Высокая распространенность ожирения в настоящее время актуальна не только для стран с развитой экономикой, но и для развивающихся стран, возводя ожирение в статус неинфекционной пандемии XXI в.

В настоящее время доказано, что в патогенезе ожирения, наравне с образом жизни, важное место принадлежит центральным механизмам регуляции – кишечно-мозговая ось регулирует аппетит, потребление пищи и насыщение посредством гормонов кишечника, вагусного комплекса, ствола мозга, медиобазального гипоталамуса и высших кортикальных центров головного мозга. Взаимодействие периферических гормонов с нейронами головного мозга происходит посредством синаптических медиаторов (нейротрансмиттеров), к которым относятся индоламины (основным представителем является серотонин) и катехоламины (основные представители – дофамин, адреналин и норадреналин).

Известно, что серотонинергическая недостаточность играет решающую роль в развитии психических нарушений, а также нарушений пищевого поведения [1–3]. Также было показано, что при ожирении нейрохимические изменения в ЦНС сходны с изменениями, выявляемыми при алкогольной или наркотической зависимости [4]. Эти данные явились основанием для использования ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина в лечении ожирения.

В головном мозге серотонин синтезируется преимущественно в «ядрах шва», восходящие терминали которых заканчиваются во многих подкорковых образованиях, в том числе в гипоталамусе и лимбической системе. Эффекты серотонина реализуются через его рецепторы, которых в настоящее время выделено более 14 вариантов, объединенных в 4 семейства [5].

В регуляции серотонинового гомеостаза важное значение имеет триптофангидроксилаза – фермент, ограничивающий скорость синтеза серотонина. Его синтез в головном мозге кодируется геном TPH2, расположенным в 12 хромосоме. Полиморфизм G703T (rs4570625) расположен в промоторной области гена TPH2. Предполагается, что функциональный эффект полиморфизма TPH2 rs4570625 может заключаться в изменении ДНК-белковых взаимодействий и транскрипции гена TPH2; что приведет к снижению уровня серотонина [6, 7].

В проведенных ранее исследованиях были показаны влияние полиморфизма гена TPH2 на развитие большого депрессивного расстройства (БДР), суицидального поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, а также его связь с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [8–11]. Также при психотических расстройствах отмечена зависимость между полиморфизмом гена TPH2 и ответом на лечение антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата серотонина [12–14]. Данных о связи полиморфизма гена ТРН2 с ожирением в научной литературе в настоящее время нет.

Другим важным геном, участвующим в регуляции пищевого поведения, является GNB3, кодирующий гуанин-нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3), бета-субъединицу G-белка и расположенный на хромосоме 12 (12p13.31). G-белки играют ключевую роль в молекулярной сигнализации, обеспечивая в организме передачу сигнала между рецепторами и эффекторными белками, увеличивая внутриклеточную концентрацию ионов кальция (Ca2+) [15, 16]. Полиморфизм гена GNB3 заключается в точечной замене оснований цитозина (С) на тимин (Т) в 10-м экзоне. В результате альтернативного сплайсинга при носительстве аллеля Т теряется 498–620 нуклеотидов в 9-м экзоне, и это приводит к укорочению синтезируемого белка, изменению его активности и нарушениям в передаче внутриклеточных сигналов.

Полиморфизм C825T гена GNB3 в целом ряде исследований был ассоциирован с увеличением частоты артериальной гипертонии (АГ). В частности, в исследовании Danovitz M. et al. [17] была подтверждена взаимосвязь между носительством аллеля Т при ожирении и уровнем систолического артериального давления (АД). Носительство аллеля Т при ожирении ассоциировалось с увеличением риска АГ в 1,5 раза. При этом носительство аллеля Т также было ассоциировано с более высоким ИМТ [18]. В ходе исследований было показано, что полиморфизм C825T GNB3 был связан с положительным ответом на терапию антидепрессантами – отмечалось купирование нейровегетативных симптомов депрессии, таких как сон и аппетит, независимо от изменения основных симптомов, непосредственно связанных с настроением [19].

Сибутрамин, являясь ингибитором обратного нейронального захвата серотонина и норадреналина, проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, уменьшает поступление энергии за счет снижения количества потребляемой пищи и увеличивает ее расход вследствие усиления термогенеза. Достоинством сибутрамина является незначительное влияние на допаминергическую систему, в связи с чем он не вызывает привыкания, синдрома отмены и лекарственной зависимости [20]. В России в настоящее время зарегистрирован препарат Редуксин®, содержащий сибутрамин и микрокристаллическую целлюлозу. Эффективность и безопасность применения Редуксина при лечении ожирения подтверждают результаты крупных отечественных наблюдательных программ ВЕСНА (2011–2012 гг.) и «ПримаВера» (2012–2015 гг.) [21, 22]. Критерием эффективности и ответа на терапию препаратов для лечения ожирения является снижение веса в течение трех месяцев на 5% и более. Известно, что снижение массы тела на 5% исходных значений улучшает мультиорганную чувствительность к инсулину и функцию β-клеток. Дальнейшее снижение веса обеспечивает дополнительные преимущества в отношении прогноза кардиометаболических исходов. Так снижение веса на 10% способствует снижению риска ангиопатий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% [23, 24]. При этом ожирение представляет собой хроническое заболевание, требующее постоянного контроля. Не вызывает сомнений, что основная роль в патогенезе ожирения принадлежит алиментарному фактору, и отдаленные результаты лечения все еще остаются неблагоприятными: более 90% пациентов в течение одного года наращивают свой вес. Поэтому центральная проблема лечения ожирения – удержание достигнутого снижения массы тела. Первым шагом на пути решения этой проблемы является осознание того, что лечение пациента с ожирением – это долгий процесс, ведь для изменения привычек питания и формирования новых пищевых стереотипов необходимо минимум 6–9 месяцев. Согласно инструкции по медицинскому применению, максимальный курс непрерывного приема сибутрамина составляет 1 год. Причем эффективность терапии пропорциональна длительности лечения. При этом не всем пациентам удается достичь желаемых результатов. Поэтому при необходимости, в частности, если через 3 месяца после отмены фармакотерапии наблюдается обратный набор веса на 5% и более достигнутого снижения, курс приема препарата целесообразно возобновить. Также фармакотерапию, направленную на снижение веса, можно возобновить через 1 месяц, если в течение максимально разрешенного курса приема пациенту не удалось достичь желаемого результата. В исследованиях показано, что терапия препаратом Редуксин позволяет снизить массу тела на 5% и более за 3 месяца терапии более чем у 90% пациентов. Понимание причин недостаточного ответа на фармакотерапию ожирения является актуальной задачей современной эндокринологии.

Целью нашего исследования явилось изучение полиморфизма генов TPH2 и GNB3 и их влияния на снижение массы тела на фоне терапии сибутрамином.

Дизайн исследования

В исследование были включены 118 пациентов, страдающих экзогенно-конституциональным ожирением (86 женщин и 32 мужчины), медиана возраста составила 43 года [32; 55], которые получали сибутрамин. Медиана ИМТ до лечения составила 36,3 кг/м2 [31,3; 39,6]. Оценка эффективности лечения проводилась через 3 мес от начала терапии и основывалась на динамике антропометрических показателей. Снижение массы тела на 5% от исходной и более расценивалось как клинически значимый эффект, менее чем на 5% – как неудовлетворительный результат терапии. Выборка пациентов была сформирована следующим образом: после включения в исследование 66 пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ ЭНЦ и закончивших 3-месячный курс лечения с клинически значимым снижением массы тела, ретроспективно была сформирована группа пациентов, завершивших 3-месячный курс лечения с неудовлетворительным результатом (52 человека). Пациенты с различными результатами лечения были сопоставимы по возрасту, полу и исходному ИМТ.

Описание медицинского вмешательства

Всем пациентам проводилось физикальное обследование и определение показателей биохимического анализа крови – уровни общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов, глюкозы и аминотрансфераз печени определялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Architect plus C 4000», уровень инсулина определялся на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche). На базе лаборатории «Лагис» проведено генетическое исследование по оценке полиморфизмов генов TPH2 и GNB3. Выделение геномной ДНК из цельной крови проводилось с использованием набора реагентов «К-Сорб». Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП, SNP) rs5443, C825T (Ser274Ser) гена GNB3 и rs4570625 703(G/T) гена TPH2 проводили методом ПЦР.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ (протокол 13 от 27.11.2013 г.). До включения в исследование у всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы StatSoft STATISTICA 10.0.1011.0. Данные представлены в виде медианы и 25% и 75% процентилей. Статистическую значимость различий показателей между группами в зависимости от распределения по генотипу определяли с помощью критерия Краскела-Уоллиса (для трех вариантов генотипа). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Основные результаты исследования

За 3 мес терапии в целом среди всех наблюдаемых пациентов медиана массы тела изменилась с 98 кг [88; 105] до 91,5 кг [80; 100], медиана ИМТ – с 36,3 кг/м2 [31,3; 39,6] до 33,3 км/м2 [29,4; 37,0].

Для оценки наличия ассоциации между полиморфизмом генов-кандидатов и результатами лечения было проведено определение полиморфизмов генов TPH2 и GNB3 и сопоставление результатов генотипирования с клиническими данными, такими как динамика массы тела и ИМТ. Был проведен статистический анализ для определения ассоциации между генотипом и динамикой массы тела на фоне терапии сибутрамином.

Результаты лечения и полиморфизм гена GNB3

В таблице 1 представлены данные о динамике массы тела в изучаемой выборке пациентов в зависимости от генотипа. Среди носителей генотипа TT снижение массы тела составило в среднем 8,24% от исходной, что превышало снижение массы тела у пациентов с генотипами СС и СТ. Это послужило основанием для объединения пациентов с генотипами СС и СТ с целью сравнения с носителями генотипа ТТ (табл. 2). Таким образом, носители генотипа ТТ имели статистически более значимое снижение массы тела в сравнении с носителями аллеля С (генотипы СС и СТ).

Таблица 1. Динамика массы тела у пациентов с различными генотипами полиморфного маркера С825Т гена GNB3

* критерий Краскела-Уоллиса

Таблица 2. Динамика массы тела в группах пациентов с генотипом ТТ и носителями аллеля С полиморфного маркера С825Т гена GNB3

* критерий Краскела-Уоллиса

Результаты лечения и полиморфизм гена TPH2

Статистический анализ не выявил различий в частотах аллелей и генотипов однонуклеотидного полиморфизма G703T гена TPH2 в сравниваемых группах. Динамика показателей массы тела у пациентов с различными генотипами гена TPH2 показана в таблице 3. При попарной оценке генотипов полиморфного маркера гена TPH2 статистически значимых различий по показателям динамики массы тела получено не было, р>0,5.

Таблица 3. Динамика массы тела в группах пациентов с различными генотипами полиморфного маркера TPH2

* критерий Краскела-Уоллиса

Динамика показателей АД и ЧСС на фоне терапии и полиморфизмы генов GNB3 и TPH2

Большое значение уделяется сердечно-сосудистой безопасности на фоне терапии сибутрамином, в связи с чем проводилось сравнение показателей САД, ДАД, ЧСС как исходно, так и на фоне терапии сибутрамином. Медиана уровня АД и ЧСС у пациентов до начала терапии – САД 125 мм рт.ст. [120; 132], ДАД 80 мм рт.ст. [70; 80], ЧСС 68 в 1 мин [66; 75]; через 3 мес терапии – САД 125 мм рт.ст. [120; 130], ДАД 78 мм рт.ст. [70; 80], ЧСС 68 в 1 мин [66; 75]. У носителей различных генотипов TPH2 и GNB3: статистически значимых различий не показано, р>0,05 (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей АД и ЧСС у носителей различных генотипов TPH2 и GNB3 на фоне терапии Редуксином

* критерий Краскела-Уоллиса

Нежелательные явления

В ходе наблюдения нежелательные явления были зарегистрированы у 14 пациентов (12%). Нежелательные явления были выражены в слабой степени и носили переходящий характер. Повышение САД и ЧСС было зафиксировано у 3 и 6 пациентов соответственно, однократно и не потребовало отмены терапии. У остальных пациентов отмечались бессонница, тошнота и сухость во рту. Серьезных нежелательных явлений в ходе проведенного исследования не отмечалось.

Клинический ответ на фармакотерапию ожирения может значительно варьировать. Это может быть связано как с низкой комплаентностью пациентов, так и с индивидуальными особенностями, влияющими на эффективность проводимого лечения. Эти особенности определяются наследственными факторами, регулирующими аппетит, чувство насыщения, эмоциональную сферу, систему вознаграждения. В связи с этим необходимы критерии, использование которых в клинической практике позволит прогнозировать результаты лечения. В настоящее время в исследовании ожирения наибольшая роль отводится серотонинергической системе – выделяют несколько возможных уровней регуляции: изменение концентрации серотонина, измененная активность серотониновых рецепторов и их внутриклеточных сигнальных каскадов, а также модификации генов серотонина.

Результаты нашей работы позволяют говорить о том, что результат терапии сибутрамином может зависеть от генетических факторов. Исследование полиморфизма С825Т гена GNB3 показало, что носители ТТ генотипа имели статистически значимо большее снижение массы тела в сравнении с носителями аллеля С – 9,84 кг vs 6,25 кг. Сходные результаты получены в исследовании Hsiao DJ. et al. в тайваньской популяции (2009 г.) [25].

По данным научной литературы, исследование полиморфизмов гена TPH2 у пациентов с ожирением не проводилось. Имеются данные об ассоциации полиморфизма гена TPH2 с ответом на лечение антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата серотонина у пациентов с психотическими расстройствами. В нашем исследовании при сравнении двух групп пациентов с различным ответом на терапию сибутрамином не выявлено различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма гена TPH2. Также не было получено статистически значимых различий по показателям динамики массы тела.

Важнейшей составляющей алгоритма мониторинга безопасной фармакотерапии ожирения является контроль состояния сердечно-сосудистой системы. У наблюдаемых пациентов не отмечалось значимого изменения уровня частоты сердечных сокращений в течение 3 мес терапии.

Проведенное наблюдение подтвердило высокую эффективность препарата Редуксин® наряду с высоким уровнем безопасности. Аналогичные данные получены в ходе проведения всероссийских наблюдательных программах ВЕСНА и ПримаВера по применению Редуксина в клинической практике [21, 22, 24, 26].

Таким образом, полученные в исследовании результаты дают возможность выявления генетически детерминированной группы пациентов с ожирением, лечение которых сибутрамином может быть наиболее эффективным. Тем не менее, необходимо проведение дополнительных исследований с большим размером выборки для подтверждения полученных результатов и выявления других генетических полиморфизмов (изолированных или ассоциации нескольких) для оценки эффективности и безопасности терапии сибутрамином.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.