Параллельное увеличение распространенности БА и ожирения вызвало широкий интерес научно-исследовательских коллективов к изучению клинико-патогенетических особенностей сочетанного течения данных хронических заболеваний [8]. Установлены более высокие показатели распространенности БА среди лиц с ожирением (9%) в сравнении с больными, не имеющими избыточной массы тела (5%) [9]. Возросло число эпидемиологических данных, свидетельствующих о наличии тесной взаимосвязи БА с ожирением [10]. Несмотря на это, существуют и сложности, связанные с гипо- и гипердиагностикой БА у больных с ожирением. У 30% взрослых больных БА и у 32% больных БА, сочетанной с ожирением, диагноз не может быть подтвержден с помощью объективных тестов [11]. По данным А. Van Huisstede и соавт., у пациентов с ожирением риск ошибочной диагностики БА и/или степени ее тяжести особенно высок [12]. В то же время S.D. Aaron и соавт. показали, что гипердиагностика БА у пациентов с ожирением встречается не чаще, чем у пациентов без ожирения [13]. Ожирение не только само по себе оказывает значительное влияние на дыхательную функцию, но и является фактором риска развития БА [14]. Лица, страдающие БА на фоне ожирения, испытывают на себе влияние феномена полиморбидности, что в сочетании с развитием резистентности к ингаляционным глюкокортикостероидам сопровождается ухудшением контроля течения основного заболевания, повышением частоты и длительности госпитализации [15]. Пациенты с БА, сочетанной с ожирением, имеют больше респираторных симптомов и более низкие значения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) по сравнению с пациентами без ожирения [16]. Ассоциация БА и ожирения имеет гендерные и возрастзависимые особенности [17]. По данным N. Assad и соавт. риск развития БА связан с увеличением массы тела только у женщин, более того, он теряет статистическую значимость после корректировки на индекс массы тела (ИМТ) [18]. Результаты исследований S.F. Tomsen и соавт. также свидетельствуют о наличии взаимосвязи БА с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением преимущественно у женщин [19]. В то же время у лиц старших возрастных групп, независимо от пола и значений ИМТ, установлена прямая корреляционная связь между риском развития БА и окружностью талии [10]. Кроме того, больные БА, сочетанной с ожирением, формируют достаточно гетерогенную группу в отношении типа воспаления дыхательных путей, симптомов и контроля БА [20].

В связи с определенными признаками заболевания, обусловленными влиянием факторов внешней среды на генотип человека, БА и ожирение рассматривают не только как коморбидную патологию, но и как самостоятельный фенотип БА, который чаще встречается у лиц женского пола, характеризуется поздним дебютом, развитием системного воспаления и снижением ответа на терапию [8].

Рассматриваемые в литературе механизмы патогенетического действия ожирения на течение БА достаточно вариабельны и включают в себя механическое действие на функцию внешнего дыхания, частые эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса, инициацию бронхолегочного воспаления биологически активными веществами, продуцируемыми жировой тканью, и системное воспаление (дисбаланс цитокинов, лептина и адипонектина) [21].

Из всех концепций, существующих для описания механизмов взаимосвязи между данными заболеваниями, ведущими являются иммунологическая и гормональная, свидетельствующие о ведущей роли дисбаланса цитокинов и адипокинов в развитии системного воспаления при ожирении, участвующего в патогенезе БА. В связи с этим в последние годы фенотип БА, сочетанной с ожирением, рассматривается как воспалительное заболевание жировой ткани, являющейся источником секреции провоспалительных и противовоспалительных медиаторов. В то же время гипоксия, сопровождающая бронхоспазм, усиливает ишемию жировой ткани и активность процесса хронического, системного воспаления. Механизмы взаимовлияния БА и ожирения бесспорны, но нуждаются в дополнительном исследовании.

Одна из основных ролей в патофизиологии системного воспаления при ожирении отводится изменению уровней адипокинов – лептина и адипонектина, которые благодаря иммунорегуляторной роли могут принимать активное участие в патогенезе БА. Являясь основным медиатором воспаления при ожирении, лептин обладает провоспалительным действием. Однако механизм его действия при хронической бронхолегочной патологии до конца не выяснен. В исследовании В.Н. Минеева и соавт. установлено изменение его уровня в плазме крови при обострении и ремиссии БА [8]. Так, при обострении заболевания уровень лептина в плазме крови повышается, при ремиссии – снижается. Установлены гендерные и возрастзависимые различия уровня лептина периферической крови у больных БА, имеющих нормальные значения ИМТ и страдающих ожирением. В детском возрасте уровень лептина выше у мальчиков, чем у девочек, однако у взрослых больных БА уровень лептина имеет большую степень зависимости от показателя ИМТ и значительно меньшую – от возраста. Жировая ткань продуцирует ингибиторы секреции адипонектина. Низкий уровень данного адипокина инициирует развитие системного хронического воспаления при ожирении. Данные об уровне адипонектина при БА крайне скудны. Установлено, что его уровень зависит от фазы БА и имеет гендерные различия [8]. Обострение БА, независимо от гендерного признака больных, сопровождается повышением уровня адипонектина в плазме крови, однако при ремиссии заболевания отмечалась тенденция к нарастанию уровня данного адипокина у женщин и его снижению у мужчин.

Стоит отметить, что изучение роли лептина и адипонектина в развитии БА, сочетанной с ожирением, носит крайне ограниченный характер и нуждается в изучении и проведении дополнительных исследований. Для детализации потенциальных связей между ожирением и БА необходимо четкое понимание влияния метаболических нарушений на патогенетические механизмы развития БА [22].

Взаимосвязь между БА и ожирением не вызывает сомнений, однако в настоящее время изучается связь развития БА с конкретным типом ожирения. В большинстве исследований, посвященных изучению влияния ожирения на риск развития БА, были использованы только общепринятые значения ИМТ, который не оценивает наличие и степень выраженности у пациента висцерального ожирения [23]. Для скрининга и диагностики ожирения важна оценка его абдоминального типа посредством антропометрического измерения окружности талии и определения количества жировой ткани в организме, поскольку ее повышенное процентное содержание может быть диагностировано и среди лиц с нормальными значениями ИМТ. В исследовании Vijay Pal Singh и соавт. представлены результаты, свидетельствующие о том, что лица с нормальным весом и метаболическим ожирением статистически значимо подвержены повышенному риску развития БА [24].

Абдоминальный тип ожирения признается ключевым звеном в процессе формирования нарушений обменных процессов организма, лежащих в основе формирования метаболического синдрома (МС) [25]. По современным представлениям, МС характеризуется наличием патогенетически взаимосвязанных нарушений, основным из которых является увеличение массовой доли висцерального жира, что в сочетании со снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и формированием гиперинсулинемии сопровождается развитием артериальной гипертензии и нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов [26]. Распространенность МС в мире составляет 10–30%, достигая 20–25% случаев в старших возрастных группах при наблюдаемой тенденции увеличения заболеваемости у лиц молодого возраста [27]. В РФ, по некоторым данным, показатель распространенности МС составляет от 40,3% до 50,5% [28]. Для диагностики МС используются несколько мировых критериев: WHO (World Health Organization), NCEPATP III (National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III), AACE (American Association of Clinical Endocrinologists), IDF (International Diabetes Federation), EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance), критерии Международного института метаболического синдрома и «Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома ВНОК» [25]. Достоверным признаком МС признается наличие трех критериев, основным среди которых является абдоминальный тип ожирения, а два из семи других критериев являются дополнительными. Сочетание нескольких отклонений в показателях гомеостаза свидетельствует о наличии полиорганного поражения организма при МС.

В последнее время в доступной литературе появились немногочисленные исследования, позволяющие подтвердить взаимосвязь МС и БА, что указывает на наличие новых органов-мишеней при МС [24, 29–34]. В работе О.О. Adeyeye и соавт. показано, что МС тесно взаимосвязан не только с дебютом развития БА, но и со снижением ее контроля [29]. Среди компонентов МС, связанных с риском развития БА, наиболее исследовано ожирение [30]. В то же время связь с БА других, помимо ожирения и избытка массы тела, составляющих МС, по данным В.М. Brumpton и соавт., практически не изучена [31]. В единичных исследованиях показано, что такие маркеры МС, как гипергликемия, артериальная гипертензия и инсулинорезистентность, тоже тесно взаимосвязаны с риском развития БА [34].

Одним из основных метаболических эффектов ожирения является развитие инсулинорезистентности (ИР), которая является первопричиной патогенеза МС. В международной программе GINA повышенный ИМТ рассматривается как фактор риска развития, персистенции и тяжести симптомов БА [6]. В то же время в исследовании В.Н. Thuesen и соавт. ИР была признана более сильным предиктором развития БА, в сравнении с увеличением ИМТ или окружности талии [33]. По представленным О.А. Carpaij и М. van den Berge данным ИР является не только возможным, но и наиболее вероятным фактором, обусловливающим взаимосвязь между БА и ожирением, не зависящим от других компонентов МС [32]. В работе Р. Di Filippo и соавт. показано, что у детей с ИР развивается нарушение функции легких [35]. В то же время рядом исследователей отмечается, что ИР при БА не может быть объяснена изолированным увеличением массы тела [36]. В легких верифицированы рецепторы инсулина, кроме того, показано, что инсулин может динамически влиять на структуру и функцию легкого в течение жизни, модулируя предрасположенность к развитию БА [37].

У матерей, страдающих прегестационным типом сахарного диабета (1 и 2 типа), эмбрион уже с зачатия подвергается метаболическому стрессу, что увеличивает вероятность рождения детей с врожденными аномалиями, риск развития которых в 2–4 раза выше общепопуляционного. На фоне гестационного типа заболевания матерей, когда сахарный диабет развивается во второй половине беременности, на свет появляются дети с повышенной массой тела. В исследовании М.В. Azad и соавт. дети с БА статистически значимо чаще рождались у женщин с сахарным диабетом [39], что, вероятно, взаимо связано с наличием гиперинсулинемии и гипергликемии у таких матерей [40]. Высокий уровень инсулина у беременных, страдающих прегестационным или гестационным типом сахарного диабета, способствует задержке созревания сурфактантной системы легких и развитию дефицита сурфактанта у плода посредством ингибирования белка сурфактанта A (SP-A) [38].

Инсулин может способствовать развитию Th2-опосредованного иммунного ответа, что является ключевым событием в патогенезе БА [41]. Описаны как неспецифические провоспалительные эффекты инсулина, реализуемые через активацию макрофагов легких [42], так и его противовоспалительное действие, обусловленное снижением уровня воспалительных цитокинов и, соответственно, выраженности системной воспалительной реакции [38]. В совокупности эти данные указывают на двоякую роль инсулина в патофизиологии легких. До настоящего времени вопрос патологической роли гиперинсулинемии при МС, приводящей к развитию БА, окончательно не решен, так как рассматривается и защитная, физиологическая роль повышенного уровня инсулина.

Развитие ИР при ожирении сопровождается увеличением свободного инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). В исследовании А. Agrawal и соавт. показано, что инсулин и ИФР-1 могут влиять на развитие бронхиальной обструкции и БА [30]. Так, снижение чувствительности к инсулину сопровождается повышением уровня метахолина и асимметричного диметиларгинина (ADMA) [43], снижающих производство оксида азота (NO), которому отводится важная роль в патогенезе бронхиальной обструкции и прогрессировании хронического, системного воспаления при хронической бронхолегочной патологии [44]. Изучение патофизиологии БА на мышиных моделях показало важность механизма нарушений метаболизма оксида азота-аргинина и оксонитрозативного стресса в легких [45]. Данные изменения характерны для МС и могут отражать существующий патофизиологический механизм взаимосвязи с БА.

Эндогенный NO непрерывно синтезируется ферментативным путем в организме из аминокислоты L-аргинина под влиянием группы NO-синтаз (NOS). NO-синтаза имеет три известные в настоящее время изоформы: эндотелиальную (еNOS), нейрональную (nNOS) и макрофагальную или индуцибельную (iNOS или NOS-2). ADMA ингибирует связывание эндотелиальной синтазы оксида азота с L-аргинином, снижая производство NO и тем самым приводя к нарушению расслабления мускулатуры бронхиального дерева [45]. У мышей, страдающих ожирением, установлено снижение уровня L-аргинина, что может объяснить развитие гиперреактивности дыхательных путей [45]. Именно соотношение уровня L-аргинина и асимметричного диметиларгинина в плазме крови может объяснить обратную связь между ИМТ и уровнем выдыхаемого NO. В исследовании S. Komakula и соавт. было высказано предположение, что данная отрицательная ассоциация может быть обусловлена развитием окислительного стресса, инициированного ожирением у больных БА [46]. Представленные С.М. Berg и соавт. данные также свидетельствуют, что фенотип БА, сочетанный с ожирением, характеризуется низким уровнем выдыхаемого NO [47]. В то же время в исследовании M.J. Kasteleyn и соавт. не было обнаружено различий в уровне выдыхаемого NO между пациентами с БА без ожирения и пациентами, страдающими БА на фоне ожирения [16]. Продуцируемый NO, наряду с защитным эффектом (расслабление гладких мышц бронхов, ослабление гиперчувствительности дыхательных путей), может оказывать цитотоксическое или цитостатическое действие на клетку при определенных условиях. Так, воспалительный процесс сопровождается чрезмерным накоплением продуктов метаболизма NO, являющихся сильнейшими прооксидантами, усугубляющими имеющееся воспаление дыхательных путей [44]. Многогранность механизмов действия NO до настоящего времени недостаточно ясна и может быть обусловлена значительной вариабельностью образования физиологически активных метаболитов в цикле NO, обладающих различным биологическим действием. По данным U. Mabalirajan, изменение уровня NO также может быть тесно взаимосвязано с митохондриальной дисфункцией в легких больных БА [48]. В исследовании N.K. Bhatraju и А. Agrawal подтверждено, что митохондриальная дисфункция в эпителиальных клетках дыхательных путей является мощным триггером их ремоделирования, не зависящим от клеточного воспаления, при этом параллельно играет одну из важных ролей в патофизиологии ожирения [49]. Митохондриальная дисфункция может являться общим, связующим звеном этих двух заболеваний и, соответственно, выступать в роли перспективной терапевтической мишени, что требует проведения ряда дополнительных исследований [50].

Таким образом, дальнейшее изучение роли ИР в механизме взаимосвязи между БА и ожирением позволит расширить и детализировать метаболические аспекты взаимовлияния данных заболеваний.

БА, сочетанная с ожирением, представляет собой одну из актуальных медико-социальных проблем, требующих пристального внимания и всестороннего изучения в связи со снижением качества жизни таких больных, ухудшением контроля течения основного заболевания, повышением частоты и длительности госпитализации. Взаимосвязь БА и ожирения не вызывает сомнения, в то же время, несмотря на вариабельность предложенных механизмов патогенетического действия ожирения на течение БА, метаболические аспекты взаимосвязи данных заболеваний продолжают быть предметом активных дискуссий.

В настоящее время рассматривается связь развития БА с конкретным типом ожирения. В доступных обзору литературных источниках продемонстрировано, что риску развития БА подвержены не только лица с повышенным ИМТ, но и с нормальными значениями индекса, однако имеющие метаболическое ожирение. Появились исследования, позволяющие подтвердить наличие тесной взаимосвязи БА и МС, в частности ожирения как его основного компонента. В то же время связь с БА других составляющих МС, например ИР, практически не изучена. В ряде исследований ИР была признана более сильным предиктором развития БА, в сравнении с увеличением ИМТ или окружности талии. Подчеркивается, что ИР является наиболее вероятным фактором, обусловливающим взаимосвязь между БА и ожирением, не зависящим от других компонентов МС. В ряде исследований продемонстрировано, что ИР, связанная с ожирением, может привести к нарушению синтеза NO и развитию воспалительного процесса дыхательных путей. В связи с представленными литературными данными стоит отметить, что особый интерес представляет изучение ИР как возможной и эффективной мишени терапевтического воздействия при сочетанном течении БА и ожирения.

Изучение патофизиологических механизмов взаимосвязи метаболической активности жировой ткани и функционального состояния дыхательных путей при ожирении в сочетании с БА позволит оптимизировать методы восстановительного лечения больных с данным фенотипом.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.