Маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов юношеского и молодого возраста с гипоталамическим синдромом

ОБОСНОВАНИЕ

За последние 30 лет распространенность ожирения в мире удвоилась [1], а проблема ожирения у детей и подростков стала одной из наиболее важных проблем здравоохранения многих развитых стран [2]. В Санкт-Петербурге, как и в других регионах России, также отмечается рост первичной и общей заболеваемости ожирением среди детей и подростков [3][4]. Детское и подростковое ожирение впоследствии становится истоком развития большинства эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте [5][6][7]. Ожирение связано с инсулинорезистентностью, периферической вазоконстрикцией, повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, воспалением жировой ткани, нарушением секреторной активности адипоцитов, вследствие чего повышается секреция провоспалительных цитокинов, свободных жирных кислот, активных форм кислорода, других метаболитов и развивается хроническое медленно прогрессирующее воспаление, оксидативный стресс и дисфункция эндотелия [8, 9]. Жировая ткань может продуцировать соединения, способные ухудшать функцию эндотелия, среди которых лептин, резистин, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6, белок-хемоаттрактант моноцитов-1, ингибитор активатора плазминогена-1, адипонектин и белки ренин-ангиотензиновой системы [10].

Ожирение с розовыми стриями является ведущим симптомом гипоталамического синдрома пубертатного периода [11][12]. Данная эндокринная патология является следствием первичной незрелости гипоталамических структур [13] или вторичной дисфункции, вызванной структурно-функциональным повреждением гипоталамуса [14][15]. Проявления гипоталамического синдрома в виде розовых стрий, высокорослости, вегетативной дисфункции могут встречаться у 46–80% детей и подростков, страдающих ожирением [16][17].

За последние 20 лет распространенность гипоталамического синдрома пубертатного периода выросла в 2 раза [18], что объясняет актуальность данной проблемы, а также интерес для научных исследований. Вместе с тем гипоталамическое ожирение изучено недостаточно, о чем свидетельствует малое количество исследований и публикаций на эту тему [14]. Следует отметить, что при гипоталамическом синдроме пубертатного периода исследовано ограниченное количество маркёров кардиометаболического риска [19]. При этом роль эндотелиальной дисфункции, как маркера кардиометаболического риска у больных гипоталамическим синдромом неясна. Помимо этого неизвестна роль гормонально-метаболических нарушений, развивающихся при гипоталамическом синдроме, в генезе эндотелиальной дисфункции. В связи с этим актуальность исследования определяется необходимостью изучения структурно-функционального состояния сосудистой стенки у пациентов с гипоталамическим синдромом и его связи с развивающимися при этом гормонально-метаболическими нарушениями.

ЦЕЛЬ

Сравнить структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у юношей с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Дизайн исследования предтавлен на рис. 1. Обсервационное одноцентровое одномоментное выборочное контролируемое нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: мужской пол; европеоидная раса; призывной возраст 18–27 лет (поздний пубертат или молодой возраст), добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Другие критерии включения/невключения не применялись.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе эндокринологического отделения СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница».

Продолжительность исследования

Продолжительность набора участников в исследование в соответствии с планом составила 3 года. Исследование проводилось в период с 2017 по 2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

Всех участников обследовали по единому протоколу:

• общий осмотр для выявления гинекомастии, розовых стрий, определения росто-весовых показателей, объема талии, объема бедер;
• забор венозной крови натощак для определения сывороточных уровней общего тестостерона, кортизола, пролактина, базального инсулина, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола, общего холестерина, глюкозы, гликированного гемоглобина, АСТ, АЛТ, липидного спектра крови, С-реактивного белка;
• для оценки функционального состояния кардиоваскулярной системы проводилось суточное мониторирование артериального давления (АД) и эхокардиографическое исследование;
• для оценки функции эндотелия сосудов проводились исследования методами плетизмографии и ультразвукового сканирования;

Основной исход исследования

Основными оцениваемыми параметрами в рамках исследования явились показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД, потокзависимая вазодилатация); эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД); показатель региональной жесткости артериального русла – индекс аугментации, нормализованный до ЧСС=75 в минуту (AIp75, augmentation index); ангиологический возраст (определяется на основании возрастного индекса, рассчитанного с использованием математических моделей).

Дополнительные исходы исследования

Дополнительные оцениваемые параметры: показатели суточного мониторирования АД (ЧСС; среднесуточные показатели АД; вариабельность АД); эхокардиографические показатели (относительная толщина стенки левого желудочка; масса миокарда левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки левого желудочка); индекс массы тела (ИМТ); объем талии; объем бедер; соотношение объем талии/объем бедер; уровни С-реактивного белка, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина, кортизола, инсулина, индекс HOMA; липидный спектр крови.

Анализ в подгруппах

Участников исследования разделили на три когорты: с гипоталамическим синдромом; с конституционально-экзогенным ожирением; практически здоровых лиц.

Гипоталамический синдром (гипоталамическое ожирение, ожирение с розовыми стриями) верифицировался при наличии симптомокомплекса, включающего ожирение и розовые стрии [12].

Группу с гипоталамическим синдромом составили лица мужского пола; призывного возраста с признаками гипоталамического синдрома; без сахарного диабета; без аденомы гипофиза; без синдрома Иценко–Кушинга.

Группу с конституционально-экзогенным ожирением составили лица мужского пола; призывного возраста с признаками абдоминального ожирения; без сахарного диабета; без аденомы гипофиза; без синдрома Иценко–Кушинга.

Контрольную группу составили лица мужского пола; призывного возраста без соматической патологии.

Методы регистрации исходов

Забор венозной крови для лабораторных исследований проводился в утренние часы натощак. Определение концентрации АЛТ, АСТ, глюкозы, холестерина, липидных фракций крови проводили на биохимическом анализаторе Architect с 8000 (Abbot, США). Базальную концентрацию иммунореактивного инсулина проводили на иммунохимическом анализаторе «Architect i 2000» (Abbott, США). Определение концентрации кортизола, тестостерона, пролактина проводили на иммунохимическом анализаторе Cobas e 411 (Roche, Швейцария) с помощью набора реагентов «Алкор-Био» (СПб, Россия). Для изучения циркадной динамики кортизола его уровень определялся дважды – в 7.00 и в 21.00. Референсные значения определялись на основании данных локальной лаборатории. Для оценки функционального состояния кардиоваскулярной системы проводилось суточное мониторирование артериального давления на приборе «Кардиотехника» (ИНКАРТ, г. Санкт-Петербург) по стандартной методике [20] и эхокардиография на ультразвуковом сканере «SIЕMENS G60» (Германия) по общепринятой методике [21].

Исследование функции сосудистого эндотелия проводили методом ультразвукового сканирования и с помощью контурного анализа пульсовой волны. Ультразвуковое исследование выполнено на сканере «Samsung Medison Accuvix XG» (Южная Корея) с использованием линейного мультичастотного датчика. Для оценки функционального состояния эндотелия применялась методика, предложенная D.S. Celermajer et al. (1992) [22]. Данная методика определения эндотелиальной функции основана на оценке способности эндотелия продуцировать оксид азота в условиях реактивной гиперемии и изменения кровотока. Первоначально проводили пробу с реактивной гиперемией. Для этого выполняли ультразвуковое исследование плечевой артерии и определяли ее диаметр в покое. Реактивная гиперемия модулировалась манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 мин. С помощью манжеты сфигмоманометра проводили компрессию плечевой артерии, создавая давление на 50 мм рт. ст. превышающее собственное систолическое АД пациента. Сразу же после снятия манжеты, а потом через 30 секунд и через 60 секунд вновь измеряли диаметр плечевой артерии. По результатам выполненных измерений рассчитывали показатель эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД, потокзависимая вазодилатация). В норме плечевая артерия расширяется на ≥10% на фоне реактивной гиперемии от исходного диаметра. Меньшая степень расширения или сужение сосуда считается проявлением дисфункции эндотелия. Через 10 минут отдыха пробу вновь повторяли, но с сублингвальным приемом 1 таблетки нитроглицерина. Реактивность гладкомышечного слоя сосуда оценивали по показателю эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД). Референсные значения для показателя ЭЗВД и ЭНЗВД составляют ≥10%.

Контурный анализ пульсовой волны проводился на приборе «АнгиоСкан-01» (Россия). Аппарат «АнгиоСкан-01» – устройство с излучателем инфракрасных волн и датчиком, считывающим эти волны. В контексте исследования на приборе «АнгиоСкан-01» эндотелиальная дисфункция рассматривалась как нарушение нормального тока крови по сосудам вследствие снижения выработки эндотелием оксид азота. Прибор устанавливается на концевой фаланге указательного пальца верхней конечности. Инфракрасные волны проходят сквозь концевую фалангу указательного пальца верхней конечности, после чего прибор считывает их колебания и производит анализ данных в автоматическом режиме. Исследование проводилось натощак в утренние часы, перед процедурой пациенты не курили и не употребляли кофе. Анализ проводился в тихом, затемненном помещении, при температуре 20–22°C. При проведении исследования пациенты находились в положении сидя, кисти их рук с фотоплетизмографическими датчиками были неподвижны. С помощью прибора «АнгиоСкан» оценивались частота пульса, возраст сосудистой стенки, тип пульсовой волны, жесткость сосудистой стенки, индекс стресса, насыщение крови кислородом. Определялся показатель региональной жесткости артериального русла – индекс аугментации, нормализованный до ЧСС=75 уд/мин. (AIp75, augmentation index). Индекс стресса (индекс напряжения регуляторных систем, индекс Баевского) рассчитывается по показателям вариабельности ритма сердца. Данный показатель характеризует напряженность сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Возраст сосудистой системы – показатель, характеризующий соответствие сосудистой стенки пациента, функциональному состоянию сосудистой стенки вне патологических состояний. Данный показатель определяется на основании возрастного индекса, рассчитанного с использованием математических моделей [23].

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» (протокол №01123 от 01.11.2017).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoftInc, США). Нормальность распределения количественных признаков оценивалась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При описании нормально распределенных переменных указывалось среднее и стандартное отклонение (M±σ). Проверка гипотез о равенстве двух средних для параметрических данных производилась с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Категориальные переменные представлены в виде частоты выявления и/или в виде долей в процентах. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. По коэффициенту Спирмена оценивали силу связи между переменными (r). При значениях коэффициента r<0,3 связь считалась слабой и незначительной; при значениях r=0,3–0,7 – средней или умеренной; при значениях r>0,7 – значительной и сильной.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Клиническая характеристика участников исследования представлена в таблице 1. Видно, что группы неоднородны по состоянию жирового и углеводного обменов, гормональному статусу. Пациенты с гипоталамическим синдромом моложе больных конституционально-экзогенным ожирением, но при этом у них наблюдаются более значимые гемодинамические, гормональные и метаболические изменения. У всех пациентов, имевших на коже розовые стрии, дебют ожирения приходился на детский возраст.

Основные результаты исследования

Результаты определения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД) у участников исследования представлены в таблице 2. Установлено, что в группе пациентов с гипоталамическим синдромом ЭЗВД ниже, чем при конституционально-экзогенном ожирении (р<0,01) и в контрольной группе (р<0,01). При этом среднегрупповое значение ЭЗВД, зарегистрированное у пациентов с гипоталамическим синдромом, оказалось ниже нормы. Вместе с тем среднее значение показателя ЭНЗВД во всех группах пациентов соответствовало норме, однако в группе пациентов с гипоталамическим синдромом этот показатель оказался ниже, чем при конституционально-экзогенном ожирении (р<0,01) и в контрольной группе (р<0,01).

В таблице 3 представлены результаты корреляционного анализа, свидетельствующие о том, что состояние ЭЗВД может определяться множеством факторов, в числе которых возраст; повышение АД; дислипидемия; нарушение жирового и углеводного обменов; усиление продукции вазопрессорных гормонов; вялотекущее воспаление (С-реактивный белок); повышение жесткости сосудистой стенки (индекс аугментации). При этом выявлена средняя по силе корреляционная связь эндотелийзависимой вазодилатации с показателями объема талии (r=-0,55; р<0,05) и объема бедер (r=-0,56; р<0,05).

Анализ результатов контурного анализа пульсовой волны продемонстрировал статистически значимое увеличение индекса аугментации в группах больных с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением по сравнению с контролем (таблица 4). Среднегрупповое значение индекса аугментации у пациентов с гипоталамическим синдромом выше, чем при конституционально-экзогенном ожирении (15,47±2,58 и 13,24±3,84%; р<0,01). При этом индекс аугментации в группах пациентов с ожирением в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе. Средний возраст сосудистой стенки, рассчитанный в группе пациентов с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением, сопоставим (43,57±6,26 и 43,12±6,91 года; р>0,05), но в 2 раза выше, чем в контрольной группе (43,57±6,26 и 21,91±3,42 года; р<0,01; 43,12±6,91 и 21,91±3,42 лет; р<0,01). Группы пациентов с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением оказались сопоставимы по индексу стресса, отражающему активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (837,15±149,54 и 874,13±188,04; р>0,05). Среднее значение индекса стресса в 1 и 2 группах в 10 раз выше, чем в контрольной группе (р<0,01).

В таблице 5 представлены статистически значимые корреляции между возрастом сосудистой стенки и гемодинамическими, гормональными, метаболическими изменениями у больных ожирением. Установлено, что интенсивность ангиологического старения определяется такими гемодинамическими факторами, как увеличение ЧСС (r=0,32; p<0,05); повышение уровня среднесуточного систолического АД (r=0,27; p<0,05); повышение уровня среднесуточного диастолического АД (r=0,22; p<0,05); увеличение вариабельности систолического АД в дневное время (r=0,25; p<0,001); увеличение вариабельности диастолического АД в дневное время (r=0,17; p<0,05). Среди метаболических факторов, определяющих интенсивность ангиологического старения периферических артерий, следует отметить повышение ИМТ (r=0,23; р<0,05); увеличение инсулинорезистентности (r=0,17; р<0,05); атерогенность липидного спектра с повышением концентрации липопротеидов очень низкой плотности (r=0,39; р<0,05). Структурно-функциональное состояние сосудистой стенки также связано с повышением С-реактивного белка (r=0,27; р<0,05), что отражает участие воспалительных механизмов в ухудшении функции эндотелия и прогрессировании процессов ангиологического старения. Выявлена слабая по силе корреляционная связь между интенсивностью процессов ангиологического старения и снижением ЭЗВД (r=-0,31; р<0,05), а также снижением ЭНЗВД (r=-0,33; р<0,05). Доказана высокая значимость активации симпатического отдела вегетативной нервной системы в интенсивности процессов ангиологического старения (индекс стресса r=0,51; р<0,05). Получены данные о существовании прямой корреляционной связи между уровнем трансаминаз (АЛТ, АСТ) и сосудистым возрастом. Данный факт можно объяснить лишь тем, что повышение АЛТ и АСТ обусловлено жировым гепатозом, поскольку данная патология наблюдалась у большинства больных ожирением независимо от его этиологии (91,7%), а уровень трансаминаз был достоверно выше в группе с гипоталамическим синдромом (АЛТ: 37,93±12,16 и 13,70±3,74 Ед/л; р=0,001; АСТ: 29,65±13,08 и 16,30±2,54 Ед/л; р=0,001) и с конституционально-экзогенным ожирением (АЛТ: 38,09±16,01 и 13,70±3,74 Ед/л; р=0,001; АЛТ: 28,35±13,90 и 16,30±2,54 Ед/л; р=0,001) в сравнении с контрольной группой. Таким образом, выполненный корреляционный анализ свидетельствует о существенном вкладе гормональных, метаболических и гемодинамических нарушений в прогрессирование структурно-функциональных изменений сосудистой стенки у больных ожирением независимо от его этиологии.

В таблице 6 представлены результаты корреляционного анализа, отражающие связь между сосудистой жесткостью и гемодинамическими, гормональными, метаболическими изменениями у больных ожирением. Установлено, что жесткость сосудистой стенки связана с повышением уровня среднесуточного систолического АД (r=0,21; p<0,05); среднесуточного диастолического АД (r=0,19; p<0,05); вариабельности систолического АД в дневное время (r=0,24; p<0,001); вариабельности диастолического АД в дневное время (r=0,18; p<0,05), что весьма закономерно. Также получены данные о том, что жесткость сосудистой стенки связана с нарушением углеводного обмена, дислипидемией, повышением ИТМ, эндотелиальной дисфункцией, вялотекущим воспалением (С-реактивный белок).

Дополнительные результаты исследования

У пациентов с гипоталамическим синдромом зафиксирован более высокий уровень общего холестерина, чем при конституционально-экзогенном ожирении (5,01±1,06 и 4,69±0,86 ммоль/л; р=0,008) и в контрольной группе (5,01±1,06 и 3,59±0,57; р=0,001). Помимо этого у пациентов с гипоталамическим синдромом отмечался более высокий коэффициент атерогенности в сравнении с конституционально-экзогенным ожирением (3,05±0,71 и 2,86±0,61; р=0,023) и контрольной группой (3,05±0,71 и 2,27±0,18; р=0,001). Другие показатели липидного спектра были сопоставимы между пациентами с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением. Это касалось уровня липопротеидов низкой плотности (3,26±0,67 и 3,41±0,77 ммоль/л; р=0,071), липопротеидов очень низкой плотности (0,62±0,27 и 0,57±0,16 ммоль/л; р=0,850), липопротеидов высокой плотности (1,24±0,39 и 1,29±0,32 ммоль/л; р=0,380) и триглицеридов (1,53±0,56 и 1,53±0,65 ммоль/л; р=0,985). Таким образом, у пациентов с гипоталамическим синдромом профиль липидов крови оказался более атерогенным, чем у больных конституционально-экзогенным ожирением. Корреляционный анализ показал, что повышение атерогенности липидного спектра крови может быть связано с нарушением углеводного, жирового и гормонального обменов. Так значение коэффициента атерогенности находится в прямой корреляционной связи с концентрацией гликированного гемоглобина (r=0,18; р<0,05); индексом HOMA (r=0,12; р<0,05); инсулином (r=0,26; р<0,05); соотношением объем талии/объем бедер (r=0,52; р<0,05); пролактином (r=0,17; р<0,05); лютеинизирующим гормоном (r=0,24; р<0,05).

Особенностью пациентов с гипоталамическим синдром являлся более высокий уровень С-реактивного белка, чем при конституционально-экзогенном ожирении (6,50±0,24 и 3,91±0,36 г/л; р=0,001) и в контрольной группе (6,50±0,24 и 3,21±0,76 г/л; р=0,001). Установлены статистически значимые корреляции между уровнем С-реактивного белка и ИМТ (r=0,21; р<0,05); объемом талии (r=0,27; р<0,05); объемом бедер (r=0,18; р<0,05); глюкозой (r=0,26; р<0,05); гликированным гемоглобином (r=0,21; р<0,05); инсулином (r=0,18; р<0,05); липопротеидами высокой плотности (r=-0,26; р<0,05); липопротеидами очень низкой плотности (r=0,29; р<0,05); триглицеридами (r=0,21; р<0,05); индексом аугментации (r=0,36; р<0,05); ЭЗВД (r=-0,19; р<0,05); ЭНЗВД (r=-0,21; р<0,05); возрастом сосудистой стенки (r=0,27; р<0,05). Помимо этого повышение С-реактивного белка может быть связано и изменением функциональной активности системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Доказательством этому являются установленные корреляции между повышением С-реактивного белка и усилением продукции кортизола в 7.00 (r=0,19; р<0,05); кортизола в 21.00 (r=0,28; р<0,05); пролактина (r=0,17; р<0,05). Подобные гормональные изменения свойственны пациентам с гипоталамическим синдромом.

Нежелательные явления

В ходе проведения исследования нежелательных явлений не зарегистрировано.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

У пациентов с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением показатели жесткости сосудистой стенки, индекса стресса, ангиологического возраста достоверно выше, а показатели ЭЗВД и ЭНЗВД достоверно ниже, чем в контрольной группе. Более выраженные структурно-функциональные изменения сосудистой стенки отмечались у пациентов с гипоталамическим синдромом. У больных ожирением нарушение архитектоники сосудистой стенки, прогрессирование артериальной ригидности и интенсивность ангиологического старения обусловлены выраженностью гормональных, метаболических и гемодинамических нарушений, а также активностью вялотекущих воспалительных процессов.

Обсуждение основного результата исследования

В России на протяжении многих лет термин «гипоталамический синдром пубертатного периода» являлся часто используемым и наиболее оправданным, так как именно он в полной мере отражает топику поражения при данной патологии [24]. Однако в последние годы нейроэндокриннообменный синдром все чаще обозначают как «метаболический синдром», не учитывая при этом нарушений в репродуктивной системе, возникающих при гипоталамическом синдроме пубертатного периода [25]. За рубежом гипоталамический синдром пубертатного периода не принято выделять в отдельную нозологическую форму. При этом розовые стрии, являющиеся патогномоничным признаком гипоталамического синдрома пубертатного периода, принимаются за симптом дерматологического заболевания. Вместе с тем российские ученые полагают, что появление розовых стрий, прежде всего, обусловлено дисфункцией гипоталамуса и усилением продукции кортизола [26]. В более ранних исследованиях нами были продемонстрированы более выраженные гормональные, метаболические и гемодинамические нарушения у пациентов с гипоталамическим синдромом (ожирение с розовыми стриями), чем при конституционально-экзогенном ожирении [27][28], что доказывает целесообразность рассмотрения гипоталамического синдрома с позиции отдельно выделенной нейроэндокриннообменной патологии.

До сих пор не выработано единого мнения о том, какой подход к оценке эндотелиальной функции можно считать наилучшим, а референсные значения каждого метода являются произвольными и несопоставимыми. В своей работе мы использовали неинвазивные, недорогостоящие и простые в применении методы оценки эндотелиальной функции.

В настоящем исследовании установлена связь гемодинамических, гормональных, метаболических, воспалительных изменений, возникающих у юношей с гипоталамическим синдромом, с развитием эндотелиальной дисфункции и преждевременным ангиологическим старением. Результаты нашего исследования согласуются с данными, полученными зарубежными коллегами. В частности при изучении связи между подростковым ожирением и эндотелиальной дисфункцией установлены корреляции между соотношением окружность талии/рост и толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии (r=0,23), а также между содержанием в сыворотке молекул межклеточной адгезии-1 и инсулинорезистентностью (r=0,32) [29]. Однако в другом подобном исследовании, не выявлено различий в состоянии сосудистой стенки между подростками с ожирением и нормальным весом [30]. Возможно, это связано с тем, что в данной работе в качестве маркера эндотелиальной дисфункции оценивалась лишь толщина комплекса интима-медиа, тогда как у лиц молодого возраста показатели жесткости сосудистой стенки более информативны для оценки структурно-функционального состояния сосудов [31].

В настоящее время понятие «сердечно-сосудистого возраста» рекомендуется широко использовать при проведении профилактического консультирования пациентов, в особенности молодого возраста с низким абсолютным, но высоким относительным риском. В данном исследовании маркером интенсивности сердечно-сосудистого старения являлся показатель возраста сосудистой стенки, определяемый при контурном анализе пульсовой волны. Исследование показало, что структурно-функциональные изменения сосудистой стенки могут являться следствием влияния возраста; повышения уровня АД; жесткости сосудистой стенки; гиперсимпатикотонии; нарушений жирового и углеводного обменов; дислипидемии; усиления продукции вазопрессорных гормонов; вялотекущих воспалительных процессов. Получены доказательства существенного вклада гормональных, метаболических, гемодинамических, воспалительных изменений в нарушение архитектоники сосудистой стенки, прогрессирование артериальной ригидности и интенсивность ангиологического старения у больных ожирением независимо от его этиологии. Сдвиги гормонально-метаболического статуса, развивающиеся у пациентов юношеского и молодого возраста с гипоталамическим синдромом, обусловливают раннее развитие эндотелиальной дисфункции, и это создает предпосылки для ускоренного возникновения кардиоваскулярной патологии у этой категории больных.

Резюме основного результата исследования

Для пациентов с гипоталамическим синдромом свойственно более выраженное изменение липидного спектра крови и прогрессирующее хроническое воспаления, чем при конституционально-экзогенном ожирении. Прогрессирование вялотекущего воспаления при гипоталамическом синдроме обусловлено нарушениями углеводного и жирового обменов, а также нейрогормональными сдвигами на фоне изменения функциональной активности системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Обсуждение дополнительного результата исследования

Результаты исследований показывают, что у больных ожирением отмечается достоверное снижение эндотелийзависимой вазодилатации по мере нарастания степени ожирения [32]. У пациентов с ожирением развитию эндотелиальной дисфункции способствуют множественные механизмы, в том числе дислипидемия и прогрессирующее хроническое воспаление [9][10]. Настоящее исследование показало, что у пациентов с гипоталамическим синдромом профиль липидов обладает более атерогенными свойствами, чем при конституционально-экзогенном ожирении. В других исследованиях развитие дислипидемии при ожирении связывали столько с нарушением углеводного и жирового обменов [8], при этом последствия нейрогормональных нарушений центрального генеза в литературе не описывались. Оказалось, что повышение атерогенности липидного спектра крови может быть связано не только с нарушением углеводного и жирового обменов, но и с повышением уровня пролактина (r=0,17; р<0,05) и лютеинизирующего гормона (r=0,24; р<0,05), как следствие изменения функциональной активности гипоталамо-гипофизарных структур. Другим не менее значимым индуктором развития эндотелиальной дисфункции является хроническое медленно прогрессирующее воспаление [9]. При гипоталамическом синдроме уровень С-реактивного белка оказался в 2 раза выше, чем при конституционально-экзогенном ожирении (6,50±0,24 и 3,91±0,36 г/л; р=0,001). Этот факт указывает на более прогрессивный характер вяло текущего воспаления при данной нейроэндокринной патологии по сравнению с обычным конституционально-экзогенным ожирением. Прогрессирование вялотекущего воспаления при гипоталамическом синдроме может быть связано с дислипидемией, изменением структурно-функциональной структуры сосудистой стенки, нарушениями жирового и углеводного обменов, нейрогормональными сдвигами в виде усиления продукции кортизола и пролактина.

Ограничения исследования

В нашем исследовании не проводился формальный расчет объема выборки, что допустимо в рамках неинтервенционного исследования. Набор пациентов в исследование осуществлялся среди лиц мужского пола призывного возраста 18–27 лет, направленных райвоенкоматами для обследования в эндокринологическое отделение, т е. выборочным методом в соответствии с критериями включения в исследование. Жесткие критерии отбора участников исследования уменьшают вероятность влияния на результат дополнительных вмешивающихся факторов. Однако в реальной клинической практике на клиническое течение гипоталамического синдрома могут влиять факторы образа жизни, пищевое поведение, сопутствующие заболевания. Таким образом, экстраполяция результатов на общую популяцию пациентов с гипоталамическим синдромом некорректна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с гипоталамическим синдромом и конституционально-экзогенным ожирением показатели жесткости сосудистой стенки, индекса стресса, ангиологического возраста достоверно выше, а показатели ЭЗВД и ЭНЗВД достоверно ниже, чем в контрольной группе. Полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции эндотелия и повышении жесткости сосудистой стенки у больных, страдающих ожирением, независимо от его этиологии. Однако у пациентов с гипоталамическим синдромом отмечаются более выраженные структурно-функциональные изменения сосудистой стенки, чем при конституционально-экзогенном ожирении. Получены доказательства существенного вклада гормональных, метаболических, гемодинамических, воспалительных изменений в нарушение архитектоники сосудистой стенки, прогрессирование артериальной ригидности и интенсивность ангиологического старения у больных ожирением независимо от его этиологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при лабораторном и инструментальном обеспечении плановой НИР с использованием ресурсов базового медицинского учреждения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Церцвадзе Лана Кахаберовна – существенный вклад в получение, анализ данных и интерпретацию результатов, написание статьи; Авдеева Марина Владимировна – существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Щеглова Лариса Васильевна – существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Василенко Владимир Станиславович – существенный вклад в концепцию исследования, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.