Новые возможности коррекции неалкогольной жировой болезни печени у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и гипогонадизмом

Обоснование. Общность патогенетических связей сахарного диабета 2 типа (СД2), дефицита тестостерона (Т) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) обозначила новое направление в изучении взаимного влияния данных состояний. Было установлено, что у мужчин с СД2 и гипогонадизмом НАЖБП выражена более значимо, чем у эугонад-ных пациентов, и ассоциирована с развитием гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, нарушениями липидного обмена и дисфункцией жировой ткани. Однако исследования о влиянии заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) на выраженность НАЖБП у мужчин с гипогонадизмом не проводились.

Цель. Оценить влияние ЗТТ на выраженность НАЖБП у мужчин с СД2 и гипогонадизмом.

Методы. Больным проводили оценку антропометрических данных и биохимических показателей (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминтрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), глюкоза, иммунореактивный инсулин, индекс НОМА, гликированный гемоглобин, липидограмма), выполняли иммуноферментные исследования (лютеинизирующий гормон, общий Т, глобулин, связывающий половые гормоны, резистин, адипонектин, лептин), магнитно-резонансную томографию с определением фракции жира печени.

Результаты. Исследование включало 60 мужчин с СД2 и гипогонадизмом (средний возраст 54 [49; 57] года), которые были рандомизированы в 2 группы: 1 (n=30) - пациенты, получавшие ЗТТ 1% трансдермальным гелем Т в дозе 50 мг в сутки в дополнение к стандартной сахароснижающей терапии; 2 (n=30) - больные, находившиеся на стандартной сахароснижающей терапии. Срок наблюдения составил 6 месяцев. Терапия Т была ассоциирована со снижением уровней ферментов печени: АСТ на 31%, АЛТ на 21%, и ГГТП на 15,9% (р<0,05) и печеночной фракции жира в 1,7 раза, что отражает регресс воспалительной активности в печени. Более того, ЗТТ улучшала функцию жировой ткани - снижала концентрации лептина в 1,4 раза и резистина в 1,5 раз, что сопровождалось увеличением уровня адипонектина в 1,3 раза (р<0,01). Применение ЗТТ способствовало уменьшению выраженности висцерального ожирения, снижению гиперинсулинемии в 1,5 раза, индекса инсулинорезистентности НОМА в 2,2 раза, показателей гликемии натощак и уровня HbA1c при неизменной сахароснижающей терапии. Со стороны липидного обмена на фоне ЗТТ наблюдалось статистически значимое снижение уровней общего холестерина и триглицеридов. Таким образом, снижение дисфункции жировой ткани и инсулинорезистентности на фоне ЗТТ можно рассматривать как патогенетический механизм, ответственный за снижение воспаления в печени и степени выраженности стеатоза при НАЖБП, что потенциально оказывает превентивное влияние на формирование фиброза и цирроза печени у таких пациентов.

Заключение. ЗТТ у мужчин с СД2 и гипогонадизмом способствует регрессу воспалительной активности в печени и уменьшению выраженности стеатоза гепатоцитов, что отражается в снижении уровня печеночных ферментов и фракции печеночного жира по данным МРТ.

1. Andronescu CI, Purcarea MR, Babes PA. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications. J Med Life. 2018;11(1):20-23.

2. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — Т. 24. — №4. — С. 32-38.

3. Lucas C, Lucas G, Lucas N, Krzowska-Firych J, Tomasiewicz K. A systematic review of the present and future of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Exp Hepatol. 2018;4(3):165-174. doi: https://doi.org/10.5114/ceh.2018.78120

4. Lonardo A, Ballestri S, Marchesini G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: A precursor of the metabolic syndrome. Dig Liver Dis. 2015;47(3):181-190. doi: https://doi.org/10.1016/j.dld.2014.09.020

5. Targher G, Marchesini G, Byrne CD. Risk of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Causal association or epiphenomenon? Diabetes Metab. 2016;42(3):142-156. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabet.2016.04.002

6. Watt MJ, Miotto PM, De Nardo W, Montgomery MK. The Liver as an Endocrine Organ—Linking NAFLD and Insulin Resistance. Endocr Rev. 2019;40(5):1367-1393. doi: https://doi.org/10.1210/er.2019-00034

7. Мишина Е.Е., Майоров А.Ю., Богомолов П.О., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №5. — С. 335-343. doi: https://doi.org/10.14341/DM9372

8. Lee SB, Park G-M, Lee J-Y, et al. Association between non-alcoholic fatty liver disease and subclinical coronary atherosclerosis: An observational cohort study. J Hepatol. 2018;68(5):1018-1024. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2017.12.012

9. Mulligan T, Frick MF, Zuraw QC, et al. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract. 2008;60(7):762-769. doi: https://doi.org/10.1111/j.1742-12412006.00992.x

10. Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Клиникоэпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 536-541. doi: https://doi.org/10.14341/DM10211

11. Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease. RevEndocr Metab Disord. 2015;16(3):249-268. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-015-9323-2

12. Коган М.И., Воробьев С.В., Хрипун И.А., и др. Тестостерон: от сексуальности к метаболическому контролю. -Ростов-на-Дону: Феникс; 2017.

13. Jaruvongvanich V, Sanguankeo A, Riangwiwat T, Upala S. Testosterone, Sex Hormone-Binding Globulin and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Hepatol. 2017;16(3):382-394. doi: https://doi.org/10.5604/01.3001.0009.8593

14. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Аллахвердиева Я.С. Дефицит тестостерона и неалкогольная жировая болезнь печени у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 542-549. doi: https://doi.org/10.14341/DM10232

15. Wang K-J, Li H, Cai X, et al. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian J Androl. 2014;16(1):146. doi: https://doi.org/10.4103/1008-682X.122346

16. Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. Eur Cardiol Rev. 2019;14(2):103-110. doi: https://doi.org/10.15420/ecr.2019.13.1

17. Khripun I, Vorobyev S, Belousov I, et al. Influence of testosterone substitution on glycemic control and endothelial markers in men with newly diagnosed functional hypogonadism and type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Aging Male. 2019;22(4):241-249. doi: https://doi.org/10.1080/13685538.2018.1506918

18. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388-1402. doi: https://doi.org/10.1016/jjhep.2015.11.004

19. Park HK, Kwak MK, Kim HJ, Ahima RS. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017;32(2):239-247. doi: https://doi.org/10.3904/kjim.2016.229

20. Adolph TE, Grander C, Grabherr F, Tilg H. Adipokines and NonAlcoholic Fatty Liver Disease: Multiple Interactions. Int J Mol Sci. 2017;18(8):1649. doi: https://doi.org/10.3390/ijms18081649