Висцеральное ожирение является ведущим фактором риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и ассоциированных с ним других факторов кардиометаболического риска – дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ) и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Ожирение является независимым фактором риска развития атеросклероза, и каждый килограмм лишнего веса увеличивает 10-летний риск развития коронарной болезни сердца (КБС) у мужчин на 3,1%, а у женщин на 5,7% независимо от других факторов риска [2]. У пациентов с уже имеющимся СД2 ожирение является фактором, ухудшающим возможность достижения компенсации углеводного обмена. В связи с этим снижение веса является важной задачей, решение которой позволит существенно улучшить метаболический контроль у пациентов с СД и снизить сердечно-сосудистый риск, многократно повышенный в этой группе.

Между тем лечение ожирения как в мире, так и в РФ является крайне малоэффективным. Основной проблемой является даже не снижение массы тела, добиться которого на фоне интенсивного изменения образа жизни удается у 47,3% тучных людей [3], а удержание достигнутого результата. По результатам анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), представленного Mann и соавт. [4], примерно 2/3 пациентов, успешно снизивших вес при изменении образа жизни, в последующие 4–7 лет набирают больший вес, чем имели до вмешательства. Основные причины такого «рикошета» включают индукцию физиологического ответа на снижение веса с повышением продукции орексигенных гормонов и гиперактивность системы «еда-награда» у пациентов с ожирением. Не вызывает сомнений ключевая роль нарушения эффектов орексигенных (грелин) и анорексигенных (в том числе, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)) гормонов ЖКТ в дисрегуляции этой системы и развитии гиперфагии, характерной для пациентов с ожирением. Снижение массы тела при наличии СД2 представляет собой еще большие трудности, особенно если учесть способность многих антидиабетических препаратов вызывать прибавку веса.

В связи с этим в реализации подходов к снижению веса в настоящее время акцент переставлен на привлечение тех вариантов вмешательств, которые позволяют не только эффективно снизить вес, но и удержать достигнутый результат. Это становится возможным при использовании препаратов, влияющих на центральные механизмы регуляции аппетита, меняя стереотипы пищевого поведения пациентов с ожирением, снижая активность системы «еда-награда» и корректируя защитный гормональный ответ жировой ткани на снижение веса. Такие эффекты, в частности, идентифицированы у агонистов рецепторов ГПП-1 (аГПП-1). Агонисты рецепторов ГПП-1 (эксендин-4) продемонстрировали уменьшение активности системы «еда-награда» как у животных в эксперименте, так и у людей после бариатрических вмешательств, сопровождающихся уменьшением продукции грелина и повышением продукции ГПП-1 (гастрошунтирование) [5]. Между тем роль используемых в клинической практике для лечения диабета аГПП-1 (эксенатид, лираглутид) в восстановлении нормального функционирования системы «еда-награда» мало изучена в настоящее время. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали способность препаратов данной группы с достаточно высокой эффективностью снижать не только уровень гликемии, но и массу тела у пациентов с СД2. По данным метаанализа Vilsboll T. и соавт., снижение массы тела составляет от 0,2 кг до 7,2 кг за 20 нед лечения агонистами ГПП-1 [6]. Однако снижение массы тела наблюдается только у части пациентов. Так, Dushay J. и соавт. в своей работе отметили, что 30% пациентов теряют ≥5% массы тела, 39% больных – <5%, а 31% и вовсе ее набирают [7]. В ряде клинических исследований было показано, что терапия аГПП-1 приводит к снижению HbA1c от 0,9% до 1,6% [8–13] у пациентов с СД2 и ожирением. Доля участников, достигших уровня HbA1c <7%, в метаанализе Esposito K. и соавт составила 46% для эксенатида, 47% для лираглутида и 63% для эксенатида LAR (длительного действия) [13]. Таким образом, доля больных с хорошим эффектом в среднем не превышает 50–60%, что, с учетом высокой стоимости этих препаратов, требует идентификации предикторов ответа на лечение. При этом предикторы вес-снижающего и глюкозоснижающего эффекта могут различаться.

В качестве предикторов глюкозоснижающего эффекта по данным различных анализов отмечены исходно более высокий уровень гликемии, что вполне закономерно с учетом глюкозозависимого эффекта этих препаратов. Также глюкозоснижающий эффект более выражен, если аГПП-1 назначаются в монотерапии и в комбинации с метформином, по сравнению с комбинацией с препаратами сульфонилмочевины или инсулином [8, 9]. Отрицательными предикторами (худший ответ на терапию) являются наличие антител к GAD, большая длительность диабета, большая длительность инсулинотерапии [10]. Одна из работ по изучению эксенатида продемонстрировала, что мужчины достигают лучшего гликемического контроля, чем женщины (38% против 27%; р=0,03). Однако в этом исследовании у мужчин продолжительность СД2 была меньше, чем у женщин (10±7 лет по сравнению с 12±8 лет; р=0,037), а соотношение пациентов на метформине и пациентов, получавших комбинированную терапию, было выше (р=0,018) [14–16].

По данным литературы, терапия аГПП-1 (эксенатид 20 мкг и лираглутид 1,8 мг в сутки) более успешна относительно снижения массы тела у пациентов с исходно более высоким ИМТ [17, 18]. Также отмечено, что большая продолжительность СД является предиктором большей потери массы у больных, получающих эксенатид [18]. Роль изменения уровня орексигенных гормонов, в частности грелина, в предикции как снижения уровня гликемии, так и в снижении массы тела в настоящее время не установлена, но активно изучается. У пациентов с ожирением его концентрация ниже (составляет около 68%) в сравнении с лицами, имеющими нормальную массу [19], что, вероятно, обусловлено адаптивной реакцией в ответ на положительный энергетический баланс. Уровень грелина в плазме натощак отрицательно коррелирует с ИМТ как у пациентов с СД, так и без него. В экспериментах с моделированием СД у мышей и в исследованиях на человеке как центральное, так и периферическое введение ГПП-1 или аГПП-1 (эксендин-4) приводило к снижению уровня грелина [20, 21] через нейрональные механизмы с вовлечением гипоталамуса и периферической нервной системы [22, 23]. Попытка оценить исходный уровень и динамику грелина в качестве предиктора на лечение была предпринята в работе A.B. Crujeiras и соавт., изучавших пациентов с ожирением, получавших лечение диетой. Авторы отметили, что низкий уровень грелина как до лечения, так и через 8 нед терапии был связан с повышенным риском возврата потерянного веса у мужчин [24]. Недавние исследования показали, что ГПП-1 ингибирует аппетит частично путем регуляции количества растворимых рецепторов лептина [25]. Так, введение аГПП-1 ингибировало увеличение растворимых рецепторов лептина, индуцированное снижением массы тела, тем самым сохраняя уровень свободного лептина и предотвращая набор массы тела, что было показано в работе E.W. Iepsen и соавт. Введение 1,2 мг лираглутида в течение 1 года пациентам, предварительно потерявшим более 12% массы тела на фоне низкокалорийной диеты, позволило удерживать массу тела за счет уменьшения лептинорезистентности в отличие от группы плацебо [26]. Однако предикторная роль в отношении эффективности лечения уровня этих гормонов до вмешательства не установлена.

В настоящее время начинают изучать эффекты агонистов ГПП-1 при разных типах пищевого поведения. Данные голландских исследователей показывают, что пациенты с эмоциональным типом пищевого поведения менее чувствительны к центральным эффектам эксенатида [27]. В работе S.A. de Boer у 120 пациентов с СД2 и ИМТ >30 кг/м2, завершивших 2-летнюю терапию аГПП-1 (эксенатид 20 мкг или лираглутид 1,8 мг в сутки), изменение массы тела отличалось между группами пищевого поведения: экстернальное пищевое поведение привело к наименьшему снижению (-3,1%), а ограничительное – к наибольшему (-10,3%) по сравнению с эмоциональным (-8,5%) и индифферентным (-9,6%) пищевым поведением (р<0,001) [28]. Согласно нашим результатам, пациенты с ограничительным типом пищевого поведения имели тенденцию к большему снижению массы тела по сравнению с больными с сочетанием двух или трех типов [29].

Помимо влияния на углеводный обмен и массу тела, аГПП-1 оказывают эффект и на другие факторы сердечно-сосудистого риска, в частности – на артериальное давление (АД). Это было продемонстрировано в недавнем мета-анализе. Как эксенатид, так и лираглутид снижали систолическое АД (САД) и в меньшей степени диастолическое АД (ДАД) по сравнению с плацебо и другими сахароснижающими препаратами (инсулином гларгин, глимепиридом, ситаглиптином) на 1–5 мм рт. ст. Было отмечено, что наиболее значимое снижение САД на терапии аГПП-1 развивается в группах с более высоким исходным АД, и происходит это значительно раньше снижения массы тела [30]. Согласно нашим результатам, также отмечалось более значимое снижение АД у больных, получавших аГПП-1 с большими степенями АГ, и отсутствовала корреляция между снижением массы тела и снижением АД [31]. Однако мы отметили значимое снижение и ДАД. Многочисленные крупные клинические исследования с различными аГПП-1 показали тенденцию к благоприятной динамике в профиле липидов [32].

Целью нашего исследования стало выявление предикторов ответа на терапию аГПП-1 в отношении снижения уровня гликемии, массы тела и других метаболических параметров у пациентов с СД2 и ожирением.

Критерии соответствия

В исследовании включались пациенты, соответствующие следующим критериям.

1) Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом СД2, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.

2) Наличие ожирения с ИМТ 35 кг/м2 и более.

3) Уровень HbA1c >7,5%.

4) Пациенты, получающие следующие комбинации сахароснижающей терапии: 1 – бигуаниды, 2 – бигуаниды+препараты сульфонилмочевины, 3 – бигуаниды+ инсулин.

5) Стабильные дозы сахароснижающих, антигипертензивных, гиполипидемических препаратов в течение 3 мес до включения.

Критерии исключения были следующими.

1) Некомпенсированный гипотиреоз, эндогенный гиперкортицизм.

2) Наличие тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса NYHA, неконтролируемая АГ, перенесенные инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес).

3) Наличие печеночной недостаточности, хронической болезни почек 3Б–5 ст.

4) Психические заболевания (в том числе булимия).

5) Острые инфекционные заболевания.

6) Обострение хронических заболеваний.

7) Наличие противопоказаний к терапии аГПП-1:

В исследовании приняли участие 33 пациента (10 мужчин и 23 женщины), соответствующие критериям включения, которым было назначено лечение аГПП-1, запланирован период наблюдения в течение 24 нед. Досрочно прекратили участие в исследовании 3 пациента (1 – из-за развития панкреатита – через 3 нед приема препарата, 2 – из-за отсутствия финансовой возможности приобретать препарат аГПП-1 – прекратили прием примерно через 2 мес, на визит 12 нед не явились). Соответственно, в окончательный анализ было включено 30 пациентов (10 мужчин, 20 женщин).

Обследование включенных в исследование пациентов состояло из опроса (жалобы, анамнез заболевания, сбор информации по конечным точкам), физикального осмотра с измерением антропометрических (возраст, пол, рост, масса тела, окружность талии (ОТ), расчет ИМТ), клинических (АД, частота сердечных сокращений, частота дыхания) параметров, заполнение опросников.

Методы лабораторного обследования

1) расчет индекса резистентности к инсулину с определением показателя НОМА-IR – индекс инсулинорезистентности, вычисляемый по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5;

2) расчет функционального резерва β-клеток с определением показателя НОМА-β, вычисляемого по формуле: 20 × инсулин натощак (мкЕД/мл) / (глюкоза натощак (ммоль/л) – 3,5);

3) оценка бета-клеточной функции в пробе со стандартным завтраком (для подготовки питательного раствора используется 190 мл чистой воды и 80 г смеси для энтерального питания Clinutren Optimum, определяется исходный уровень С-пептида и уровень через 2 ч после употребления смеси). О сохранной бета-клеточной функции свидетельствовало повышение уровня С-пептида через 2 ч на 50% и более. Также в пробе со стандартным завтраком натощак и через 2 ч после еды оценивался уровень грелина. Адекватным снижением уровня грелина после еды считалось снижение его уровня на 35% и более (согласно данным литературы [33]).

Референсные интервалы для основных исследуемых показателей представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов и референсные или целевые интервалы основных исследуемых показателей

Примечание: нп – не применимо; аГПП-1 – агонист глюкагоноподобного пептида-1; ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ОХС – общий холестерин; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ТГ – триглицериды; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа; HbA1c – гликированный гемоглобин; НОМА-IR – индекс инсулинорезистентности; p – значимость различий между группами.

Вышеперечисленные антропометрические показатели (рост, масса тела, расчет ИМТ, окружность талии), АД, глюкоза плазмы натощак, HbА1с, липидный спектр, НОМА-IR, количество и дозы сахароснижающих и антигипертензивных препаратов, тип пищевого поведения по Голландскому опроснику DEBQ, уровень грелина, С-пептида, натощак и через 2 ч после стандартного завтрака оценивались исходно и через 24 нед лечения. Учитывая влияние на уровень грелина таких факторов, как продолжительность сна, фаза менструального цикла, температура воздуха, и на уровень обоих гормонов – гликемии, пациенты были предупреждены о необходимости спать не менее 7 ч, женщины репродуктивного возраста – приходить на обследование в лютеиновую фазу менструального цикла, проба проводилась при нормогликемии натощак. Характеристика пациентов до начала лечения представлена в таблице 1.

Дизайн исследования

В процессе обследования оценивались 4 точки.

Визит отбора пациентов (визит 0) в исследование предполагал следующие мероприятия.

1) Исключение эндогенного гиперкортицизма, некомпенсированного гипотиреоза и других вторичных причин ожирения.

2) Проводились оценка соответствия пациентов критериям включения, подписание информированного согласия.

3) Давались рекомендации с целью стандартизации сахароснижающей, гиполипидемической, антигипертензивной терапии.

Через 3 мес после стандартизации терапии пациенты включались в исследование (визит 1) и начинали лечение препаратами аГПП-1 (14 пациентов – эксенатид, 16 пациентов – лираглутид). Препараты титровались по стандартной схеме с достижением максимальной дозы у всех пациентов. Повторная оценка состояния проводилась через 12 нед (визит 2) и 24 нед от начала лечения (визит 3).

График оценки показателей представлен в таблице 2.

Таблица 2. Протокол обследования пациентов

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «ФМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ (протокол №63 от 14.04.2014 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программы IBM SPSS Statistics 23 (Statistical Package for Social Sciences) и программы Statistica v.7.0. Описательные статистики представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75 процентилей). Для оценки различий между зависимыми выборками применяли непараметрический критерий Вилкоксона. С помощью рангового критерия Манна-Уитни оценивали достоверность различий независимых переменных. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся по Спирмену. Сравнение между различными группами проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с применением апостериорного критерия Стьюдента–Ньюмена–Keлса. Для сравнения номинальных переменных использовался хи-квадрат (точный критерий Фишера). Различия считались значимыми при p<0,050.

Проведен анализ половозрастных, антропометрических, гормональных параметров, типов пищевого поведения, которые предположительно могли выступать в качестве предикторов: снижения HbA1c на 1% и более, снижения массы тела ≥5% от исходной, динамики АД и липидов.

К концу периода терапии (24 нед) было получено снижение ИМТ на 3,2 кг/м2, р=0,003, окружности талии на 6 см, р=0,001, улучшение параметров углеводного обмена (снижение HbA1c на 1,1%, р=0,001, и глюкозы плазмы натощак на 2,7 ммоль/л, р=0,011), снижение систолического АД на 5 мм рт.ст., р=0,036. При анализе динамики липидных показателей обнаружено значимое снижение триглицеридов на 0,5 ммоль/л, р=0,006, нормализация индекса НОМА-IR отмечена у 18,2% пациентов (табл. 3).

Таблица 3. Динамика антропометрических, метаболических параметров, инсулинорезистентности, гормонов, регулирующих аппетит, АД через 24 нед исследования

Примечание: аГПП-1 – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; HbA1c – гликированный гемоглобин; НОМА-IR – индекс инсулинорезистентности; ОХС – общий холестерин; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ТГ – триглицериды; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа. Данные предоставлены в виде медианы и интерквартквартильногоинтевала

Выявление предикторов снижения массы тела и улучшения гликемического контроля во время терапии аГПП-1

При анализе связи различных параметров с эффективным снижением массы тела установлено, что у пациентов, достигших снижения массы тела ≥5% (респондеры), был исходно выше ИМТ 42,0 [38,9;50,6] кг/м2, нежели у недостигших (нереспондеры) – 36,4 кг/м2 [35,3; 42,5], р=0,028 (рис. 1).

Рис. 1. Связь исходного ИМТ с потерей веса на лечении аГПП-1.

Уровень ГПП-1 до лечения был ниже в группе респондеров (0,12 нг/мл [0,06;0,14] по сравнению с нереспондерами (0,22 [0,19; 0,24], р=0,036) (рис. 2).

Рис. 2. Связь исходного ГПП-1 с потерей веса на лечении аГПП-1.

При проведении корреляционного анализа зафиксировано, что процент потери лишней массы тела был больше у лиц с более низким уровнем грелина после пробы со стандартным завтраком до начала лечения (3,3 пг/мл [2,0;4,0] у ответивших, 10,4 пг/мл [4,0;16,8] у неответивших, р=0,01) (r=-0,7, р=0,022) (рис. 3).

Рис. 3. Связь постпищевого уровня грелина с потерей веса на лечении аГПП-1.

Выявлена тенденция (p=0,071) к большему снижению ИМТ у пациентов с ограничительным типом пищевого поведения (на 3,7 кг/м2) в сравнении с пациентами, имевшими смешанный тип (сочетание нескольких типов пищевого поведения (2 или 3 из изученных)) (на 2,7 кг/м2) (рис. 4). Пациентов с изолированным эмоциогенным типом пищевого поведения среди обследованных пациентов не было.

Рис. 4. Связь типа пищевого поведения с потерей веса на лечении аГПП-1.

По остальным параметрам группы статистически не отличались друг от друга (р>0,05).

При анализе связи различных параметров с эффективным снижением гликемии установлено, что у пациентов, имевших более высокий уровень глюкозы плазмы натощак при включении, отмечалось более выраженное ее снижение через 24 нед терапии (r= 0,7, р=0,001). Динамика гликированного гемоглобина была лучше у пациентов с исходно более высоким ГПП-1 (r=0,7, р=0,016) и более высоким уровнем гликемии (r=0,7, р=0,001). Существенной связи с резервом функции бета-клеток выявлено не было, однако в обследованной группе не было пациентов с его снижением ниже нормы.

Уровень САД и ДАД к концу исследования статистически значимо снизился (табл. 4). При оценке динамики АД в группах с АГ 1 и 2 ст. отмечено, что более значимое снижение ДАД было получено в группе с исходно более высокими значениями АД (р=0,025), по уровню САД отмечалась лишь тенденция к более значимому снижению АД (р=0,2).

Также у обследованных пациентов отмечалось статистически значимое снижение уровня триглицеридов (ТГ) к концу периода лечения. Имелась тенденция, не достигшая статистической значимости, к наличию связи между динамикой уровня ТГ и исходным уровнем ТГ (р=0,087, r=0,404). Существенных связей между динамикой уровня ТГ и динамикой ОТ, НОМА-IR, массы тела и ИМТ (р>0,05) не выявлено.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии различных предикторов в отношении снижения веса, уровня гликемии и АД на терапии аГПП-1. Полученные данные указывают на то, что вес-снижающий эффект аГПП-1 зависит от исходной массы тела, уровня ГПП-1 и от чувствительности к грелину. Пациенты, у которых до начала лечения отмечались более низкий уровень ГПП-1 и лучшая чувствительность к грелину (адекватное снижение его уровня после стандартного завтрака), имели лучшую динамику веса. Адекватное снижение уровня грелина в постпищевом статусе, вероятно, свидетельствует о сохранении нормальных механизмов центральной регуляции аппетита. Соответственно, пациенты с более сохранным чувством голода/насыщения лучше отвечают на терапию аГПП-1. В нашем исследовании имелась лишь тенденция к наилучшему ответу у пациентов с ограничительным типом пищевого поведения. В то же время, по данным литературы, отмечался плохой ответ в отношении снижения веса у пациентов с экстернальным типом пищевого поведения [27, 28], что перекликается и с нашими более ранними результатами [29]. Тот факт, что различия в нашем исследовании не достигли статистической значимости, может быть объяснен малым количеством пациентов с экстернальным типом пищевого поведения в обследованной группе. Выявленная нами связь более низкого уровня ГПП-1 с хорошим эффектом объясняет ранее продемонстрированную в работах других исследователей связь хорошего вес-снижающего эффекта с большей длительностью заболевания [10]. По мере увеличения длительности СД2 нарастает выраженность дефицита ГПП-1, замещение эффектов которого при терапии аГПП-1 обеспечивает ее более высокую эффективность. В то же время глюкозоснижающий эффект аГПП-1, напротив, ухудшается при большой длительности СД2, что связывают со снижением количества и функции β-клеток. Так, в исследовании Jones и соавт. отмечено, что уровень С-пептида ≤0,25 нмоль/л был предиктором плохого глюкозоснижающего эффекта аГПП-1 [10]. Оценить данный эффект в нашем исследовании не получилось, так как у включенных пациентов уровень С-пептида был выше этого значения и по пробе со стандартным завтраком не выявлено пациентов с низким β-клеточным резервом. В нашей группе глюкозоснижающий эффект аГПП-1 зависел от исходного уровня гликемии – пациенты с наибольшим уровнем гликемии имели наибольшее снижение ее уровня и от уровня ГПП-1.

В целом складывается впечатление о наличии обратной связи между исходным уровнем и полученным эффектом – практически по всем изученным эффектам отмечена зависимость или хотя бы тенденция к более выраженной позитивной динамике на терапии аГПП-1 при более высоком исходном уровне (ИМТ, уровня глюкозы, HbA1c, АД, ТГ).

При идентификации предикторов следует отдельно изучать предикторы динамики разных метаболических параметров, так как полученные результаты свидетельствуют о наличии различных предикторов в отношении снижения веса, уровня гликемии и АД на терапии аГПП-1. Помимо метаболических параметров, уровень орексигенных и анорексигенных гормонов и психосоциальные особенности пациентов помогают оценить ожидаемый эффект от терапии аГПП-1. Идентификация предикторов ответа необходима для оптимизации показаний для назначения данной группы препаратов при СД2.

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках реализации научного проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (соглашение № 17-75-30052).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанного с написанием рукописи.

Участие авторов. Бабенко А.Ю. – разработка дизайна, анализ литературы, написание текста; Тихоненко Е.В. – участие в разработке дизайна, формирование базы данных, статистический анализ, набор материала, анализ и интерпретация результатов; Шляхто Е.В. – участие в разработке дизайна исследования, редактирование текста.