Апноэ сна обструктивного генеза – это состояние, которое характеризуется рекуррентным коллапсом верхних дыхательных путей и нарушением легочной вентиляции [1]. Встречаемость синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) в популяции составляет 3–7% среди мужчин и 2–5% среди женщин [2, 3]. Существуют указания на эпидемиологические взаимосвязи между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью [4, 5]. Одними из патофизиологических механизмов, находящихся в основе неблагоприятного кардиоваскулярного прогноза и летальности на фоне нарушений дыхании во сне, могут являться изменение метаболизма и ожирение [6, 7].

Золотым стандартом оценки висцерального ожирения является компьютерная томография. Однако в силу высокой стоимости, лучевой нагрузки на пациента, высоких требований к квалификации врача-рентгенолога, она не имеет большого распространения. Наиболее распространенными антропометрическими показателями ожирения являются индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ). Являясь простыми и легковоспроизводимыми, они рекомендованы к определению в рутинной клинической практике для выявления метаболического синдрома и оценки сердечно-сосудистого риска [8–10]. Однако в последнее десятилетие эти индикаторы все чаще подвергаются критике. K. Flegal опубликовала результаты исследования, в основу которого были положены данные регистра по оценке состояния здоровья и питания NHANES [11]. Итоги работы подвергли сомнению предикативную перспективу ИМТ в отношении смертности. По мнению авторов исследования, на ИМТ оказывает влияние множество факторов, таких как пол, раса, тип конституции, высокая мышечная масса (например, у спортсменов), гидратационный баланс. В частности, у лиц с тенденцией к накоплению жидкости интерпретация ИМТ может привести к статистическим ошибкам. Последовавший за этим исследованием метаанализ 40 эпидемиологических исследований подтвердил мнение Flegal [12]. В этой связи в печати появился обзор с провокационным названием «Стоит ли продолжать использовать ИМТ в качестве фактора кардиоваскулярного риска?», в котором прозвучало предложение прекратить использование ИМТ в качестве клинического и эпидемиологического инструмента для оценки сердечно-сосудистого риска как в рамках первичной, так и вторичной профилактики [13]. К лимитам применения показателя окружности талии относится неточность различий между висцеральным и подкожным жиром в абдоминальной области.

Указанные ограничения приводят к секвестрированию диагностического поиска висцерального ожирения у лиц с синдромом обструктивного апноэ сна с нормальным диапазоном значений ИМТ, ОТ [14]. Недостаточный учет ассоциации СОАС с метаболическими нарушениями может приводить к лимитированию алгоритмов диспансерного наблюдения, элевации кардиоваскулярных рисков и ухудшению прогноза указанной категории лиц.

Проанализировать предикторы висцерального ожирения у пациентов с СОАС и нормальной массой тела.

Дизайн исследования

Проведено одномоментное обсервационное кросс-секционное исследование с применением метода выборочного наблюдения

Критерии соответствия

Критерии включения в исследование: мужчины трудоспособного возраста с ИМТ менее 30 кг/м2 и установленным диагнозом СОАС, наличие информированного согласия.

Критерии исключения: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инсульт, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, инфекционные, эндокринные, респираторные, психические и онкологические заболевания, анемии, злоупотребление алкоголем

Условия проведения

Все клинические, лабораторные и инструментальные манипуляции, выполненные в рамках настоящего исследования, были проведены на базе одного учреждения – Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловская областная больница №2», г. Екатеринбург, Российская Федерация. Набор участников протокола осуществлялся среди населения, прикрепленного к амбулаторно-поликлинической сети учреждения. Каких-либо специфических факторов, способных повлиять на внешнюю обобщенность выводов исследования, не выявлено.

Продолжительность исследования

Набор материала продолжался с февраля 2017 г. по январь 2018 г. Образцы сывороток исследовались одномоментно после завершения сбора всего биологического материала.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам проводили общеклиническую оценку, кардиореспираторное мониторирование, биохимическое исследование крови.

Основной исход исследования

Определены и изучены маркеры жирового обмена: ИМТ, отношение окружности талии к росту, индекс конусности, накопление липидных продуктов, индекс висцерального ожирения; наличие и тяжесть нарушений дыхания во сне по данным индекса апноэ, средней и минимальной сатурации кислорода во время сна.

Дополнительные исходы исследования

Определены корреляционные взаимосвязи между нарушениями дыхания во сне и состоянием жирового обмена.

Анализ в подгруппах

Все обследованные были разделены на две группы. Основную группу составили лица с установленным СОАС. Группа контроля представлена сопоставимыми по возрасту здоровыми лицами.

Методы регистрации исходов

Антропометрическое исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и включало измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) [15].

Биохимическое исследование включало оценку липидного и углеводного обмена. Состояние жирового обмена включало определение уровня общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Исследование липидов проводилось на автоматическом анализаторе Beckman Coulter Olympus AU400 (США). Все образцы крови были собраны методом венепункции утром, после 12-часового голодания.

Оценка СОАС проводилась согласно Практическим клиническим рекомендациям Американской Академии Медицины Сна [1]. Применялся метод кардиореспираторного мониторирования на аппарате «Кардиотехника-07-АД-3/12 Р» (ЗАО «ИНКАРТ», Россия). Выраженность нарушений дыхания во сне считалась значимой при индексе апноэ/гипопноэ (ИАГ) >5 в час, СОАС легкой степени – при ИАГ 5–14 в час, СОАС средней степени тяжести – при ИАГ 15–29 в час, СОАС тяжелой степени – при ИАГ >30 в час. Помимо ИАГ, оценивались показатели насыщения крови кислородом во время сна, а именно средняя и минимальная сатурация кислорода крови во время сна.

Для оценки состояния жирового обмена использовались специальные высокоспецифичные в отношении сердечно-сосудистых рисков и смертности индикаторы [16-18], такие как:

Этическая экспертиза

Все участники исследования подписывали добровольное информированное согласие. Проведение исследования получило разрешение этического комитета медицинского автономного учреждения «Екатеринбургский консультативно-диагностический центр», г. Екатеринбург, Российская Федерация, протокол №1 от 3.2.2017

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Математический анализ проведен в программе Stаtistica 10 (StatSoft, США). Для описания полученных данных использовали методы непараметрической статистики – критерий Манна-Уитни, параметрической статистики – t-критерий Стьюдента. Результаты анализа ненормальных выборок представлены в виде медианы (Ме), 25 и 75 процентиля (Р25, Р75), нормальных выборок – в виде среднего ± стандартное отклонение. Различия считались значимыми при уровне p<0,05. Силу статистической связи между признаками оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона.

Объекты (участники) исследования

Всего исследование включено 68 человек. Основную группу составили 38 человек с СОАС, средний возраст 39,6 ± 7,2 лет. Группа контроля представлена 30 здоровыми мужчинами в возрасте 37,4±9,1 лет (p>0,05). Показатель индекса апноэ/гипопноэ в основной группе составил 12±1,9 в час, в группе контроля − 3,1±0,7 в час (p=0,003). Средняя сатурация кислорода во время сна составила 92,8±3,1% в основной группе и 98,2±1,9 % в группе контроля (p=0,02), минимальная сатурация – 87,1±5,3% и 91,3±2,7 % соответственно (p=0,03).

Основные результаты исследования

На первом этапе нашего исследования оценивались биохимические показатели жирового обмена (табл. 1).

Таблица 1. Показатели липидного обмена

* – различия достоверны, p<0,05

При сравнительном анализе липидного профиля выявлены нарушения жирового обмена у пациентов с апноэ сна. Так, в группе пациентов с СОАС установлено значимое превышение уровня триглицеридов на 94% в сравнении со значениями группы контроля (3,3±1,8 и 1,7±0,5 ммоль/л, p=0,037). Дислипидемия подтверждается и такими показателями, как ОХС, ЛПНП, которые продемонстрировали тенденцию к повышению. Так, значения ОХС в основной группе были на 10% выше, чем в группе контроля, и составили 5,2±0,9 ммоль/л и 4,7±1,2 ммоль/л, а значения ЛПНП − на 32% (3,7±0,8 ммоль/л и 2,8±0,7 ммоль/л соответственно; p>0,05). При этом показатель антиатерогенных ЛПВП у пациентов с СОАС был на четверть ниже, чем у здоровых лиц. Таким образом, можно судить о нарушении метаболизма липидов у лиц с СОАС и нормальной массой тела.

На следующем этапе исследования был проведен анализ показателей ожирения, результаты которого представлены в таблице 2. Несмотря на то что по показателям ИМТ группы были сопоставимы, пациенты с СОАС имели достоверно более высокие значения ОТ (89,6±5,7 см и 83,7±6,3 см, p=0,024). Увеличение показателя ОТ у лиц с нарушениями дыхания во сне происходит за счет накопления интраабдоминального жира, на что указывают такие антропометрические индикаторы, как ООТР (0,58±0,05 и 0,53±0,04 в основной и контрольной группах соответственно, p=0,041) и ИК (67,2±7,0 и 59,3±6,2 соответственно, p=0,032). При сравнении функциональных показателей ожирения установлены достоверные различия в накоплении липидных продуктов (LAP) (80,2±10,1 и 40,1±9,2 соответственно, p=0,008), наряду с ИВО (3,9±0,3 и 1,5±0,2), p=0,012). Выявленные нами факты, по всей видимости, указывают на изменения липидного обмена и избыточное накопление висцерального жира у пациентов с СОАС и нормальной массой тела.

Таблица 2. Индикаторы висцерального ожирения

* – различия достоверны, p<0,05 Сокращения: ОХС - общий холестерин; ЛПВП - липопротеиды высокой плотности; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ТГ - триглицериды.

Дополнительные результаты исследования

В заключение для оценки причинно-следственных взаимоотношений исследуемых параметров нами был выполнен корреляционный анализ в основной группе (табл. 3). Установленные зависимости между уровнем ЛПНП и ИАГ (r=0,7; р=0,03), а также ИАГ и накоплением липидных продуктов (LAP) (r=0,93; р=0,04) у пациентов с нарушениями дыхания во сне делают возможным прогнозирование интенсификации ожирения по мере прогрессирования СОАС. А корреляции между минимальной сатурацией и LAP (r=0,83; р=0,04), наряду с ОТ (r=0,54; р=0,03), могут указывать на патофизиологические механизмы, связывающие СОАС и висцеральное ожирение.

Таблица 3. Взаимосвязь показателей жирового обмена и нарушений дыхания во сне по данным анализа корреляций в основной группе

* – p<0,05 Сокращения: ИМТ - индекс массы тела; ООТР - отношение окружности талии к росту; ИК - индекс конусности; LAP - от англ. lipid accumulation product - накопление липидных продуктов; ИВО - индекс висцерального ожирения.

Резюме основного результата исследования

В результате проведенного исследования выявлены факты, указывающие на нарушения метаболизма липидов, избыточное накопление висцерального жира у пациентов с СОАС и нормальной массой тела. Установленные корреляции позволяют не только предполагать патофизиологические механизмы, находящиеся в основе висцерального ожирения у пациентов с нарушениями дыхания во сне, но также делать возможным прогнозирование интенсификации нарушений липидного обмена по мере повышения степени тяжести апноэ сна и гипоксии, следствием чего может являться повышение рисков атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных.

Обсуждение основного результата исследования

Руководствуясь только показателями ИМТ и ОТ, около 30% пациентов с апноэ сна остаются недооцененными с точки зрения рисков висцерального ожирения, и, следовательно, сердечно-сосудистых осложнений [19]. Фактически когорта пациентов, выборка которых изучалась в нашем исследовании, − лица среднего возраста с нормальной массой тела, без сопутствующих заболеваний, с указаниями на храп − находятся вне зоны внимания специалистов первичного звена и не подлежат диспансерному наблюдению. Между тем, полученные нами результаты могут указывать на изменение метаболизма у данной категории больных и обосновывать необходимость их включения в алгоритмы динамического наблюдения с целью профилактики кардиоваскулярных осложнений. К настоящему времени хорошо изучены эпидемиологические взаимосвязи между СОАС и сердечно-сосудистыми заболеваниями [4-10]. По данным Висконсинского исследования (США), установлено повышение сердечно-сосудистой смертности в 5,2 раза у лиц с нарушениями дыхания во сне [20]. Такая закономерность подтверждается результатами протокола Busselton, по данным которого риск смертности среди пациентов со средней и тяжелой степенью апноэ сна в 4,2 раза, с легким СОАС на 50% выше, чем у лиц без нарушений дыхания во сне [21].

Одним из возможных патофизиологических механизмов аугментации сердечно-сосудистого риска может являться нарушение жирового обмена. Факт избыточного накопления висцерального жира, выявленный в настоящем исследовании, нашел подтверждение в работе Mazucca et al. [22]. Авторы установили взаимосвязь между ИМТ, ОТ и ИАГ. Следует отметить, что средний показатель ИМТ в исследовании составил 31,0±6,2 кг/м2, что не только отличается от аналогичного показателя в нашей работе, но и указывает на факт ожирения в исследуемой авторами группе. Ограничением исследования является отсутствие анализа жирового компартмента, связанное с известными ограничениями показателя ИМТ в исследуемых группах. Выявленные в протоколе взаимосвязи имели зависимость от мужского пола. Sasanabe подтвердил более высокие риски метаболических нарушений у мужчин с СОАС и констатировал интеракции между обменными нарушениями и возрастом, ИМТ [24]. Важными отличиями от настоящего исследования являются более высокий показатель среднего возраста, который достигал 51,5±1,1 года, и наличие кардиоваскулярной патологии, так, в исследуемых авторами группах до 74,6% пациентов страдали артериальной гипертензией. Метаанализ Qian et al., напротив, опроверг связь между ИМТ и СОАС, но при этом подтвердил ассоциацию между СОАС и нарушениями метаболизма [14]. Авторы подчеркивают необходимость оценки не только количества остановок дыхания, но и ночной гипоксемии у пациентов с СОАС. К ограничениям указанного исследования следует отнести гетерогенность выборки пациентов, различия в методах диагностики нарушений дыхания во сне. Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в изучении висцерального ожирения у пациентов с нарушениями дыхания во сне, в доступной нам литературе мы не нашли работ, посвященных изучению этого вопроса у лиц с СОАС и нормальным диапазоном ИМТ без сопутствующей коморбидной патологии. В проведенном исследовании получены новые данные о состоянии жирового обмена и распределении жира у лиц с СОАС и нормальной массой тела.

Можно полагать, что такие патофизиологические механизмы, как гипоксия, гиперкапния, катехоламиновая гиперактивация, наряду с оксидативным стрессом, фрагментированным ночным сном могут лежать в основе избыточного накопления висцерального жира на фоне СОАС. Повторяющиеся эпизоды апноэ во время сна являются причиной респираторной ночной гиперкапнической гипоксии. Интегральная роль в ответе на снижение концентрации кислорода принадлежит протеинам, известным как гипоксия-индуцируемые факторы 1α и 1β, кодируемым соответствующим геном [25]. Под влиянием десатурации кислорода крови эти протеины повышают выработку стеарил-коэнзим-А-десатуразы, следствием чего является активация синтеза жирных кислот печенью и дислипидемия. Независимое влияние в процессе адипогенеза принадлежит гиперкапнии. Kikuchi установил активацию дифференциации и гипертрофии адипоцитов в условиях избыточного содержания углекислого газа. В основе гиперкапния-индуцированного адипогенеза могут находиться такие процессы, как увеличение синтеза циклического АМФ через растворимую аденилатциклазу, активация протеинкиназы А и белков-энхасеров, которые, в свою очередь, интенсифицируют проадипогенные факторы транскрипции [26]. С другой стороны, эпизоды апноэ, приводящие к снижению сатурации кислорода в крови, способствуют активизации хемо- и барорефлексов, симпатической нервной системы и экспрессии катехоламинов. Последние обладают липолитическим эффектом на висцеральную жировую ткань. Активные формы кислорода потенцируют перекисное окисление липидов, активацию фагоцитирующих макрофагов, повреждение клеточных мембран [27]. Дополнительный вклад вносит активация воспалительного каскада [27]. Результирующими эффектами являются повышенный сердечно-сосудистый риск и атеросклероз. Кроме того, эпизоды остановок дыхания приводят к нарушению архитектуры сна, частым пробуждениям, фрагментированному сну [28]. Известно, что пик выработки соматотропного гормона приходится на ночные часы. В условиях СОАС и частых пробуждений его синтез снижается, интенсифицируется липогенез, избыточное накопление жира.

Представляется, что ключом к пониманию избыточного накопления именно интраабдоминального жира являются такие патофизиологические особенности, как размеры висцеральных адипоцитов, характеристики нейрогуморальной регуляции жирового обмена [29, 30]. Известно, что адипоциты висцерального жира имеют более крупный размер, чем клетки подкожного жира, и декрементную чувствительность к антилиполитическому влиянию инсулина. В то же время более высокая плотность β-адренорецепторов на поверхности клеток висцерального жира является причиной высокой чувствительности к липолитическому эффекту катехоламинов. Гиперактивация симпатической нервной системы, являющаяся результирующим эффектом нарушения архитектуры сна, гиперкапнической гипоксии, приводит к аугментации липолиза, повышению свободных жирных кислот в портальном кровотоке, активации синтеза липидов очень низкой плотности, обогащенных триглицеридами, которые впоследствии, при захвате макрофагами, вносят вклад в процессы атерогенеза. К настоящему времени имеются неоспоримые доказательства секретирующей функции жировой ткани, синтеза ауто-, пара- и эндокринных медиаторов, к числу которых можно отнести провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей, интерлейкин-6 и другие, которые способны вносить вклад в процессы повреждения эндотелия сосудов, атерогенеза [30]. Повышение экспрессии генов и синтез гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой систем приводят к развитию ассоциированной с ожирением кардиоваскулярной патологии – артериальной гипертензии, ремоделированию сердца и сосудов, сердечной недостаточности – и повышению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Представленные данные о функциональной активности висцеральных адипоцитов определяют важность топической диагностики компартментов жировой ткани и необходимость учета висцерального жира у пациентов с СОАС и нормальной массой тела.

Ограничения исследования

Проведенное нами исследование имеет определенные ограничения. Первое, это лимитированная статистическая мощность, связанная с размером выборки. Второе, это невозможность установления точных причинно-следственных механизмов выявленных нами изменений, связанная с дизайном исследования, который носил обсервационный кросс-секционный характер. Однако такие механизмы могут быть изучены при лонгитудинальных клинических исследованиях в будущем. Еще одним ограничением является формирование групп, которое осуществлялось не из генеральной совокупности, а из лиц, обратившихся с целью диагностики нарушений дыхания во сне. В этой связи данные о стаже нарушений дыхания во сне, который потенциально способен оказывать влияние на метаболические изменения в общей популяции, остаются неуточненным. Такой фактор может быть учтен при планировании будущих клинических проспективных наблюдений.

Выявленные результаты указывают на дисфункцию жировой ткани и избыточное накопление висцерального жира ткани у пациентов с СОАС и нормальной массой тела. Установленные корреляционные взаимосвязи делают возможным прогнозирование интенсификации висцерального ожирения по мере повышения степени тяжести СОАС. В основе патогенеза могут находиться такие факторы, как интермиттирующая гипоксия, гиперкапния, фрагментированный ночной сон, оксидативный стресс.

Дополнительные маркеры висцерального ожирения, являясь простыми, легко воспроизводимыми и недорогими могут найти широкое применение в повседневной клинической практике. Оценка таких индикаторов рекомендована к включению алгоритм обследования пациентов с СОАС и нормальной массой тела с целью оценки и профилактики сердечно-сосудистых рисков.

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива. Дополнительных источников финансирования не было.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Бродовская Т.О. – разработка дизайна исследования, сбор материала; Грищенко О.О. – обработка материала, анализ полученных данных, написание текста; Гришина И.Ф. – разработка концепции исследования, критическая интерпретация результатов; Перетолчина Т.Ф. – критическая интерпретация результатов.

Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Благодарности. Авторы исследования выражают благодарность главному врачу Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Свердловской области «Свердловская областная больница №2» Ксении Валентиновне Руденко.