Лептин (от греч. «leptos» – «тонкий») – пептидный гормон, относящийся к адипоцитокинам, регулирующий энергетический обмен. Концентрация лептина в сыворотке крови, как правило, коррелирует с массой жировой ткани и индексом массы тела (ИМТ). Вместе с тем экспериментальные и клинические исследования последних лет дают основания рассматривать лептин не только как гормон, регулирующий аппетит и массу тела, но и участвующий в обеспечении сосудистого, костного и хрящевого роста, функции иммунной системы и системного воспалительного ответа, а также способствующий нормальной физиологии репродуктивной системы, регулируя выработку гонадотропинов [1–4].

Течение физиологической беременности уже с ранних сроков сопровождается значительным увеличением концентрации лептина [5]. Дополнительным источником лептина в гестационном периоде, помимо жировой ткани, являются плацента, плодные оболочки и ткани матки. Во время беременности лептин играет особенно важную роль, участвуя в регуляции материнского энергетического обмена, формировании бластоцисты, снижении сократительной активности гладкой мускулатуры матки, способствуя имплантации, плацентации и нормальному функционированию фетоплацентарного комплекса [6].

При наличии у беременной избыточной массы тела и ожирения метаболические нарушения, характеризующиеся дисфункцией жировой ткани, сопровождаются повышенными концентрациями лептина, создавая предпосылки для возникновения гестационных осложнений [7, 8]. Исследования последних лет демонстрируют связь между повышенной концентрацией лептина в I триместре и риском развития преэклампсии [9], гестационного диабета [10, 11], невынашивания [12–14], макросомии [15] и недостаточного роста плода [16, 17].

Кроме того, существуют различные типы ожирения с преимущественным накоплением жировой ткани в висцеральной или подкожной области. При этом известно, что наибольшие риски для здоровья представляет именно висцеральная жировая ткань.

Учитывая вышеизложенное, значительный интерес представляет изучение особенностей секреции лептина у беременных с нормальной, избыточной массой тела и ожирением в динамике гестационного процесса.

Оценить уровень лептина в сыворотке крови беременных в зависимости от массы тела, массы и характера распределения жировой ткани в различные сроки гестации.

Дизайн исследования

См. рисунок 1.

Критерии соответствия

В исследовании приняли участие 211 беременных на основании информированного добровольного согласия. Критерии включения в исследование: одноплодная беременность, наступившая в естественном цикле и завершившаяся срочными родами, отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, системные ревматические заболевания, ВИЧ-инфекция, гепатит В и С, острые или обострение хронических инфекций, онкологическая патология).

Условия проведения

Обследование беременных проводилось на базе ООО «Многопрофильная клиника "Лимфомед"» (г. Тюмень).

Продолжительность исследования

Период проведения исследования составил 1,5 года (июнь 2016 – декабрь 2017 гг.). Обследование было лонгитюдным, с проведением необходимых исследований трижды в течение беременности – в 10–14, 24–28 и 36–38 нед.

Описание медицинского вмешательства

В соответствии с поставленной целью всем женщинам проводили традиционное антропометрическое обследование, включающее измерение массы тела (в кг), роста (в см), окружности талии (ОТ), объема бедер (ОБ), с последующим вычислением ИМТ – отношения веса (в кг) к росту (в м2) и соотношения ОТ/ОБ.

Массу жировой ткани определяли методом биоимпедансометрии с помощью аппарата АВС-01 «МЕДАСС» («МЕДАСС», Россия) [18].

Характер жироотложения оценивали с помощью УЗИ жировой ткани, используя конвексный датчик с частотой 2–5 МГц, который устанавливался в эпигастральной области, непосредственно под мечевидным отростком, проводилось продольное сканирование вдоль средней линии тела. Определялась толщина слоя внутрибрюшного жира (ВБЖ), измеряемая как расстояние между передней стенкой брюшной аорты и задней поверхностью прямой мышцы живота. Толщина подкожного жира (ПКЖ) определялась как расстояние между передней поверхностью белой линии живота и границей между жиром и кожей, а толщина преперитонеального жира (ППЖ) – как расстояние между задней поверхностью белой линии живота и передней поверхностью печени. Рассчитывали индекс жира брюшной стенки (ИЖБС), который представляет собой отношение максимальной толщины ППЖ к минимальной толщине ПКЖ [19–21]. Висцеральный тип преимущественного накопления жировой ткани устанавливали при величине индекса более 1 и подкожный тип – при показателе индекса менее 1.

Концентрацию лептина в исследуемых сыворотках крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) (ELISA, Германия). Регистрация результатов проводилась на горизонтальном фотометре ELх800 (США) при длине волны 450 нм. Нормативными считались показатели лептина в пределах 3,7–11,1 нг/мл.

Анализ в подгруппах

Распределение женщин на группы и подгруппы в зависимости от ИМТ и характера жироотложения представлено на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Этическая экспертиза

Исследование проводилось в соответствии с ГОСТ Р ИСО 14155-2014 на основании заключения локального этического комитета ФГБОУ ВО «Тюменский ГМУ» Минздрава России №69 от 16 июня 2016 г.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки.

Объем выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS Statistica 17.0 (США). Тестирование параметров распределения осуществляли с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD) при нормальном распределении и в виде медианы и значений 25–75 перцентиля – Me (LQ–UQ) – при распределении, отличном от нормального. Различия между выборками устанавливались путем проверок нулевых статистических гипотез с использованием непараметрических тестов Манна-Уитни (U-test), Краскела-Уоллиса (K-W-test). Сравнительный анализ двух зависимых групп проведен с использованием критерия Уилкоксона. Для измерения выраженности связи между двумя переменными использовали корреляцию по Спирмену. Уровень значимости считался достоверным при p≤0,05.

Объекты (участники) исследования

Характеристика исходных антропометрических показателей, массы и толщины жировой ткани беременных исследуемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исходные показатели антропометрии, массы и толщины жировой ткани у беременных исследуемых групп, М±SD

Примечание: анализ с использованием критерия Краскела-Уоллиса (K-W-test).

Основные результаты исследования

В ходе проведенного исследования установлено, что у беременных с нормальной массой тела в I триместре уровень сывороточного лептина находился в пределах нормативных показателей, в то же время был выше по сравнению с небеременными.

Сравнительный анализ концентрации лептина в исследуемых группах продемонстрировал более высокие показатели у женщин с избыточной массой тела и ожирением на протяжении всей беременности (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация лептина у беременных в зависимости от индекса массы тела и срока гестации, Me (LQ-UQ)

Примечание: анализ с использованием критерия Краскела-Уоллиса (K-W-test); * рI-II≤0,05 достоверность различий по сравнению с исходными данными; ** рII-III≤0,05 – по сравнению с данными II триместра (критерий Уилкоксона).

С увеличением гестационного срока наблюдается рост концентрации лептина среди беременных всех групп (см. табл. 2). В то же время наиболее выраженное увеличение концентрации лептина на протяжении всей беременности наблюдалось в группе женщин с нормальным предгестационным ИМТ (рI–II<0,01 и рII–III<0,001).

У беременных с избыточной массой тела статистически значимое увеличение уровня лептина произошло только в III триместре (рII–III<0,05). В группе с ожирением концентрация лептина во II триместре достоверно превышала исходный показатель (рI–II<0,05) и не менялась до конца III триместра (см. табл. 2).

У женщин с предгестационным ИМТ 18–24,99 кг/м2 в III триместре беременности концентрация лептина в 3,3 раза превышала аналогичный показатель I триместра. В то же время концентрация лептина увеличилась в 2 раза у женщин с избыточной массой тела и в 1,2 раза – при ожирении.

В ходе корреляционного анализа выявлено наличие тесных взаимосвязей между уровнем лептина и антропометрическими данными, массой и характером распределения жировой ткани. Установлено, что в I триместре концентрация сывороточного лептина ассоциирована с ИМТ (r=0,802; p=0,000) и жировой массой (r=0,803; p=0,000). С увеличением срока беременности взаимосвязь концентрации лептина с предгестационным ИМТ ослабевает, однако остается статистически значимой во II (r=0,641; р≤0,001) и III триместрах (r=0,50; р≤0,001).

Анализ взаимосвязи уровня лептина с характером жироотложения (по результатам УЗИ) продемонстрировал положительную корреляцию с увеличением толщины как подкожного, так и висцерального жира. В I триместре у беременных всех групп концентрация лептина в большей степени ассоциирована с толщиной подкожного жира (r=0,917; р=0,000), чем висцерального (r=0,568; р=0,0000). С увеличением гестационного срока в общей когорте беременных сохраняется статистически значимая корреляция уровня лептина с толщиной подкожного и висцерального жира, однако усиливается взаимосвязь с толщиной жировой ткани висцеральной локализации (r=0,846; р=0,00012).

В ходе сравнительного анализа динамики прироста концентрации лептина в пересчете на 1 кг массы тела и жировой массы установлены различия, определяющиеся исходными антропометрическими данными (рис. 2 и 3).

Рис. 2. Динамика прироста концентрации лептина на единицу массы тела у беременных с нормальной, избыточной массой тела и ожирением.

Рис. 3. Динамика прироста концентрации лептина на единицу жировой массы у беременных с нормальной, избыточной массой тела и ожирением.

Дополнительные результаты исследования

В ходе сравнительного анализа концентрации лептина в зависимости от преимущественного типа жироотложения в группе с нормальной массой тела в I и II триместре достоверных различий не обнаружено (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей концентрации лептина у беременных с нормальной массой тела в зависимости от типа преимущественного жироотложения, Me (LQ–UQ)

Приложение: анализ и использование критерия Mann-Whitney (U-test).

В III триместре зарегистрированы достоверно более высокие уровни лептина в группе с преимущественно висцеральным типом жироотложения по сравнению с аналогичным показателем в группе с подкожным характером распределения жировой ткани (табл. 3).

У женщин с избыточной массой тела концентрация лептина при подкожном характере жироотложения достоверно выше только в I триместре беременности (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей концентрации лептина у беременных с избыточной массой в зависимости от типа преимущественного жироотложения, Me (LQ–UQ)

Приложение: анализ и использование критерия Mann-Whitney (U-test).

У женщин с ожирением концентрация лептина на протяжении всего гестационного периода не зависела от характера жироотложения (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей концентрации лептина у беременных с ожирением в зависимости от типа преимущественного жироотложения, Me (LQ–UQ)

Приложение: анализ и использование критерия Mann-Whitney (U-test).

Нежелательные явления

В ходе исследования не было отмечено нежелательных явлений, которые могли бы повлиять на его результаты.

Резюме основного результата исследования

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что уровень сывороточного лептина нарастает пропорционально предгестационному ИМТ у всех беременных начиная с I триместра и продолжает увеличиваться с ростом гестационного срока независимо от характера жироотложения. К концу беременности наиболее выраженное увеличение концентрации лептина по отношению к предгестационному уровню зарегистрировано в группе женщин с нормальной массой тела.

Обсуждение основного результата исследования

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что уровень сывороточного лептина в I триместре повышается еще до увеличения жировой массы и веса женщины. Данный факт свидетельствует, что в период беременности не только жировая ткань, но и другие факторы влияют на уровень лептина, что является подтверждением ранее доказанной его роли в процессе инвазии трофобласта, стимуляции ангиогенеза, регуляции плацентарного роста и переноса питательных веществ к плоду [22–24].

Более высокие уровни лептина в I триместре у беременных с избыточной массой и ожирением объясняются большим содержанием жировой массы и преобладанием пациенток с преимущественно подкожным характером жироотложения. Подобная тенденция наблюдается у небеременных женщин [25, 26] и объясняется более выраженной экспрессией лептина в жировой ткани подкожной локализации. Кроме того, возможным объяснением этих различий служит развитие лептинорезистентности у беременных, имеющих избыточную массу и ожирение. Подтверждением этому могут служить результаты исследования Е.Н. Смирновой (2017), в котором показано, что лица с нормальной массой тела имеют более высокий уровень свободных рецепторов лептина по сравнению с пациентами с простым ожирением и метаболическим синдромом, что закономерно проявляется низкими значениями индекса свободного лептина [27].

С увеличением гестационного срока рост концентрации лептина наблюдается во всех группах, однако наиболее заметно этот рост был выражен в группе с нормальным предгестационным ИМТ. Данный факт свидетельствует о различиях в метаболической адаптации к беременности, которые определяются исходным статусом женщины. Беременные с нормальной массой тела имели большую величину гестационной прибавки веса и жировой массы относительно исходных показателей, чем женщины с избыточной массой тела и ожирением, что дает основания полагать, что увеличение массы жировой ткани может оказывать существенное влияние на синтез лептина у данной категории женщин [28]. Положительная корреляция уровня сывороточного лептина с толщиной висцерального жира во II и III триместре свидетельствует о свойственном периоду беременности перераспределению жировых отложений с преимущественной локализацией в висцеральной области.

Несмотря на большое количество проводимых исследований, многие вопросы, касающиеся связи ожирения с воспалением и дисбалансом адипоцитокинов, до сих пор остаются до конца не изученными.

Полученные результаты демонстрируют различия метаболических особенностей течения беременности у женщин с нормальной, избыточной массой тела и ожирением. Учитывая важную роль лептина в регуляции энергетического обмена, процесса имплантации и функционирования фетоплацентарного комплекса, изучение особенностей его секреции в различные сроки гестации должно внести существенный вклад в понимание патогенеза ассоциированных с ожирением акушерских осложнений.

У беременных с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия начиная с I триместра объясняется избыточным содержанием жировой ткани, преимущественно подкожной локализации. Наибольшая величина гестационной прибавки массы тела и жировой массы в группе женщин с нормальным исходным весом сопровождается увеличением уровня лептина на единицу массы тела и жировой массы. Эти данные свидетельствуют, что контроль и ограничение чрезмерной прибавки веса в период беременности может являться мерой профилактики избыточной секреции лептина и связанных с этим гестационных осложнений.

Источник финансирования. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.