В современном понимании метаболический синдром (МС) – это группа признаков и симптомов, которые способны увеличивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД). В классическом варианте МС включает в себя центральное ожирение, артериальную гипертензию, гипергликемию и дислипидемию. В связи с этим основной проблемой данного синдромокомплекса является вопрос: способен ли он в совокупности повысить риск развития осложнений в большей степени, чем каждая отдельно взятая патология, входящая в состав МС или ассоциированная с ним [1]. Это тем более важно, что рамки МС постоянно расширяются за счет включения неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) и желчнокаменной болезни (ЖКБ), которые приобретают характер эпидемии с высоким уровнем осложнений и потребностью в оперативном вмешательстве [2, 3]. В связи с этим целью настоящего обзора явилась необходимость расширить имеющиеся сведения о связи МС с ЖКБ и определить основные этиопатогенетические и прогностические критерии данного сочетания, основанные на совокупности данных анализа литературы, включающей как мета-анализы, так и систематические обзоры и оригинальные исследования.

ЖКБ по распространенности, частоте оперативного вмешательства и экономическим потерям относится к одной из самых затратных областей мирового здравоохранения [4]. Данной патологией страдают от 10% до 20% населения европейских стран, при этом в последние годы она приобрела устойчивую тенденцию к росту. Так, у 15–20% населения Германии верифицируются конкременты в желчном пузыре (ЖП), и ежегодно в этой стране проводится более 190 тыс. холецистэктомий [5]. В США у 6–7,4% мужчин и 9% женщин определяются конкременты в ЖП [6]. Самая высокая распространенность холелитиаза регистрируется у коренных американцев. В последнее десятилетие распространенность ЖКБ в Азии и Африке приближается к европейским и североамериканским показателям. При этом следует подчеркнуть, что частота ЖКБ в Китае составляет 10,8% и у 2,97% из них заканчивается холецистэктомией [7]. Повсеместно наблюдающаяся тенденция к увеличению числа людей с избыточной массой тела, достигшая порога эпидемии [8], способствует увеличению заболеваемости холелитиазом [9]. Так, проведенное в Тайване перекрестное исследование в течение 2011–2012 гг., охватывающее 12 050 человек, свидетельствует о том, что частота МС и ЖКБ составила соответственно 27,20% и 6,16%. При этом МС с высокой степенью достоверности ассоциировался с увеличением риска ЖКБ (отношение шансов (ОШ) = 1,61; 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,366–1,898; Р<0,001). В датском когортном исследовании с систематическим мета-анализом было подтверждено, что возраст, женский пол, индекс массы тела (ИМТ), высокий уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и полипы являются независимыми детерминантами образования конкремента в ЖП [10]. Количество больных с ЖКБ увеличивается и в стареющей популяции с высокой распространенностью в ней МС и ожирения [11].

Данные нескольких крупных эпидемиологических исследований в США, Европе, Китае и Японии свидетельствуют о том, что длительный период избыточного питания с доминированием рафинированных углеводов при наличии гипертриглицеридемии на фоне дефицита пищевых волокон выступает провоцирующим фактором этиологического риска холелитиаза [12]. Ожирение является фактором риска для образования конкрементов и дислипидемии и подвергает пациентов повышенному риску осложнений ЖКБ. Вместе с тем быстрая потеря веса, достигнутая с помощью низкокалорийных диет или бариатрической хирургии, также является фактором риска холелитиаза у пациентов с первоначальным ожирением.

Основные патогенетические факторы для образования холестериновых камней, ведущие к осаждению кристаллов холестерина, формированию гипокинезии ЖП и конкрементов включают генетический фон, гиперсекрецию печенью холестерина и перенасыщенную желчь [4]. При этом процесс холелитиаза коррелирует с резистентностью к инсулину, ожирением, МС и СД 2 типа. В последние годы активно изучается роль ядерных рецепторов сигнальных путей, микробиоты кишечника и эпигенома в манифестации и прогрессировании холелитиаза [4, 13, 14].

Инициирующим фактором холелитиаза могут выступать генетические факторы. Крупное исследование в рамках Шведского двойного реестра дало убедительные доказательства роли генома в патогенезе ЖКБ [15]. Основываясь на данных 43 141 близнецовых пар, авторы доказали, что генетические факторы составляют 25% (95% ДИ 9–40%) фенотипической вариации среди близнецов [16]. Аналогичный анализ в 358 семьях, проведенный в Висконсине, который охватывал по крайней мере двоих страдающих ожирением бразильских детей в данных семьях, определил, что наследуемость по холелитиазу составляет 29±14% [17].

В первых опубликованных результатах исследований по определению генома в большой когорте пациентов с ЖКБ из Германии [18], затрагивающих и сиб-пары [19], был обнаружен общий вариант гена (p.D19H) переносчика холестерина гепатоканала ABCG5, и ABG8, который выступает генетическим фактором риска для образования конкрементов в ЖП [18]. Гепатоциты экспрессируют специфические транспортные белки для липидов желчи – известные как АТФ-связывающие кассеты (АВС) – транспортеры. Транспортер ABCB11представляет собой насос для экспорта желчных солей, ABCB4 является транспортером для фосфатидилхолина, а ABCG5/ABCG8 образуют облигатные гетеродимеры, участвующие в секреции холестерина желчи [19, 20]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что вариант p.D19H определяет коэффициенты шансов манифестации ЖКБ, соответственно 2–3% и 7% для гетерозиготных и гомозиготных носителей, и 8–11% пациентов с данной патологией могут быть отнесены к этому варианту [18]. Общие мутации в транспортере холестерина печени ABCG8 дают большую часть генетического риска развития конкрементов, что составляет порядка 25% общей популяции (рис. 1) [21]. В ряде работ доказано, что носители литогенного варианта ABGG8 19H демонстрируют более низкие уровни стерола в сыворотке крови и более высокое содержание предшественников холестерина [20, 22], что указывает на снижение абсорбции холестерина и активацию его биосинтеза. Это может быть клинически значимым событием, поскольку ингибиторы HMG-CoA-редуктазы могут быть особенно эффективными в снижении уровня холестерина сыворотки крови [11, 22, 23]. Заслуживают внимания данные о том, что ИБС и ЖКБ представляют собой сочетанную патологию, ассоциированную с несколькими генетическими факторами, включая полиморфизм в генах, кодирующих аполипопротеин E [24] и АТФ-связывающие кассеты G5 и G8 [25].

Рис. 1. Схематическое представление наиболее важных транспортных процессов в канальной мембране гепатоцитов, опосредованных транспортными средствами АВС.

Na-ЗТТ – натрий-зависимый транспортер таурохолата

ПЭЖК – помпа, экскретирующая желчные кислоты

BCRP – белок устойчивости к раку молочной железы

ABCG5, ABCG8 – гены, кодирующие белки стеролин-1 и стеролин-2

ABCC2 (MRP2), ABCG2 (BCRP), ABCB1 (MDR1 Pgp) – АТФ-связывающий кассетный транспортер

AQP – аквапорин

До настоящего времени не утихает дискуссия о роли бактериальной инфекции в генезе холелитиаза. С этих позиций заслуживает внимания работа T. Matyjas и соавт. [21], касающаяся наличия и идентификации бактериальных штаммов, обнаруженных в желчи и конкрементах, расположенных в ЖП и желчных протоках. Бактериальную культуру оценивали у 92 пациентов. Культура желчи была положительной у 46 пациентов, что составляет 50% от исследуемой группы. У данного контингента больных были выращены следующие штаммы бактерий: Enterococcus spp. (44%), Escherichia coli (37%) и Klebsiella spp. (35%). Кандидоз, сопровождающийся бактериальной инфекцией, был обнаружен у 7 пациентов (15%). Молекулярное исследование желчных камней выявило ДНК Enterococcus spp., Escherichia spp., Streptococcus spp. и Clostridium spp., а в культуре желчи Enterococcus spp. (avium и faecalis).

Определенный интерес представляют работы по определению роли инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) при ЖКБ, тем более что данный микроорганизм может выступать предиктором развития МС и НЖБП [26], а успешно проведенная эрадикация уменьшает такие проявления МС, как увеличение окружности талии, повышенный уровень глюкозы в крови, и улучшает показатели липидного профиля [27]. Патофизиология микробного влияния H. pylori на МС связана с несколькими возможными механизмами, включая индукцию провоспалительных цитокинов, которые влияют на липидный и гормональный профиль, что способствует прогрессированию патологического процесса с формированием фиброза печени и резистентности к инсулину [28]. L. Cen и соавт. [29] приводят данные мета-анализа по определению связи инфекции H. pylori ЖП с хроническим холециститом и ЖКБ. Авторы опирались на базы данных PubMed, EMBASE и Cochrane для идентификации всех исследований, опубликованных до августа 2017 г. Объединенные OШ и соответствующие 95% ДИ были получены с использованием модели случайных эффектов. Был также проведен стратифицированный анализ на гетерогенность и чувствительность. С этой целью было отобрано 18 исследований с участием 1544 участников и 1061 больных с хроническим холециститом или ЖКБ. H. pylori инфекция ЖП была значительно связана с повышенным риском хронического холецистита и холелитиаза (OШ=3,022, 95% ДИ, 1,897–4,815, I2=20,1%). Этот метаанализ показывает, что H. pylori инфекция ЖП ассоциируется с риском развития хронического холецистита и ЖКБ.

Микробиота кишечника также играет существенную роль в патогенезе МС [30]. Нарушение баланса между кишечной микрофлорой и иммунной системой макроорганизма может привести к кишечной транслокации бактериальных фрагментов и развитию «метаболического эндотоксикоза», вызванного бактериями и/или бактериальными фрагментами, такими как липополисахариды, которые проходят через кишечный барьер в кровь, что приводит к системному воспалению. Присутствие представителей кишечной микробиоты в литогенной желчи [31] может быть признаком повышенной кишечной проницаемости при билиарной обструкции [32], что способствует манифестации воспалительной реакции и образованию камня [8]. Метаболический эндотоксикоз может стимулировать инфильтрацию макрофагов и активацию синтеза провоспалительных цитокинов, увеличивать продукцию сигнальных цитокинов и ингибировать белковый синтез. Современные представления предполагают, что возникшее хроническое системное воспаление способствует развитию резистентности к инсулину, СД, ожирению и ЖКБ. Так, уменьшение числа Bacteroides и увеличение численности Firmicutes обычно связано с МС [4, 13, 14]. Первичные желчные кислоты в кишечнике не только регулируют переваривание и абсорбцию холестерина, триглицеридов и жирорастворимых витаминов, но также играют ключевую роль в качестве сигнальных молекул при модулировании пролиферации эпителиальных клеток, экспрессии генов, метаболизме липидов и глюкозы путем активации фарнезоид X рецептора (FXR) и рецептора желчной кислоты-1, связанного с G-белком (GPBAR-1, также известный как TGR5) в ткани печени, кишечника, мышц и жировой ткани. FXR и GPBAR-1 участвуют в биосинтезе и энтерогепатической циркуляции первичных желчных кислот и, в качестве сигнальных молекул, при метаболизме липидов и глюкозы [33].

Следовательно, ЖКБ, вероятно, является результатом сложного взаимодействия окружающей среды, генетических факторов, высокоуглеводных, высокожирных и низкокалорийных диет [34]. Эта гипотеза подтверждается значительным повышением уровня распространенности холестерина в желчных камнях у коренных американцев и в современных городских центрах Восточной Азии, что связано с введением высококалорийных «западных» диет [35].

Заслуживают внимания данные о том, что при атеросклерозе риск заболевания ЖКБ увеличивается при наличии ожирения, СД 2 типа, резистентности к инсулину и дислипидемии. Все эти составляющие смело можно отнести к МС, при котором ЖКБ считается еще одним «попутчиком» [36, 37]. Шанс развития острого панкреатита и тяжелого течения ЖКБ выше у пациентов с ожирением из-за специфических патогенных факторов, включая перенасыщение желчи и ее кристаллизацию, быструю потерю веса и висцеральное ожирение. Политика здравоохранения, направленная на снижение заболеваемости ожирением во всем мире, уменьшает заболеваемость ЖКБ и ее осложнения.

В ряде работ продемонстрирована тесная взаимозависимость между наличием конкрементов в ЖП, дислипидемией, МС, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, было доказано, что артериальная жесткость сосудов является не только показателем субклинического атеросклероза, но и важным прогностическим фактором, провоцирующим развитие ЖКБ [38]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ЖКБ являются следствием накопления холестерина соответственно в стенке коронарной артерии и полости ЖП. Эти два заболевания имеют несколько общих факторов риска, включая возраст, пол, избыточный вес и нарушения метаболизма липидов и глюкозы [39–42]. Указанные факторы также являются ключевыми компонентами для диагностики МС [43]. МС тесно ассоциируется с атеросклерозом коронарных артерий (АКА) [39], а ЖКБ можно рассматривать как составляющую МС. Кроме того, проведенные исследования в этой области подчеркивают частую ассоциацию ЖКБ, НЖБП и ИБС [6].

Заслуживает внимания клиническое исследование, проведенное в Шанхае в клинике сердечно-сосудистой хирургии с января 2007 г. по сентябрь 2011 г. [7]. В этом кросс-секционном исследовании впервые подверглись анализу пациенты с ЖКБ и МС, у которых диагноз АКА был поставлен на основании данных коронарной ангиографии. На основании проведенного исследования авторы выявили значительную ассоциацию между ЖКБ и АКА (скорректированный OR 1,59; 95% ДИ 1,10–2,31), причем эта связь подтверждена анализом парных случаев (скорректированный OR 1,69; 95% ДИ 1,08–2,65). В работе была продемонстрирована корреляция между ЖКБ и АКА, о чем свидетельствует значительно более высокая распространенность ЖКБ у пациентов с данной патологией (19,5% против 11,3% в группе сравнения, р<0,01).

Известно, что пациенты с ИБС и ЖКБ имеют несколько общих факторов риска, таких как более высокий уровень холестерина ЛПНП и более низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Они связаны с АКА даже после сопоставления по возрасту, полу и МС. Однотипность липидного профиля при ИБС и ЖКБ может быть объяснена общими путями метаболизма холестерина по оси кишечник – печень [44]. Интересно, что холестерин ЛПВП обратимо связан с обоими заболеваниями, так как он играет роль в обратном транспорте холестерина [45] и поглощается печеночным рецептором B типа I (SRBI). Повышенная экспрессия печеночной SRBI обнаружена у китайских пациентов с ЖКБ [46], что может служить источником чрезмерного поступления холестерина в желчь [47, 48]. Повышенный уровень глюкозы крови натощак является другим фактором, связанным с АКА и ЖКБ [3]. Наличие при этом МС может влиять на метаболизм холестерина и липопротеина и вызывать нарушение сократимости ЖП [49].

В ряде работ продемонстрирована ассоциация между метаболическими биомаркерами ожирения, включая резистентность к инсулину, сосудистую дисфункцию, системное воспаление, генетическую восприимчивость и ЖКБ или последующей холецистэктомией в популяционном кросс-секционном исследовании [50]. Всего было включено 2650 участников, из которых 422 – с ЖКБ. Ассоциации между выбранными метаболическими биомаркерами и ЖКБ оценивались с помощью многомерных моделей логистической регрессии и выражались как OШ и 95% ДИ. ЖКБ коррелировала с глюкозой натощак (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,05–1,24]), инсулином натощак (OШ 1,03; 95% ДИ 1,01–1,05), резистентностью к инсулину (OШ 1,18; 95% ДИ 1,02–1,36), МС (OШ 1,51; 95% ДИ 1,16–1,96), количеством лейкоцитов (OШ 1,07; 95% ДИ 1,00–1,15) и C-реактивным белком (OШ 1,03; 95% ДИ 1,01–1,05). Также была обнаружена тенденция к ассоциации с рецептором растворимого урокиназного плазминогена (OШ 1,08; 95% ДИ 0,99–1,18), MC4R (рецептор меланокортина 4) (rs17782313) (OШ 1,27; 95% ДИ 1,02–1,58), MAP2K5 (митоген-активированная протеинкиназа-киназа 5) (rs2241423) (OШ 1,80; 95% ДИ 1,04–3,41), NRXN3 (нейрексин-3-альфа представляет собой белок, который у  человека кодируется геном NRXN3) (rs10146997) (OШ 1,26; 95% ДИ 1,01–1,57), HHEX (гомеобокссодержащий ген) (rs1111875) (OШ 1,29; 95% ДИ 1,03–1,62), FAIM2 (фазовая апоптотическая ингибирующая молекула 2) (rs7138803) (OШ 0,66; 95% ДИ 0,48–0,91) и аполипопротеин E4 аллель (OШ 0,76; 95 % ДИ 0,59–0,98) были связаны с ЖКБ. Связь между ИМТ и ЖКБ объяснялась резистентностью к инсулину. Таким образом, резистентность к инсулину, системное воспаление, генетическое ожирение или аллели риска развития СД 2 типа тесно связаны с ЖКБ [50].

Недавно проведенные исследования показывают, что МС может играть определенную роль в манифестации ряда онкологических заболеваний. Так, холелитиаз, инфекция HBV и МС выступают потенциальными факторами риска развития рака желчного пузыря и желчевыводящих путей [51]. У пациентов с МС из-за наличия специфических патогенных факторов, включая перенасыщение желчи, ее кристаллизацию и висцеральное ожирение, шанс развития острого панкреатита и его тяжесть значительно увеличиваются.

ЖКБ и НЖБП часто сосуществуют вместе, и обе патологии тесно связаны с ожирением и резистентностью к инсулину. Печень является ключевым органом, который регулирует метаболизм холестерина и контролирует концентрацию холестерина в плазме крови и ЖП [44]. Данные пути метаболизма нарушаются у пациентов с МС, СД и НЖБП [52, 53], что приводит к дислипидемии или перенасыщению содержимого желчного пузыря холестерином. Связь между ЖКБ и НЖБП является сложной и двунаправленной. Несколько клинических исследований и систематических обзоров рассматривают связь между НЖБП и ЖКБ, подчеркивая, что НЖБП является независимым фактором риска для ЖКБ [54]. Вместе с тем ЖКБ также была признана независимым фактором риска и для НЖБП. Тесная патогенетическая связь ЖКБ, МС и НЖБП продемонстрирована и в других работах [55]. При этом авторы подчеркивают, что эти заболевания имеют сходные факторы риска, такие как ожирение, гипертриглицеридемия и СД [56, 57].

НЖБП, высокий ИМТ, женский пол, повышенный уровень ЛПНП, снижение содержания ЛПВП, использование контрацептивов, прием алкоголя, СД, гиподинамия, часто рожающие женщины, питьевая вода с избыточным содержанием железа и МС являются взаимоотягощающими факторами, стимулирующими образование камней в ЖП и увеличивающими частоту осложнений [58].

Наличие МС увеличивает частоту холелитиаза и манифестацию потенциально опасных для жизни осложнений ЖКБ (острый холецистит, острый холангит и билиарный панкреатит). Хотя современные знания о генетике и патофизиологии холелитиаза в последнее время расширились, современные алгоритмы лечения остаются преимущественно инвазивными и основаны на хирургическом вмешательстве [59]. Следовательно, будущие усилия здравоохранения должны быть сосредоточены на новых превентивных стратегиях для предупреждения возникновения камнеобразования у пациентов как с МС, так и среди всего населения в целом. В этом плане большие надежды возлагаются на ранние доклинические критерии прогнозирования развития холелитиаза у больных с МС, основанные на генетических, микробиологических и лабораторных маркерах.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.