, вызывая побурение белой ЖТ через p38 митоген-активируемую протеинкиназу (МАПК) и киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (extracellular-signal regulated kinase, ERK) [7].У людей ирисин предположительно индуцирует «браунинг» в специфических типах адипоцитов и жировых депо [8]. Так, установлено, что преадипоциты подкожной ЖТ у людей, получавших терапию ирисином, хуже дифференцировались в зрелые адипоциты, в то время как экспрессия генов и белков, ассоциированных с «браунингом» (UCP1, PPARγ, PRDM16 (PR domain containing 16, PR домен-содержащий протеин 16)) оставалась неизмененной или даже была снижена [9]. Результаты лишь одного из проведенных исследований показали незначительное повышение экспрессии гена UCP1 в абдоминальной подкожной белой ЖТ у лиц с ожирением после длительных физических нагрузок [10], что подтверждает низкую экспрессию UCP1 вабдоминальной белой ЖТ [11][12].

Дополнительно показано, что ирисин не влияет на экспрессию «браунинг»-ассоциированных генов и в периренальной ЖТ, для которой характерна повышенная экспрессия UCP1 и которая по своей сути является бурой ЖТ [13]. В то же время результаты исследований показали, что физические нагрузки не влияют или усиливают незначительно процесс побурения классической бурой ЖТ [14][15].

На сегодняшний день имеются данные о том, что стимулированная секреция ирисина может оказывать аутокринный эффект на мышечную ткань [16]. Это подтверждают данные in vitro, которые демонстрируют усиление экспрессии специфических митохондриальных транскрипционных факторов в ответ на введение ирисина в мышечные трубочки, таких как PGC1α, ядерный респираторный фактор 1 и митохондриальный транскрипционный фактор А [17]. Как известно, эти факторы ассоциированыс увеличением числа митохондрий и потреблением миоцитами кислорода. Данные об увеличении концентрации мРНК FNDC5 и синтезе ирисина в ходе миогенной дифференцировки миоцитов in vitro подтверждают гипотезу о миогенном потенциале данного гормона [9]. Более того, оказалось, что миоциты человека после введения r-ирисина экспрессируют высокий уровень инсулиноподобного фактора роста 1-го типа и низкий уровень миостатина, количество которых модулировалось через ERK-зависимый путь [9].

Ирисин и миостатин синтезируются в мышечной ткани, а их секреция регулируется физической активностью [4][18]. Известно, что миостатин негативно влияет на массу мышечной ткани [19]. В ходе эксперимента с высокой механической нагрузкой у мышей выявлено, что только скелетные мышцы, подвергшиеся воздействию нагрузки, увеличили свою массу по сравнению с остальными мышцами всего тела, в то время как ожидалось, что вызванное физическими упражнениями снижение уровня миостатина в кровотоке должно позитивно влиять на мышечную массу во всем теле [20]. Эти результаты позволили предположить существование другого, неидентифицированного растворимого фактора, синтезируемого скелетными мышцами во время и после тренировки и ответственного за положительное влияние на рост мышц в ответ на физическую нагрузку [21]. Таким фактором, как было показано позже, и оказался ирисин.

ИРИСИН И КОСТНЫЙ ОБМЕН

Влияния ирисина на костную ткань довольно малочисленны (рис. 3). Так, известно, что под действием физических нагрузок увеличивается минеральная плотность кости (МПК) и они рекомендованы для оптимального набора пика костной массы и поддержания нормальной МПК у здоровых людей [22]. Некоторые исследования продемонстрировали участие ирисина в костном метаболизме [23][24] и предотвращении апоптоза остеоцитов [23]. Дополнительно физические нагрузки усиливали секрецию белка Wnt (англ. Wingless), участвующего в дифференцировке остеоцитов [25]. В то же время клетки, нокаутированные по гену FNDC5, имели низкий уровень Wnt, что приводило к дальнейшей невозможности дифференцировки остеобластов и, как следствие, к невозможности формирования новых остеоцитов, без чего не происходит регенерация костной ткани [26]. Остеобласты представляют собой потенциальную мишень для ирисина, так как их пролиферация и дифференцировка стимулируются этим миокином через транскрипционный фактор 2, связанный с низкорослостью (runt-related transcription factor-2, Runx2), и цинксодержащий транскрипционный фактор остерикс [16][27], p38 МАПК и ERK [28], а также может проходить через AMPK-α сигналинг (AMP-активируемая протеинкиназа) [29]. По данным D. Zhang и соавт., усиление аэробного гликолиза под действием ирисина приводит к пролиферации остеобластов [30]. Также продемонстрировано, что апоптоз остеобластов подавляется ирисином через ядерный фактор 2, родственный эритроидному фактору 2(Nrf2), ингибирующий белок 3, содержащий пириновый домен (NLRP3), являющийся основным компонентом NLRP3 инфламмасом, способствующим развитию постменопаузального остеопороза [31]. Недавно получены данные о том, что ирисин снижает уровень маркера старения клеток p21, что приводит к усилению остеобластогенеза и поддержанию активности остеобластов [32]. Известно, что остеокластогенез, в свою очередь, ингибируется ирисином, и ключевым фактором в данном процессе является супрессия лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-би (RANKL) под влиянием ирисина [27][33]. Данное предположение подтверждается высокой экспрессией RANKL у нокаутированных по гену FNDC5 мышей и увеличением количества остеокластов, уменьшением прочности кости и снижением костной массы [34]. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие ободновременном стимулирующем эффекте ирисина на остеокластогенез и резорбцию костной ткани in vitro и in vivo [35], что указывает на его важную контррегулирующую роль в костном ремоделировании.

Дополнительно установлено, что у людей уровень ирисина обратно коррелирует с уровнем склеростина [36], а у женщин в постменопаузе концентрация ирисина негативно ассоциирована с низкотравматическими переломами позвоночника [37][38]. Вместе с тем ирисин положительно коррелировал с МПК и прочностью кости у атлетов [39] и футболистов [40], а также у здоровых детей [41]. Все эти данные позволяют рассматривать ирисин как важный фактор нормального функционирования организма человека.

ИРИСИН И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Как известно, СД является независимым фактором риска остеопоротических переломов [42]. Вне зависимости от типа СД и показателя МПК качество кости у больных СД снижено [43]. Дополнительным фактором, негативно влияющим на риск переломов при СД, может по праву считаться и диабетическая миопатия, представляющая митохондриальную дисфункцию, аналогичную старению мышечной ткани [44]. При СД 2-го типа, в большинстве случаев ассоциированном с ожирением, отмечается снижение количества мышечной массы, получившее название саркопенического ожирения [45]. Нарушение функционирования костной и мышечной ткани при СД некоторые авторы ассоциируют в том числе и с нарушением синтеза и сигналинга ирисина [46]. Имеется ряд работ, оценивающих уровень ирисина у больных СД в детском и взрослом возрасте и ассоциацию с контролем углеводного обмена. Так, по данным М. Faienza и соавт., у детей с СД 1-го типа уровень ирисина был выше при хорошем контроле гликемии и негативно коррелировал с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) и длительностью СД [47]. Авторы отметили более высокие значения ирисина у детей с СД 1-го типа на фоне непрерывной подкожной инфузии инсулина в сравнении с пациентами, получавшими инсулин в базис-болюсном режиме [47]. Схожие данные были получены и другими авторами [48]. Вместе с тем существуют и противоположные результаты, указывающие на повышенный уровень ирисина у больных с длительным течением СД 1-го типа, в частности у женщин [49]. Так, у 79 взрослых больных с СД 1-го типа уровень ирисина позитивно коррелировал с HbA1c и уровнем антител к глутаматдекарбоксилазе [50]. По данным метаанализа, опубликованного в Китае, у пациентов с СД 1-го типа уровень ирисина был аналогичен таковому у лиц без диабета, в то время как его значения у больных СД 2-го типа и гестационным диабетом были более низкими [51]. Эти данные аналогичны результатам метаанализа семи исследований, проведенных у больных СД 2-го типа [52], и 22 исследований у женщин с гестационным диабетом [53]. Как оказалось, у таких пациентов низкий уровень ирисина был связан с наличием ожирения [54][55]. Единичные работы демонстрируют взаимосвязь между уровнем ирисина и состоянием костной ткани у больных СД. Так, у детей с СД 1-го типа повышенный уровень ирисина был ассоциирован с хорошим качеством костной ткани и положительно коррелировал с показателем Z-критерия при оценке МПК и уровнем остеокальцина [47]. По данным Х. Wang и соавт., уровень ирисина у больных с впервые выявленным СД 2 типа был ниже у лиц с остеопорозом и негативно коррелировал с бета-С-терминальным телопептидом коллагена I типа (β-CTX) [56].

Помимо вышеописанных положительных эффектов влияния ирисина на мышечную и костную ткань, имеются данные о том, что ирисин ингибирует глюконеогенез в печени и стимулирует печеночный гликогенолиз [57], а также индуцирует синтез глюкозного транспортера 4 типа (GLUT4) в зрелых адипоцитах, стимуляцию гликолиза в подкожной ЖТ и захват глюкозы мышечной тканью [46]. Таким образом, представляется интересным использование терапевтического потенциала ирисина инахождение агентов, стимулирующих его секрецию, для применения у больных СД.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ИРИСИНА

На сегодняшний день предлагаются некоторые лекарственные агенты-кандидаты на роль стимуляторов секреции ирисина. В частности, показано, что применение ретиноевой кислоты (РК) повышает экспрессию FNDC5 в дифференцированных С2С12 миоцитах [58]. РК относится к натуральным лигандам ретиноидного X-рецептора (РXР), который представляет собой лиганд-активируемый транскрипционный фактор, связывающийся с РК-чувствительными элементами (retinoic acid-responsive elements, RARE) в регуляторной последовательности генов, как зависимых, так и не зависимых от PGC1α [59]. Другим вариантом стимуляции секреции FNDC5 является использование морфогенетических протеинов кости, то есть белков, входящих в состав суперсемейства трансформирующих факторов роста: морфогенетический протеин кости-7 стимулирует синтез белка PRDM16, который, в свою очередь, стимулирует синтез PGC1α [60]. Также рассматривается использование флавоноида лютеолина, стимулирующего экспрессию генов PGC1α, PPRγ, а также других, чьи эффекты регулируются сигнальной системой АМПК/PGC1α [61].

Еще одним потенциальным веществом для стимуляции секреции ирисина является аминокислота цитруллин. Лечение цитруллином мышей без ожирения и мышей с ожирением, вызванным диетой, повышало регуляцию PPAR-α и PGC1-α в белой ЖТ, что приводило к повышенному термогенезу, сопровождаемому снижением жировой массы тела [62]. Имеются данные о влиянии полифенола ресвератрола, содержащегося в ягодах и винограде. In vitro ресвератрол увеличивал экспрессию генов и белков PRDM16 и PGC1-α в адипоцитах [63].

Определенный интерес представляет изучение влияния витамина D и витамина K2 на синтез ирисина через усиление мышечной силы. Витамин D, также известный как колекальциферол, представляет собой жирорастворимый витамин, получаемый с пищей, с витаминизированными продуктами и синтезирующийся в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей. Проходя последовательные этапы гидроксилирования в печени и почках, витамин D превращается в активный метаболит — кальцитриол (1,25(OH)D3), который играет важную роль в кальций-фосфорном гомеостазе, развитии костной ткани и поддержании ее здоровья [64]. Витамин К₂ (менахинон) — это витамер витамина K₁ (филохинон), получаемый из пищи: он содержится в ферментированных сырах, говяжьей печени, сливочном масле, а также синтезируется из метаболитов бактерий вида E. coli и Bacteroides fragilis, являющихся представителями нормофлоры тонкой кишки человека и многих животных [65][66]. Витамин K представляет собой кофермент для витамин K-зависимой гамма-глутаматкарбоксилазы, осуществляющей посттрансляционное карбоксилирование глутаминовой кислоты в полипептидных цепях ряда белков, в частности, остеокальцина (OC), биологические функции которого исследуются до сих пор и представляют определенный интерес с позиции изучения костной и мышечной ткани, а также его роли в профилактике заболеваний данных тканей [67][68]. Имеются доказательства, что витамин D непосредственно увеличивает мышечную силу за счет повышения уровня интрамионуклеарных рецепторов витамина D в мышечных волокнах II типа [69], а витамин K2 увеличивает мышечную массу за счет увеличения уровня карбоксилированного остеокальцина (cOC) [70][71]. Потенциально увеличение мышечной массы и силы будет способствовать повышению экспрессии гена FNDC5, синтезу одноименного протеина и повышению синтеза и секреции ирисина, что следуетиз более ранних экспериментальных исследований, оценивающих влияние PGC1α на мышечную ткань [72]. Вместе с тем клинические исследования в этой области малочисленны, что объясняет интерес к их проведению.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, влияние ирисина на костную и мышечную ткани хоть и известно, но требует дальнейшего изучения, особенно при СД. Миопатии при СД и нарушениям костного ремоделирования обычно уделяется не так много внимания, как нейропатии, ангиопатии и другим осложнениям, при высокой медицинской и социальной значимости обсуждаемых метаболических нарушений. Рассмотренные в настоящем обзоре работы, связанные с изучением метаболических свойств ирисина, затрагивают в основном экспериментальные работы или клинические исследования, проведенные на здоровых добровольцах. Крупные работы среди больных СД касаются, как правило, нестимулированных значений ирисина крови. Существует достаточно ограниченное количество работ, оценивающих ассоциацию уровня ирисина в крови больных СД с такими факторами, как гликемический контроль и наличие хронических осложнений диабета. Расширение знаний о влиянии ирисина на ЖТ,а также метаболизм глюкозы в печени и мышцах может быть важной теоретической основой для дальнейших терапевтических разработок в лечении и контроле СД 2-го типа и его осложнений. Применение ирисина у больных диабетом в качестве агента с множественными метаболическими эффектами хоть и требует дальнейшего изучения, но имеет под собой экспериментальное обоснование. Аналогично применению экзогенного ирисина определенный потенциал имеют и вещества, стимулирующие синтез эндогенного ирисина. Анализ литературы показал, что существует ряд таких веществ, которые в настоящий момент доступны не только для исследователей, но и для клиницистов. Однако на настоящий момент существуют единичные работы, оценивающие влияние стимуляции секреции ирисина или его введение извне на СД и развитие его осложнений. Таким образом, имеется довольно большой научный потенциал изучения терапевтического потенциала ирисина и его секретагогов. В настоящее же время целесообразно доносить до пациентов с СД в доступной форме информацию, основанную на современных научных знаниях, о положительном влиянии немедикаментозной терапии (физических нагрузок и лечебной физкультуры)на течение СД и профилактику различных патологических состояний, ассоциированных с ним.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Радугин Ф.М. — анализ данных, написание статьи; Тимкина Н.В. — анализ данных, написание статьи; Каронова Т.Л. — анализ данных, написание статьи, внесение существенной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Рисунки (авторские права). Все материалы, размещенные на сайте https://www.sinobiological.com, а также в журналах Frontiers Physiology и International Journal of Molecular Sciences, процитированы из открытых источников и распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), позволяющих свободно делиться (копировать и распространять материал на любом носителе и в любом формате) и адаптировать (видоизменять и создавать новое, опираясь на этот материал) при условии выполнения атрибуции (указание соответствующего авторства, предоставление ссылки на лицензию, обозначение изменений) любым разумным способом. Ссылка на лицензию — https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.ru