В последние десятилетия бариатрическая хирургия является единственным по-настоящему надежным инструментом для борьбы с морбидным ожирением (МО). При наличии у пациента МО консервативная терапия, как правило, недостаточно эффективна [1]. Несмотря на прогресс в начале лечения, достигнутый результат удается удержать лишь в 5–10% случаев. В настоящее время снижение массы тела (МТ) с применением консервативной терапии рассматривают как подготовительный этап к проведению хирургического вмешательства [2, 3].

По данным многолетних наблюдений [1, 4, 5], а также исходя из результатов метаанализов, большинство пациентов, прошедших через бариатрическое хирургическое вмешательство, получают в результате устойчивое снижение МТ и частичную или полную ремиссию сопутствующих заболеваний [6]. Оценка общей выживаемости пациентов с МО показывает, что общая смертность среди контрольной группы за период десятилетнего наблюдения значительно выше (p>0,001), чем в группе перенесших операцию [7]. Несмотря на очевидные преимущества бариатрической хирургии перед консервативными методами снижения МТ, в России эта практика до сих пор не является доступной и повсеместной. При этом прогресс по внедрению за последние 15 лет – огромный [8], так, в 2011 г. были разработаны первые национальные рекомендации по лечению МО у взрослых, в которые наряду с консервативными методами вошла в том числе и бариатрическая хирургия [9]. В настоящее время проведение бариатрических операций рекомендовано и как часть стратегии лечения пациентов с СД2 [10]. Проведение хирургического вмешательства позволяет достигнуть устойчивого метаболического контроля, который практически недостижим для большинства пациентов в исходных условиях из-за неспособности кардинально изменить образ жизни и подход к потреблению пищи [11].

Важно отметить, что влияние бариатрической операции на человеческий организм объясняется не только рестриктивным и мальабсорбтивным эффектами. В ходе бариатрических операций производится масштабное реконструирование желудочно-кишечного тракта и, как следствие, – глобальное изменение физиологических процессов организма.

Основными видами бариатрических операций являются следующие.

В результате бариатрических операций происходит резкое снижение потребления пищи и, как следствие, – постепенное устойчивое снижение МТ. Именно с ограничением потребления питательных веществ связаны некоторые негативные последствия хирургического лечения МО и СД2. До хирургического вмешательства дефицит микроэлементов (в частности – железа и кальция) и витаминов (особенно D, B12, E и C) у лиц с ожирением часто связан с преимущественным потреблением высококалорийных продуктов с низким содержанием необходимых веществ [13, 14]. После проведения бариатрических операций дефицит витаминов и микроэлементов связан с резким урезанием количества потребляемой пищи и уменьшением зоны всасывания [15]. При этом он наиболее выражен после БПШ [16]. Особенно часто нуждаются в коррекции уровень витамина D как фактор развития ятрогенных поражений скелета [14, 17] и содержание железа. В случае наступления беременности перенесшие операцию пациентки имеют высокий риск развития железодефицитной анемии, причем по истечении 4 лет после вмешательства выраженность симптомов резко возрастает. Этот факт рекомендуется учитывать при приеме пищевых добавок, особенно в I триместре [18]. Из-за высокого риска развития демпинг-синдрома метаболические хирургические операции у детей и подростков проводятся лишь в исключительных случаях, причем в большинстве стран – при условии частичного или полного закрытия зон роста. В Российской Федерации бариатрические операции обычно проводят пациентам, достигшим возраста 18 лет [19].

Уменьшение поступления простых углеводов в большинстве случаев приводит к быстрому снижению концентрации глюкозы в крови до нормального уровня и компенсации СД2. Тот факт, что после БПШ полная компенсация симптомов СД2 наступает в большем проценте случаев, чем после ГШ, может быть следствием того, что главную роль в этом процессе играет мальабсорбция липидов и углеводов [20]. Помимо этого, свой вклад в компенсацию СД2 вносит и инкретиновый эффект. На фоне мальабсорбтивного эффекта ГШ и БПШ концентрация триглицеридов и углеводов в химусе возрастает. Из-за гиперстимуляции L-клеток подвздошной кишки повышается секреция глюкагоноподобного пептида (GLP-1), что способствует сенситизации бета-клеток поджелудочной железы к действию глюкозы и повышению выработки инсулина [21, 22]. В результате иногда развивается такой нежелательный эффект, как устойчивая гипогликемия, которая может продолжаться от месяца до года. Для стимуляции секреции GLP-1 без развития мальабсорбции возможно проведение оперативного вмешательства под названием илеотранспозиция, заключающегося в проксимальном перемещении участка подвздошной кишки. Однако из-за недостаточности доказательной базы в отношении эффективности данной процедуры ее применение не входит в рекомендации по хирургическому лечению ожирения и СД2. При этом концентрация GLP-1 в крови людей с ожирением без проведения хирургического вмешательства имеет меньшую, по сравнению с людьми с нормальной МТ, тенденцию к повышению после употребления углеводов [23]. В настоящее время проходят клинические испытания препараты для медикаментозной имитации эффекта стимуляции L-клеток у пациентов с СД2 [24].

Повышение уровня секреции глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP-1) отмечается у пациентов после ГШ и БПШ. Причем значимое (p=0,047) изменение его концентрации в крови детектируется уже через 3 мес после проведения операции [25].

После бариатрических операций у пациентов показано постепенное восстановление суточного ритма секреции лептина, что играет важную роль в нормализации питания [26]. Как правило, при метаболическом синдроме (МС) индекс свободного лептина (рассчитывается как отношение концентрации лептина в нг/мкл к концентрации рецептора лептина в нг/мкл, умноженное на 100) значительно повышается. Этот эффект достигается за счет снижения концентрации растворимого рецептора лептина, коррелирующей со степенью абдоминального ожирения. У пациентов с МС индекс свободного лептина в 15 раз больше, чем у пациентов группы сравнения, имеющих ИМТ ~27 кг/м2. В группе с МС наблюдается большой разброс значений индекса свободного лептина в зависимости от пола, у женщин этот показатель значительно выше, чем у мужчин [27].

Неоднократно проводились доклинические и клинические исследования эффективности терапии лептином, в том числе в сочетании с другими анорексигенными пептидами (PYY, амилин и др.). В ходе этих испытаний получены данные об эффективном синергическом действии лептина и амилина. В условиях опыта на крысах с ожирением было показано, что при введении амилина и лептина (в дозировках 50 и 125 мкг/кг/сут соответственно) уже через 4 нед животные весили на 12,5% меньше, чем получавшие плацебо или монотерапию лептином, и на 9,5% меньше получавших монотерапию амилином. Также у группы животных с комбинированной терапией по сравнению с другими группами выявлено: снижение уровней глюкозы на 55%, триглицеридов на 19% и инсулина – на 57%, увеличение экспрессии генов стеарил-CoA десатуразы, снижение экспрессии генов адипонектина, синтазы жирных кислот, липопротеинлипазы [28]. Подобное исследование, проведенное ранее Roth и соавт. [29], также показало эффективность комбинированной терапии в отношении крыс с ожирением. В этом исследовании была продемонстрирована сенситизация амилином гипоталамических лептин-чувствительных центров. Помимо данных доклинических исследований, авторы работы приводят результаты 24-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования действия аналога амилина – прамилинтида и препарата рекомбинантного лептина метрелептина с участием 117 здоровых добровольцев с ИМТ в диапазоне от 27 до 35 кг/м2. В результате показано, что применение комбинированной терапии (360 мкг/сут прамилинтида и 5 мкг/сут метрелептина) на фоне 20% дефицита калорийности рациона более эффективно, чем использование монотерапии каждым из препаратов или плацебо (p<0,05).

Общеизвестно, что ожирение сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов [30]. Адипоциты также активно продуцируют адипокины. К ним относятся IL-6, TNF-α, MCP-1, лептин, PAI-1, адипонектин, апелин, хемерин, RBP-4, висфатин, оментин, васпин, програнулин. После хирургического вмешательства уровень многих цитокинов снижается пропорционально потере жировой массы. В ходе недавнего исследования Hagman и соавт. [31] показали, что после проведения бариатрической операции в первый же месяц наряду со значительным снижением массы тела (13,5±4,4 кг, p<0,001) происходит заметная компенсация инсулинорезистентности – снижение уровня инсулина (с 11,3 (9,6–17,5) мкМЕд/л до 9,6 (6,1–10,9); p=0,090) и глюкозы в плазме натощак (с 5,7 (5,2–6,0) мМ/л до 5,1 (5,0–5,6); p=0,109). При этом значимые изменения в провоспалительном статусе проявляются лишь спустя год после операции. Выражаются они в снижении уровня CRP (с 4,6 до 1,5 нг/мл; p=0,002), IL-6 (с 1,8 до 1,4 пг/мл; p=0,183) и повышении уровня адипонектина (с 4,608 до 5,807 пг/мл; p=0,003) в плазме крови. Любопытно, что значимого изменения уровня экспрессии мРНК генов IL6, CRP, ILIB и ADIPOQ отмечено не было. Также в рамках данной работы выявлено значительное (p>0,001) увеличение популяции CD15+CD16+ нейтрофилов в жировой ткани уже через месяц после операции, что указывает на улучшение состояния иммунитета и стабилизацию тканевой оксигенации.

Исследования по изучению влияния бариатрического вмешательства на экспрессию мРНК различных генов позволяют получить комплексное представление об изменениях провоспалительного и метаболического статуса не только в организме в целом, но и локально – в жировой ткани. Так, исследование Edwards и соавт. [32] показало, что содержание мРНК гена LEP, кодирующего лептин, в крови пациентов с СД2 значительно (в 1,37 раза) выше, чем у пациентов со «здоровым» ожирением. При этом после операций ГШ или бандажирования желудка уровень содержания мРНК лептина нормализуется уже через 3 мес. Также бариатрическое хирургическое вмешательство провоцирует изменение уровней содержания мРНК следующих генов: CPT1A (карнитин-пальмитоилтрансфераза I, 2,45-кратное снижение), IL1A (1,79-кратное снижение), RETN (резистин, 1,76-кратное снижение), FASN (синтаза жирных кислот, 1,59-кратное снижение), TNF (1,54-кратное снижение), IDE (insulin degrading protein, 1,49-кратное повышение), FABP2 (intestinal fatty acid binding protein, 1,42-кратное повышение). Менее значимое изменение (в сторону увеличения) отмечено для мРНК PARG и PLIN. Данные из упомянутой работы Edwards хорошо коррелируют с опубликованными Kircher с коллегами [33] результатами исследования по влиянию ГШ и низкокалорийного рациона на степень метилирования промоторов генов PPARGC1A, PDK4, TFAM, IL1B, IL6 и TNF. Было выяснено, что уже в течение 2 дней после операции изменяется уровень метилирования промоторов этих генов (кроме PDK4). Любопытно, что схожий эффект наблюдается после удаления желчного пузыря. Увеличенная степень метилирования промоторов PDK4, IL1B, IL6 и TNF сохраняется не менее 12 мес после оперативного вмешательства. При сравнении уровней экспрессии мРНК воспалительных маркеров в образцах подкожной и висцеральной жировой ткани после бариатрической операции на фоне приема метформина было обнаружено значительное влияние препарата на изменение воспалительного статуса. У пациентов, не принимавших метформин, в подкожной жировой ткани был отмечен более высокий уровень экспрессии мРНК IL6 и TNF по сравнению с пациентами, получавшими препарат. В то же время значительное снижение уровня экспрессии мРНК TNF, FASN, CASP3 в подкожном жире относительно висцерального было выявлено лишь в группе пациентов, принимавших метформин. Таким образом, при МО с СД2 трехмесячная терапия метформином после бариатрической операции снижает уровень экспрессии мРНК провоспалительных агентов в подкожной жировой клетчатке [34].

Одним из кандидатов в биомаркеры компенсации СД2 является плазменный кальпротектин (S100A8/A9). Lylloff и соавт. показали, что именно его уровень наряду с IL-6 коррелирует с основными показателями улучшения метаболизма углеводов (инсулин и глюкоза в крови натощак и др.) [35].

Помимо проектов, посвященных изучению влияния бариатрического хирургического вмешательства на профиль биомаркеров, существует множество исследований «маркеров похудения», позволяющих не только оценить динамику избавления от излишней жировой массы, но и контролировать наличие метаболических улучшений. Зачастую данные таких исследований имеют большое значение при изучении влияния хирургического лечения ожирения на биохимические показатели пациентов.

Так, Blüher и соавт. представили результаты мониторинга изменения уровня основных метаболических биомаркеров в ходе двухлетнего исследования DIRECT (Dietary Intervention Randomized Controlled Trial [36]) с участием 322 добровольцев с ИМТ ≥27 кг/м2. В ходе первых 6 мес добровольцы теряли вес с помощью диеты, а затем наблюдались еще в течение полутора лет. Исследуемые маркеры в итоге разделились на 2 группы: в первую вошли инсулин, хемерин (RARRES2), MCP-1, лептин и RBP4 (retinol binding protein 4), во вторую – адипонектин, фетуин-А, програнулин, С-реактивный белок, васпин и HDL-холестерин. Уровень биомаркеров 1-й группы напрямую отражает динамику потери веса и демонстрирует резкое снижение в фазе ухода веса и частичное или полное (хемерин и MCP-1) возвращение к исходным значениям после прекращения процесса похудения. Биомаркеры 2-й группы демонстрируют устойчивую тенденцию к изменению своего уровня после этапа снижения веса, вне зависимости от того, удерживает ли испытуемый результаты похудения или же частично возвращает массу [37]. Еще одним биомаркером, отражающим скорость снижения веса, считают адипоцитарный белок, связывающий жирные кислоты (A-FABP, FABP4), уровень которого после операции бандажирования желудка в первые 3 мес значимо возрастает (p≤0,05), а затем к 12-му месяцу практически возвращается на исходный уровень [38].

Растворимый лиганд CD40 (sCD40L), повышение концентрации которого рассматривается как фактор риска развития инфаркта миокарда и других опасных патологий сердечно-сосудистой системы, также может служить биомаркером улучшения общего состояния пациентов после бариатрического вмешательства. По данным Schernthaner и соавт., его уровень достоверно (p>0,001) снижается с 3,7±1,5 нг/мл до 2,5±0,7 нг/мл после снижения веса пациента в среднем на 33,1±18,4 кг. В данном исследовании изменение содержания sCD40L в крови коррелирует с MCP-1 и CRP [39].

Vila и соавт. сообщают о необычном измерении уровня GDF-15 (MIC-1), предиктора риска заболеваний сердечно-сосудистой системы: в целом его уровень в популяции прямо коррелирует с возрастом и ИМТ, но в первые месяцы после бариатрического хирургического вмешательства он значительно увеличивается [40]. Это явление можно объяснить тем, что содержание GDF-15 повышается в процессе потери веса, независимо от исходного ИМТ, в том числе у здоровых добровольцев с нормальным ИМТ и больных нервной анорексией.

Ангиопоэтин-подобные белки – циркулирующие протеины, относящиеся к семейству факторов роста. Они вырабатываются в печени и оказывают значительное влияние на липидный метаболизм. Однако влияние бариатрической хирургии на уровни их экспрессии изучено довольно слабо. Группа чешских исследователей провели работу по изучению связи концентрации циркулирующего ангиопоэтин-подобного белка 6 (ANGPTL6), а также уровня экспрессии его мРНК с алиментарным статусом, ИМТ и нарушениями метаболизма. В исследовании приняли участие 23 пациента с МО без отягощения, 40 пациентов с СД2, из которых 13 перенесли бариатрическое хирургическое вмешательство, 22 пациента с нервной анорексией и 37 здоровых добровольцев в качестве контроля. Выяснилось, что ANGPTL6 в группе с нервной анорексией в среднем выше (110,2±13,3 нг/мл) в сравнении с контролем (68,6±9,9 нг/мл) и уменьшается до 73,6±7,1 нг/мл (p=0,004) после частичного восстановления алиментарного статуса. Базовый уровень маркера в группе с МО, независимо от наличия СД2, не отличается от контрольного. Бариатрическая операция вызывает временное повышение экспрессии мРНК ANGPTL6 в подкожной жировой клетчатке, но в течение 12 мес он снова достигает базового значения [41]. Исследование другого белка этого класса – ANGPTL8 показало явное (p>0,001) изменение уровня циркулирующего продукта через год после проведения бариатрических операций у пациентов с МО и СД2. С 6,76 (3,83–10,80) нг/мл его концентрация увеличивается до 10,55 (7,47–14,38) нг/мл [42].

Нарушения метаболизма в печени и скелетной мускулатуре ведут к изменению спектра экскретируемых продуктов. К метаболомным исследованиям можно отнести хроматографический анализ пациентов с МО до и после бариатрической операции в сравнении со здоровым контролем. Исследование метаболома мочи методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показало большой потенциал внедрения данной методики для неинвазивного экономически выгодного скрининга состояния обмена веществ после проведения хирургического вмешательства [43]. Аминокислоты с разветвленными боковыми цепями и их метаболиты, определяемые в плазме и сыворотке крови методом ЯМР, могут быть довольно эффективными предикторами развития инсулинорезистентности [44].

Известно, что состав кишечной микрофлоры также в значительной мере коррелирует с ИМТ [45] и очень чувствителен к изменению объема и состава содержимого ЖКТ после проведения бариатрических операций [46]. При метаболическом синдроме в большей степени наблюдается снижение активности продуцентов молочной кислоты и в меньшей степени – короткоцепочечных жирных кислот [47]. Со снижением активности кишечной биоты также связывают увеличение количества безводной желчи в нижних отделах кишечника и, как следствие, – усиление пролиферации слизистой оболочки и увеличение риска возникновения новообразований [48].

Так, некоторые исследования показали увеличение риска возникновения колоректального рака у пациентов, перенесших вмешательство [49, 50]. Эта статистика в какой-то мере противоречит известному факту, что для людей с избыточной массой тела общий риск возникновения онкологических заболеваний уменьшается по мере нормализации веса [51]. Доподлинно известно, что в период постменопаузы высокий индекс массы тела (ИМТ) является дополнительным фактором риска развития гормонозависимых опухолей: в первую очередь рака молочной железы, рака яичников и рака эндометрия.

Уже через год после оперативного вмешательства происходит снижение концентраций биомаркеров, ассоциированных с риском развития онкологических заболеваний, таких как VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D (факторы роста эндотелия сосудов), PLGF (плацентарный фактор роста), эндоглин, IL-6, IL-18, IL-8, TNF-α, TGF-α, sCD40L (растворимый лиганд CD40), PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена), EGF (эпидермальный фактор роста), HB-EGF (гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста), IGFBP-1 (инсулиноподобный фактор-связывающий протеин – 1), sFASL (растворимый рецептор Fas-лиганда), пролактин [52]. Стоит отметить, что в данном исследовании применен метод мультиплексного анализа биомаркеров, что позволило получить сопоставимые результаты без дополнительной верификации методики.

Несмотря на огромное количество исследований, посвященных изучению влияния бариатрической хирургии на организм человека, понимание механизмов развития как положительных, так и отрицательных эффектов остается на уровне гипотез и допущений.

Анализ изменения уровней верифицированных и потенциальных биомаркеров различных патологических состояний (гипертония, СД2, ожирение, МС, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, неврологические расстройства, онкология, воспалительный процесс, аутоиммунная реакция) в системном кровотоке – наиболее очевидный путь для исследования механизма метаболических изменений. К сожалению, данный подход не дает возможности выделить набор селективных маркеров, позволяющих сделать долгосрочный прогноз в лечении пациентов с МО. Большой потенциал у исследований, которые направлены на сравнение динамики изменения концентраций биомаркеров у группы пациентов после бариатрических операций и контрольной группы, в которой потеря веса осуществляется с помощью консервативных методов лечения ожирения. Данный тип исследований может позволить отделить группу биомаркеров, изменение концентрации которых обусловлено рестриктивным эффектом хирургического вмешательства и/или коррелирует с количеством жировой ткани и скоростью ее потери [37]. Интересный опыт применения в качестве контроля пациентов с нарушениями пищевого поведения (нервная анорексия) открывает возможности для вычленения некоторых биомаркеров, изменение уровня которых не может быть однозначно интерпретировано как сдвиг в сторону улучшения или ухудшения метаболического состояния. Ярким примером можно считать упомянутое исследование Vila и соавт. [40], в котором было показано, что предиктор риска заболеваний сердечно-сосудистой системы GDF-15, уровень которого в популяции прямо коррелирует с ИМТ, значительно увеличивается в первые месяцы после бариатрической операции (несмотря на снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний), а также у больных анорексией.

Исходя из опыта многих исследователей, очевидно, что изучение лишь циркулирующих биомаркеров не позволяет получить полной информативной картины о транскриптомных, протеомных, метаболомных и микробиомных изменениях, которые происходят в организме после бариатрической операции. Расширение спектра анализируемого биоматериала – также очень важный шаг на пути к пониманию особенностей локального течения процессов, сопровождающих изменения, спровоцированные хирургическим вмешательством. Сравнение динамики профилей концентраций маркера в различных биологических матрицах может иметь как фундаментальную, так и практическую ценность, поскольку многие исследования показывают, что системный и локальный ответ значительно разнятся. Вышеупомянутый кальпротектин является продуктом нейтрофильных гранулоцитов. Как правило, его определение проводят в кале при подозрении на воспалительный процесс в кишечнике. Открытие факта, что определенный в крови кальпротектин отражает степень компенсации СД2, – наглядный пример того, что расширение спектра анализируемого материала является перспективным путем в исследовании механизмов действия бариатрических операций.

Введение в исследовательскую практику новых методик, позволяющих получать большие объемы сопоставимых результатов, – также один из вероятных выходов в поиске потенциальных биомаркеров. Очень мощный потенциал имеет методика мультиплексного определения аналитов. Современные платформы позволяют одновременно определять до 500 целевых веществ в образце клинического материала минимального объема. При этом данные по концентрациям аналитов, полученные с использованием мультиплексных панелей, являются максимально информативными, поскольку их источником служит одна и та же порция биоматериала.

Таким образом, комплексное изучение развернутого профиля потенциальных биомаркеров в различных типах биоматериала с использованием современных методов анализа имеет огромное значение в уточнении реального дерева процессов у пациентов, перенесших бариатрическую операцию. На данный момент большинство работ, посвященных исследованию механизмов действия бариатрической хирургии, ограничивается измерением содержания в крови хорошо изученных биомаркеров, таких как IL-6, C-реактивный белок, PAI-1, лептин, резистин и др. [53]. Вопрос разработки комплексных аналитических программ (в том числе – мультиплексных панелей реагентов) является крайне актуальным, поскольку их наличие позволит производить максимально полную оценку состояния метаболизма пациента в постоперационный период. Внесение корректировок в референсные значения аналитов в зависимости от стадии нормализации массы тела – еще одна важная задача таких исследований.

В настоящее время в биобанке СПб ГБУЗ «Городская больница №40» идет активный набор клинического материала от пациентов с МО, в том числе – перенесших бариатрическое вмешательство. Отбор проб ведется в динамике, чтобы обеспечить возможность не только для изучения генома, но и отслеживания изменений профиля экспрессии различных генов, состава микробиоты, циркулирующих и локальных биомаркеров в течение длительного времени после операции.

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.