В физиологических условиях жировая ткань играет роль буфера в липидном обмене. Липиды, поступающие с пищей (экзогенный источник), всасываются из кишечника в виде хиломикронов (ХМ) или же, синтезируемые гепатоцитами (эндогенный источник) в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), транспортируются для хранения в жировой ткани (ЖТ). Эти липопротеины состоят из холестерола, триглицеридов (ТГ), фосфолипидов и аполипопротеинов А (в основном апоА-I и апоА-II), апо-С и апо-Е. Взаимодействие между апоА-I и поверхностными рецепторами в периферических тканях, а именно транспортерами АТФ и поглотителя рецептора класса В первого типа (SRB1), обеспечивает транспортировку холестерина в клетку. В ЖТ этот процесс идет с участием фермента липопротеинлипазы (LPL). LPL, выделяемая адипоцитами, катализирует гидролиз ТГ, связанных с ЛПОНП или ХМ. Свободные жирные кислоты (СЖК) проникают в клетки ЖТ и запасаются в жировых капельках в виде ТГ. Также липидный состав адипоцитов формируется за счет липогенеза de novo из нелипидных предшественников. При необходимости запасаемые ТГ гидролизуются чувствительной к гормонам липазой, активируемой циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Образующиеся СЖК поступают в просвет капилляров, где нековалентно связываются с альбуминами и транспортируются в печень [11].

Гипертрофия адипоцитов сопровождается преобладанием процессов липолиза и увеличением количества циркулирующих СЖК. На фоне воспаления ЖТ происходят активация аденилатциклазы (АЦ), повышение цАМФ и фосфорилирование липазы [12]. Активация в адипоцитах гормончувствительной триглицеридлипазы, диацилглицеридлипазы и моноацилглицеридлипазы и их последовательное действие приводят к гидролизу ТГ в диацилглицериды, а затем – моноацилглицериды [13]. Однако главным образом мобилизация ЖК на фоне адипозопатии опосредуется изменением не активности триглицеридлипазы, а доступности запасов жира для нее. Поверхность жировой капли в адипоците покрыта белками перилипинами, которые препятствуют взаимодействию ферментов с ТГ. Фосфорилирование этих белков изменяет их функции, и они начинают привлекать триглицеридлипазы к расщеплению липидной капли. Этот процесс заканчивается выбросом СЖК и глицерола и их поглощением другими тканями. СЖК в физиологических условиях используется скелетными мышцами и миокардом в окислении и производстве энергии, а глицерол – печенью в глюконеогенезе. При поглощении СЖК могут подвергаться повторной этерификации глицерол-3-фосфатом (глицерол-3P), приводящей к синтезу новых молекул ТГ. Этот процесс катализируется диацилглицеролацилтрансферазой (DGAT) и стимулируется инсулином [14]. Первоначально инсулин стимулирует усвоение глюкозы адипоцитами (активируя транспортер глюкозы ГЛЮТ-4 (GLUT4)), которая затем преобразуется в ацетил-КоА. Ацетил-КоА преобразуется ацетил-КоА-карбоксилазой (ACC) в малонил-КоА, что запускает синтез СЖК [15]. В то же время инсулин ингибирует транслокацию СЖК в митохондрии и, следовательно, β-окисление. В совокупности это приводит к увеличению количества субстратов (ацетил-КоАА) и коферментов (никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН2) из пентозо-фосфатного пути окисления глюкозы) и созданию условий для синтеза холестерола.

При избытке СЖК формируется состояние, именуемое липотоксичностью. Липотоксичность включает аномалии метаболизма глюкозы и липидов. Высвобождение большого количества СЖК из ЖТ в портальную вену обеспечивает переизбыток субстрата для синтеза ТГ в печени. Там же синтезируется большое количество апоВ и ЛПОНП, богатых ТГ. ЛПОНП в кровяном русле подвергаются воздействию фермента LPL, активность которого контролируется содержанием инсулина в крови. Воспаление ЖТ характеризуется снижением чувствительности адипоцитов к действию инсулина и развитию ИР. ИР замедляет удаление ЛПОНП из кровотока и снижает содержание защитных (антиатерогенных) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Статины являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), катализирующей начальные стадии биосинтеза холестерола (превращение ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеринов) в печени. Лактоновое кольцо статинов имеет структурное сходство с мевалонатом и вследствие этого обладает сродством к ГМГ-КоА-редуктазе и может с ней связаться, конкурируя с мевалоновой кислотой за ее активный центр. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту – промежуточный продукт в синтезе молекулы ХС. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС, происходит компенсаторное повышение активности рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) и ускорение катаболизма ХС-ЛПНП. Результатом является снижение уровня общего холестерола в плазме крови на 21–55%, ХС-ЛПНП и ТГ – на 30% и 6%, соответственно и увеличение на 2–10% ХС-ЛПВП [16, 17].

Более сильные статины нового поколения, такие как аторвастатин, церивастатин и питавастатин (NK-104), также снижают концентрацию ТГ [18]. Они способны подавлять индукцию синтеза глицерол-3-фосфат ацилтрансферазы – фермента, участвующего в синтезе ТГ из СЖК в печени, в результате чего и уменьшается синтез ТГ. В экспериментах показано, что у мышей с искусственно вызванным высоким уровнем ТГ и метаболическим синдромом, развившимся на фоне кормления их фруктозой, добавление в рацион аторвастатина вызывало снижение уровня ТГ и СЖК. Данный эффект можно объяснить и тем, что аторвастатин блокирует экспрессию белков ChREBP, локализованных в ядре клеток, ответственных за синтез СЖК из метаболитов углеводного обмена, с вовлечением протеинкиназы А [19]. Кроме того, лечение статинами также увеличивает концентрацию антиатерогенного ХС ЛПВП в плазме и apoA-I, которые играют решающую роль в обратном транспорте холестерола. Эти наблюдения, вероятно, имеют клиническую значимость, так как высокие уровни ЛПВП и апоА-I протективно влияют на риск развития ишемической болезни сердца [20]. Более того, исследования у трансгенных животных показали, что избыточная экспрессия apoA-I человека у мышей [21] и кроликов [22] увеличивает уровни холестерола в плазме apoA-I и ХС ЛПВП, что приводит к ингибированию атерогенеза в диетически и генетически индуцированных животных моделях атеросклероза.

В ряде исследований статины продемонстрировали непосредственное влияние на активность липидного обмена в адипоцитах. Так, питавастатин повышает количество рецепторов в зрелых адипоцитах, усиливающих липолиз и уменьшающих накопление липидов, предотвращая гипертрофию адипоцитов и увеличивая число юных адипоцитов [23]. Интенсивное лечение аторвастатином приводит к регрессии эпикардиальной ЖТ [24]. Статины увеличивают экспрессию мРНК ЛПВП в преадипоцитах и адипоцитах, активируя различные факторы транскрипции, такие как SREBP и PPARy [25], и эти последствия приводят к снижению уровней ТГ и ЛПОНП [26].

Избыточное накопление ЖТ, кроме гипертрофии адипоцитов, ассоциировано с хроническим низкоактивным воспалением, характеризующимся нарушением цитокинового баланса [27]. Перенасыщение адипоцитов СЖК сопровождается их ускоренным некрозом. Гибель клеток вызывает массивную макрофагальную инфильтрацию жировой ткани. Такое увеличение содержания макрофагов в ЖТ ассоциировано с увеличением экспрессии провоспалительных адипоцитокинов оставшимися адипоцитами, что, в свою очередь, может вносить значительный вклад в развитие связанного с ожирением хронического воспаления и метаболических нарушений. Так, на фоне ожирения адипоциты способны синтезировать: факторы с активностью цитокинов (адипсин, ИЛ-1B, -6, -8, -17D, -18, моноцитарный хемоаттрактант-белок-1, ингибирующий фактор миграции макрофагов, резистин, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и т.д.); белки ответа острой фазы воспаления (α-1 кислотный гликопротеин, церулоплазмин, СРБ, гаптоглобин, антагонист рецептора IL-1, липокалины, металлотионеин, пентаксин-3, ингибитор активатора плазминогена-1 и сывороточный амилоид A); белки альтернативной системы комплемента (адипсин, ацилирующий стимулирующий белок); хемотаксические/хемоаттрактанты для иммунных клеток (эотаксин, индуцируемый интерфероном белок, моноцитарный хемоаттрактант-белок-1, фактор макрофагальной колонии, фактор ингибирования миграции макрофагов, стромальный производный фактор-1, протеин сосудистой адгезии и молекула адгезии сосудистых клеток-1) [28, 29].

В крупных рандомизированных исследованиях 4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS, JUPITER показано снижение уровня маркеров воспаления на фоне терапии статинами [30–34]. Так, в клиническом исследовании JUPITER оценивалось непосредственное влияние статинов на маркеры воспаления на примере 17 802 «практически здоровых мужчин и женщин» с уровнем ХС-ЛПНП <130 мг/дл и высокочувствительным уровнем СРБ ≥2,0 мг/л, которые были рандомизированы на розувастатин 20 мг/сут или плацебо. В ходе исследования регистрировалось снижение концентрации СРБ и ИЛ-6 у пациентов, получавших розувастатин. Установлено, что противовоспалительное действие статинов предшествует по времени гиполипидемическому и, по-видимому, не связано с ним. На основе полученных результатов высказано предположение, что этот эффект мог быть достигнут благодаря снижению воспаления ЖТ на фоне применения статинов. Последующие работы подтвердили противовоспалительные эффекты статинов при адипозопатии.

K. Wang и соав. исследовали противовоспалительные эффекты аторвастатина (10 мг/кг/день) и розувастатина (3 мг/кг/день) на мышах с диет-индуцированным ожирением. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы способствовали уменьшению объема ЖТ и размеров адипоцитов. Статины также улучшали антигенспецифический иммунитет, подавляя активность Т-киллеров и интенсивность секреции IgG. А также, не только снижали концентрацию ФНО-α и ИЛ-6, но и экспрессию их мРНК [35].

Причина подобного эффекта была раскрыта Y. Yamada и соавт. В своем исследовании они изучали влияние аторвастатина в дозе 6 мг/кг или 20 мг/кг массы тела в сутки на выработку маркеров воспаления ЖТ крыс линии fa/fa Zucker fatty rats (ZFR, Leprfa). В настоящее время эти грызуны являются наиболее известной животной моделью для изучения метаболического синдрома [36]. У этих грызунов обнаружена мутация гена рецептора лептина на 5 хромосоме, что приводит к снижению связывания лептина с поверхностью рецептор-экспрессирующих клеток (без изменения сродства к лептину) и к развитию устойчивости к лептину в головном мозге, вследствие чего у них развиваются гиперфагия и ожирение уже на 4-й неделе их жизни. Эти нарушения сочетаются с небольшой гипергликемией, резистентностью к инсулину, гиперинсулинемией, гиперлипидемией и умеренной гипертензией. В плазме крови этих крыс повышено содержание ХС, ЖК и ТГ, а в печени обнаружена гиперпродукция липопротеинов. Увеличение концентрации ТГ в крови связано с накоплением ЛПОНП, а увеличение ХС крови – с его увеличением во фракциях ЛПОНП и ЛПВП. Применение аторвастатина у ZFR-крыс сопровождалось уменьшением объема висцеральных адипоцитов, причем регресс гипертрофии адипоцитов был дозозависимым. Аторвастатин ингибировал экспрессию гена γ2 -рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (eroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) в ЖТ, основными лигандами которых являются СЖК. Он также повышал активность активации 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК), фермента контролирующий энергетический баланс клетки. В результате активации АМПК клетка переходит в энергосберегающее состояние: блокирует синтез жирных кислот и активирует их окисление. В жировой ткани AMПK участвует в регуляции липолиза путем прямого фосфорилирования липазы, приводя к ингибированию последующей активации протеинкиназы A. Так, экспрессия конститутивно активной формы AMПK снижает липолиз, стимулированный изопротеренолом, тогда как подавление активности AMПK увеличивает липолиз в адипоцитах. Применение аторвастатина инактивировало транскрипционный фактор NF-κB в адипоцитах. Универсальный фактор транскрипции NF-κB контролирует экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Полученные результаты позволили сделать вывод, что аторвастатин уменьшает гипертрофию адипоцитов и воспаление в висцеральной ЖТ.

Изучение влияния аторвастатина на образцы висцеральной и подкожной ЖТ, полученные у пациентов с дислипидемией и нормолипидемией, показало, что после 48 ч культивирования в обеих группах снижалась выработка ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в супернатанте, полученном от висцеральных адипоцитов [37].

Схожие данные были получены при инкубировании трех видов клеток: преадипоцитов человека, адипоцитов в первичной культуре клеток и клеток линии SGBS с розувастатином. Инкубация клеток с 10 мкМ розувастатином приводила к 50% снижению уровня белка PAI-1 и уровней его мРНК. Дальнейшие эксперименты показали, что розувастатин ингибирует экспрессию PAI-1 и высвобождение из адипоцитов человека через MEKK-1-зависимый, но не зависящий от NFκB механизм, в отличие от аторвастатина [38].

В то время как другой представитель данного класса – симвастатин не продемонстрировал убедительных данных о подавлении продукции PAI-1. Но он способен вызывать статистически значимое снижение секреции, а также экспрессии MCP-1. Основной эффект его действия реализуется через ингибирование транскрипционного фактора NF-κB, как и у аторвастатина [39].

Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ингибируют синтез мевалоновой кислоты. Мевалонат является не только субстратом синтеза ХС, но и предшественником нестероидных изопреноидов, которые, активируя ядерные рецепторы PPARa через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов, могут являться ответственными за противовоспалительные свойства статинов.

С момента своего открытия в 1994 г. лептин был одним из наиболее популярных и исследуемых адипокинов. Первоначально исследования лептина были сосредоточены на изучении его влияния на чувство насыщения, энергетический баланс и активацию симпатической нервной системы [40]. Однако в последующем гиперлептинемия была идентифицирована как независимый фактор риска для различных сердечно-сосудистых патологий, включая атеросклеротическую болезнь коронарных артерий. В течение последнего десятилетия многие исследования включали лептин в качестве важного посредника в эндотелиальной дисфункции и неоинтимальной гиперплазии. Кроме того, полученные недавно данные свидетельствуют о негативных эффектах паракринного лептина, секретируемого из периваскулярной ЖТ, на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов. С учетом высокой значимости гиперлептинемии и лептинорезистентности в риске развития ССЗ изучение возможного влияния ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы на секрецию лептина представляет существенный интерес.

Роль статинов в регуляции обмена лептина достаточно противоречива. Ряд клинических исследований in vivo демонстрирует, что терапия статинами связана с уменьшением концентрации лептина [41, 42], другие, напротив, показали, что терапия статинами не влияет на концентрацию лептина [43, 44]. Выявленный дуализм может быть связан с популяционными особенностями, наличием сопутствующих заболеваний, получаемой дозой, продолжительностью лечения, а также использованием разных по своим физико-химическим свойствам статинов. Кроме того, ЖТ состоит из нескольких типов клеток, включая иммунные клетки, которые могут изменять общий ответ на ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, внося вклад в микроокружение, отличное от адипоцитов в условиях контролируемой клеточной культуры.

Большинство исследований in vitro, проводившихся с использованием жировых клеток мышей 3T3-L1, показало, что симвастатин и аторвастатин уменьшают экспрессию лептина в первичных адипоцитах человека. P. Singh и соавт. представили схожие результаты при культивировании адипоцитов белой ЖТ человека с аторвастатином или симвастатином [45]. Снижение экспрессии лептина объясняют способностью ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы воздействовать на ERK1/2 белок (extracellular signal-regulated kinase) клеточной мембраны адипоцита. После этого фермент перестает диффундировать в цитоплазму, где прекращается фосфорилирование сигнальных белков, и блокируется транскрипция в ядре. Данное предположение основано на более раннем сообщении о том, что статины повышают активность PPAR-γ посредством активации ERK1/2 для уменьшения воспаления в других клетках, таких как моноциты и макрофаги [46].

В отличие от лептина адипонектин традиционно рассматривается как протективный адипонектин благодаря способности стимулировать β-окисление ЖК и поддерживать целевой уровень глюкозы в кровотоке. А его высокомолекулярная форма улучшает регенерацию при ССЗ. В настоящие время отсутствуют точные данные о механизмах влияния статинов на обмен адипонектина, однако в 30 исследованиях с 2953 участниками наблюдалось значительное повышение уровня адипонектина в плазме после терапии статинами [47]. Было обнаружено, что в подгруппах, получавших аторвастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин и питавастатин, изменяются концентрации адипонектина в плазме на 0,70 мкг/мл (95% ДИ: -0,26, 1,65), 0,50 мкг/мл (95% ДИ: -0,44, 1,45), -0,70 мкг/мл (95% ДИ: -1,08, -0,33), 0,62 мкг/мл (95% ДИ -0,12, 1,35) и 0,51 мкг/мл (95% ДИ: 0,30, 0,72) соответственно. Что касается продолжительности лечения, то максимальное увеличение регистрировалось после не менее 12 нед лечения. Метарегрессия в случайных эффектах показала значительную связь между повышением уровня адипонектина в плазме, вызванным статином, и изменениями уровней ХС-ЛПНП в плазме.

ЖТ только на треть состоит из адипоцитов, оставшиеся две трети представлены клетками кровеносных сосудов, нервными волокнами, фибробластами и собственно предшественниками клеток ЖТ на разных стадиях развития. Формирование адипоцитов может идти путем превращения мезенхимальной стромальной клетки (mesenchymal stromal cell, MSC) в предшественника жировой клетки (преадипоцит) или сразу с превращением в зрелую жировую клетку [48]. Возникновение избыточной массы тела и развитие ожирения связаны с экспансией белой ЖТ. Это увеличение происходит при нарастании объема адипоцитов (гипертрофии) и/или изменении их количества (гиперплазии). Избыточный объем и эктопическая локализация ЖТ приводят к нарушению не только ее метаболической, но и секреторной функции, что сопровождается развитием осложнений метаболического синдрома: ишемической болезнью сердца, атеросклерозом, почечной недостаточностью, неалкогольной жировой болезнью печени. Изучение механизмов индукции патологического адипогенеза и сопутствующих нарушений сигнализации ЖТ представляет большой интерес для понимания путей адаптации метаболизма современного человека, а также имеет первостепенное значение для разработки эффективных способов профилактики и лечения метаболического синдрома.

Исследование эффектов аторвастатина на апоптоз, дифференцировку, эндокринную и метаболическую функции белых и коричневых адипоцитов мышей показало, что прямое воздействие аторвастатина на дифференцирующие преадипоциты сильно уменьшало накопление в них липидов, а также снижало экспрессию белка маркера дифференцировки CCAAT/энхансера-связывающего белка-бета (CEBP-бета) [49]. Однако в зрелых адипоцитах после лечения аторвастатином накопление липидов оставалось неизменным. При обработке аторвастатином преадипоцитов в процессе пролиферации и дифференцировки отмечалось снижение жизнеспособности клеток, в то время как в уже дифференцированных клетках жизнеспособность оставалась на прежнем уровне. Кроме того, аторвастатин индуцировал апоптоз и ингибировал фосфорилирование протеинкиназы В при пролиферации и дифференцировке преадипоцитов.

Статины ингибируют дифференцировку преадипоцитов путем блокировки PPARy 2 и 422aP. Вместо этого они вызывают усиление активности RunX2/Cfbal (Runt-related transcription factor 2), известного так же как субъединица фактора альфа-1 (CBF-альфа-1), являющегося белком, который у человека кодируется геном Runx2. Runx2 регулирует пролиферацию остеобластов, а также в эндотелиальные клетки. Runx2 направляет пролиферацию клеток предшественников до остеобластов, влияя на прогрессирование клеточного цикла в фазе G1 [50]. Было показано, что статины стимулируют остеобластическую дифференцировку, пролиферацию, созревание и синтез новой кости [51]. Статины также блокируют адипогенез через редукцию синтеза мРНК LPL [52]. Исключение составляет только питавастатин, он не влияет на дифференцировку/созревание преадипоцитов in vitro.

СД2 характеризуется гипергликемией, резистентностью к инсулину и дефицитом инсулина. ИР потенцирует аномальный профиль липидов, связанный с СД2. Дислипидемия способствует увеличению сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [53]. Существует линейная зависимость между уровнями ХС и ССЗ у больных сахарным диабетом, даже если мы игнорируем базовый уровень ХС ЛПНП. Тем не менее остается открытым вопрос: почему статины, обладая таким мощным противовоспалительным потенциалом, вызывают СД2? В конце концов, гиперхолестеринемия и воспаление также являются важными факторами риска развития СД2.

Возможное диабетогенное действие статинов было впервые выявлено M.-E. Roehrich и соавт., получивших данные о том, что пациенты, принимающие розувастатин, чаще болеют СД2 [54]. Мета-анализ с участием 91 140 участников, охватывающий изучение 13 препаратов статинов, показал, что терапия статинами ассоциировалась с 9% риском манифестации СД2 [55]. Ввиду того, что статины играют очень важную роль в первичной и вторичной профилактике ССЗ, изучение основополагающих механизмов, отвечающих за диабетогенное действие статинов и новые стратегии снижения побочных эффектов, весьма актуально.

Исследования, проведенные in vitro, не только описывают возможные механизмы развития СД2, но и ставят под сомнение наличие диабетогенного класс-эффекта для данной группы препаратов. Статин-индуцированная резистентность к инсулину может быть вызвана ингибированием биосинтеза изопреноидов и подавлением синтеза транскрипционных CCAAT-энхансер-связывающих белков (C/EBPα0) [56]. Исследования in vitro и in vivo показали, что синтез C/EBPα активируется во время конечных стадий адипогенеза и играет важную роль в этом процессе. C/EBPα необходим как для адипогенеза, так и для нормальной функции адипоцитов. Например, мыши, лишенные C/EBPα во всех тканях, за исключением печени, характеризуются аномальным образованием ЖТ. Кроме того, эктопическая экспрессия C/EBPα в различных клеточных линиях фибробластов способствует адипогенезу. По-видимому, C/EBP способствует адипогенезу, индуцируя экспрессию PPARγ.

Подавленный на фоне применения статинов синтез изопреноидов потенцирует нарушение регуляции экспрессии глюкозного транспортера типа 4 (GLUT4) на мембрану адипоцита [57]. Это может привести к уменьшению инсулинозависимого потребления глюкозы [58]. Статины также ингибируют секрецию инсулина из-за снижения продукции АТФ, подавляя синтез убихинона (CoQ10). Применение аторвастатина у животных с СД2 приводило к ингибированию дифференцировки адипоцитов, уменьшало экспрессию гена, кодирующего GLUT4 (SLC2A4), как у предшественников, так и у взрослых адипоцитов, а также снижало чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе.

Еще один из возможных механизмов – ингибирование лептина. Как было описано ранее, статины снижают выработку лептина адипоцитами, но до сих пор нет убедительных данных, что это снижение сопровождается регрессией лептинорезистентности – состояния, которое развивается вследствие дефекта передачи внутриклеточных сигналов на уровне рецептора к лептину. Рецепторы к лептину располагаются во многих тканях организма [59]. Однако совсем не ясно, уменьшение количества активных рецепторов в какой именно ткани или клетке приводит к развитию лептинорезистентности. Также представляет интерес изучение вклада ЖТ различной локализации с позиции интенсивности секреции лептина и его рецептора. Было выявлено, что в эпикардиальных адипоцитах интенсивность секреции лептина более интенсивна, чем в адипоцитах подкожной ЖТ. Таким образом, не только количество рецепторов, но их локализация может вносить вклад в развитие лептинорезистентности. В настоящее время описано несколько механизмов, которые используются для объяснения феномена лептинорезистентности. Они включают в себя ряд молекулярных и функциональных нарушений, которые характеризуются нарушением структуры гена, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер и ухудшением функции и сигнала рецепторов к лептину. На фоне дефицита рецепторов к лептину снижение его концентрации не только не улучшит метаболическую картину, но, скорее, усугубит ее. Однако обнаруженные механизмы нельзя рассматривать как класс-эффект. Takaguri A. и соавт. в своей работе по изучению влияния аторвастатина и правастатина на инсулин-индуцированное поглощение глюкозы в адипоцитах 3T3L1 на показали, что аторвастатин значительно уменьшал поглощение 2-дезоксиглюкозы, индуцированное инсулином, в отличие от парвастатина. Так, в адипоцитах, обработанных аторвастатином, прекращалась транслокация GLUT4 в плазматическую мембрану. Инсулин-индуцированное фосфорилирование тирозина IRS-1 и фосфорилирование серина/треонина Akt были снижены [60]. Правастатин не модифицировал эти индуцированные инсулином изменения в сигнальной трансдукции. Аторвастатин и правастатин не влияли на экспрессию РНК- GLUT4, уровень белка и фосфорилирование тирозина инсулиновых рецепторов. Таким образом, гидрофобный аторвастатин снижает поглощение глюкозы адипоцитами 3T3L1, так как он может проникать в клетку и предотвращает липидную модификацию некоторых белков, вовлеченных в процесс трансдукции сигнала инсулина. Полученные результаты, скорее всего, связаны с тем, что аторвастатин, липофильный статин, может обладать цитотоксичными свойствами для адипоцитов.

ЖТ – сложный орган, оказывающий влияние на весь организм. Нарушение метаболизма ЖТ, как и количество жира, является ключевым фактором в патофизиологии ожирения и развитии сопутствующих ему заболеваний. Несмотря на увеличение количества препаратов, доступных для лечения этих состояний, дислипидемия и распространенность ожирения и сердечно-сосудистой и эндокринной патологии продолжают расти. В основе молекулярно-генетических и биохимических механизмов ожирения лежит дисрегуляция липидного обмена, сопровождающаяся нарушением метаболизма ЖТ, в том числе усилением атерогенеза, воспалением, дисбалансом адипокинов, ИР со всеми вытекающими из этого последствиями. Доказанные клинические эффекты гипохолестеринемического действия статинов позволяют по-новому взглянуть и еще глубже изучать их возможное влияние и на другие звенья в развитии ожирения и в перспективе использовать их в качестве терапевтического средства для медикаментозной коррекции ожирения и борьбы с ССЗ.

Источник финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.