Метаболические и дегенеративные расстройства, ассоциированные с дисбалансом питания (сердечно-сосудистая патология, диабет, ожирение, депрессия и др.) – это самые распространенные заболевания в мире [1]. Такие заболевания всесторонне изучаются исследователями: пища, условия окружающей среды, генетика, фенотип (эпигенетика). Несмотря на проводимые исследования в данной области, частота ожирения и нарушений обмена веществ резко возрастает вслед за изменениями, происходящими в образе жизни и питании, особенно при диете с высоким содержанием фруктозы и жиров [2]. Эта эпидемия сопровождается когнитивными и аффективными расстройствами, оксидативным стрессом и повреждением ключевых ферментов в физиологическом гомеостазе.

Метаболизм фруктозы и липидов

Фруктоза – это простой моносахарид с высокой подслащивающей способностью, сравнимой с глюкозой и сахарозой. Потребление этого моносахарида значительно возросло за последнее десятилетие. Абсорбция фруктозы происходит при помощи специфических переносчиков GLUT5 (глюкозный транспортер тип 5) на апикальной мембране щеточной каемки энтероцитов и GLUT2 (глюкозный транспортер тип 2) в воротной вене [3]. Фруктоза практически полностью метаболизируется в печени с помощью фермента фруктокиназы [4]. Данный процесс протекает независимо от секреции инсулина [5]. В печени фруктоза быстро превращается в фосфотриозу (глицеральдегид-3-фосфат) независимо от наличия инсулина. Избыток фосфотриозы образует ацетил-КОА, который, в свою очередь, трансформируется в свободные жирные кислоты, этерифицирующиеся в триглицериды (ТГ) в клетках печени в процессе липогенеза [6, 7]. Данный процесс вызывает повышение уровня триглицеридов и ЛПОНП (липопротеидов низкой плотности) в плазме с развитием жирового гепатоза, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и развитие гипертонии [8, 9].

Высокое потребление жиров повышает плазменную концентрацию хиломикронов, содержащих неэтерифицированные жирные кислоты, в процессе катаболизма которых в мышцах вырабатывается аденозинтрифосфат (АТФ), в адипоцитах – ТГ [10], в печени – ЛПОНП и кетоны, что на фоне инсулинорезистентности часто приводит к развитию метаболического ацидоза [9].

На фоне сбалансированной диеты клеточный метаболизм контролирует соотношение АТФ/АМФ (аденозинмонофосфат) и НАДФН2+ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)/НАД+, таким образом контролируя обмен ферментов. Снижение этого соотношения вызывает активацию АМФК (протеинкиназа, активируемая АМФ) и сиртуинов: ключевых ферментов в регуляции некоторых физиологических процессов [11]. Основная роль AMФK заключается в фосфорилировании и ингибировании ГМГ-КoA-редуктазы (гидроксиметилглутарил-КoA-редуктазы) и ацетил-КоA-карбоксилазы, таким образом снижая уровень триглицеридов и интенсивность биосинтеза холестерина [12]. Несколько недавних исследований показали, что существует взаимосвязь между AMФK и сиртуинами, механизмом действия которых является дезацетилирование [13] Эти ферменты надолго связываются с несколькими факторами транскрипции (foxo3, PGC-1α, PPAR-α), активируя их. Это влечет за собой увеличение скорости таких процессов, как катаболизм, окисление глюкозы, образование митохондрий, которые часто нарушаются в ходе старения организма. Данные процессы нарушаются при высококалорийной диете, вызывая увеличение соотношения АТФ/АМФ и НАДФН2+/НАД+.

Накопление триглицеридов

ТГ синтезируются из жирных кислот и глицерол-3-фосфата. ТГ переносятся в форме ЛПОНП, если они поступили из печени, или хиломикронов, если они поступили в организм с пищей. Покидая печень, ЛПОНП переносят эндогенные триглицериды и холестерин, превращаясь в липопротеины промежуточной плотности (ЛПП) под воздействием ЛПЛ (липопротеинлипазы) и в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) под воздействием печеночных липаз. ЛПНП и ЛПП связываются со специфическими рецепторами в периферии.

Гидролиз ТГ, транспортирующихся в форме липопротеинов, осуществляется с помощью ЛПЛ, образуя глицерол и жирные кислоты. Несколько исследований показали, что ЛПЛ синтезируется на ранних стадиях дифференцировки адипоцитов, но активируется только в зрелых адипоцитах [14]. ЛПЛ связывается с поверхностью эндотелиальных клеток капилляров путем взаимодействия с гликозаминогликанами, а также с GPIHBP1 (гликофосфатидилинозитол якорный липопротеин высокой плотности, связывающий белок 1), который является связывающей молекулой [15].

В процессе гидролиза ТГ с помощью ЛПЛ высвобождаются жирные кислоты и глицерин, которые проникают в адипоциты, в то время как их избыток является основной характеристикой ожирения (рис. 1).

Рис. 1. Захват жирных кислот из хиломикронов и холестерина, полученных из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП/ VLDL).

(А) Схематическое изображение липогенеза из хиломикронов. Проникновение жирных кислот (ЖК/FA) в адипоциты обеспечивается липопротеиномсвязывающим белком 1 с высокой плотностью связывания с гликофосфатидилинозитолом (GPIHBP1), который является связывающей молекулой, и липопротеинлипазой (ЛПЛ/LPL), которая гидролизует триглицериды до жирных кислот (ЖК/FA).

(В) Схематическое изображение липогенеза из эндогенных липидов: под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ/LPL) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП/VLDL) трансформируются в липопротеины промежуточной плотности (ЛПП/IDL), которые, в свою очередь, трансформируются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП/LDL) под действием печеночной липазы (ПЛ/LH), высвобождая холестерин; ЛПП (липопротеины промежуточной плотности) затем захватываются рецептором (B/E): B (аполипротеин типа B), E (аполипротеин типа E). Аполипопротеины представляют собой поверхностные белки ЛПОНП. За счет них производится перенос ЛПОНП в плазме и распознавание клетками.

Контроль липолиза

Запасы жировой ткани (ЖТ/AT) в основном мобилизуются во время голодания, физических нагрузок и различных стрессовых ситуаций (например, психологический стресс). ТГ жировой ткани гидролизуются с высвобождением глицерина и неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК/NEFA), которые поступают в плазму.

НЭЖК, связываясь с альбумином плазмы, транспортируются к органам-мишеням (в частности, в скелетные мышцы, сердце, печень). Данный процесс является объектом мощного нейрогормонального контроля [16].

Липидная капля внутри адипоцита окружена различными белками [10], наиболее важный среди них – перилипин, который предотвращает липолиз в базальной среде, блокируя воздействие ЛПЛ на липидную каплю.

Три типа липаз участвуют в контроле гидролиза ТГ. Самой первой была обнаружена гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ/HSL). Вторая липаза – адипоцитарная триглицеридная липаза (АТГЛ/ATGL) недавно была обнаружена тремя независимыми группами ученых. Данная липаза обладает исключительной активностью в гидролизе ТГ в ЖТ. Активность этих двух ферментов контролируется в определенном согласованном порядке. Третья липаза (липаза моноглицеридов – ЛМГ/LMG) широко распространенная в адипоцитах, гормонами не регулируется [17].

Активация липидов регулируется синергидными и взаимодополняющими механизмами. Она стимулируется катехоламинами (адреналином и норадреналином) и натрийуретическими пептидами и ингибируется инсулином [18]. Стимуляция бета-адренергических рецепторов активирует Гc(Gs)-белки (α-субъединицы высвобождают ГДФ и связывают ГТФ), диссоциация трех субъединиц может затем стимулировать различные клеточные взаимодействия, цАМФ, продуцируемый в ходе активации аденилилциклазы (АЦ), активирует протеинкиназу A (ПKA) (рис. 2), которая стимулирует фосфорилирование перилипинов, ГЧЛ и других белков-мишеней адипоцита. Натрийуретические пептиды стимулируют активность гуанилилциклазы (ГЦ) – рецептора натрийуретических пептидов, индуцируя увеличение уровней цГMф, активируя фосфорилирование протеинкиназы G (ПKG) и активируя ГЧЛ. Эта молекула гидролизует три- и диглицериды. Моноглицериды гидролизуются с помощью липазы моноглицеридов (ЛМГ).

Рис. 2. Контроль липолиза и липогенеза натрийуретическими пептидами, катехоламинами и инсулином: натрийуретические пептиды и катехоламины стимулируют липолиз, активируя гормон-чувствительную липазу (ГЧЛ/HSL), в то время как инсулин является мощным ингибитором липолиза, уменьшая активацию ГЧЛ.

НЭЖК (NEFA) – неэтерифицированные жирные кислоты; ПНП (ANP) – предсердный натрийуретический пептид; ТГЛА (TGLA) – триглицеридная липаза адипоцита; BНП (BNP) – натрийуретический пептид B-типа; ДГ (DG) – диглицериды; ГЦ (GC) – гуанилилциклаза; Ги-ГТФ – ингибиторы ГТФ-связывающего белка; Гс-ГТФ – стимуляторы ГТФ-связывающего белка; СРИ-1 (IRS-1) – субстрат рецептора инсулина-1; ГЧЛ (HSL) – чувствительная к гормонам липаза; МГ (MG) – моноглицериды; ФИЗ-К(PI3-K) – фосфатидилинозитол-3-киназа; ПKB/Akt (PKB/Akt) – белок AKT, ранее известный как ПKB – протеинкиназа B; ТГ (TG) – триглицериды.

Липолитическая активность адипоцитов человека находится под постоянным контролем пролиполитиков (бета-адренергических, натрийуретических пептидов) и антилиполитиков (инсулин, аденозин, простагландины, NPY (нейропептид Y) и альфа-адренергические пути) [19].

Полный гидролиз триглицеридов высвобождает неэтерифицированные жирные кислоты и глицерин. ГЧЛ способствует высвобождению неэтерифицированных ЖК путем простой диффузии, в то время как высвобождение глицерина стимулируется АП-7 (аквапорин-7). Инсулин через его рецепторы активирует сигнальный путь (IRS-1, PI3-K, PKB/Akt, который играет ключевую роль в мультиклеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы и липидов), а также путь PDE-3B (фосфодиэстераза-3B), вызывающий распад цАМФ. Инсулин обладает антилиполитическим эффектом посредством контроля зависимого от цАМФ пути.

Жировая ткань и воспаление

ЖТ, долгое время считающаяся резервной, оказалась полноценным эндокринным органом. ЖК, а также клетки сосудистой стромы ЖТ участвуют в высвобождении молекул, обладающих аутокринными и паракринными эффектами [20]. Белая ЖТ представляет собой эндокринный орган с мощной способностью выделять большое количество белковых факторов – адипокинов [21].

Таким образом, адипоциты выделяют лептин и адипонектин, гормоны, участвующие в контроле гомеостаза энергии, а также воспалительные молекулы, такие как хемокины, белки острой фазы, включая С-реактивный белок, а также воспалительные цитокины, TNFα и IL-6. Было показано, что ЖТ вырабатывает большое количество белков, связанных с воспалением, но гены, кодирующие эти белки, преимущественно локализованы в стромально-сосудистой части, состоящей из клеток различных штаммов, включая преадипоциты, эндотелиальные клетки, а также макрофаги [22]. Накопление макрофагов в ЖТ зависит от активности продуцирования воспалительных цитокинов, что наблюдается при ожирении [22]. Следовательно, ЖТ является причиной развития ожирения за счет прогрессирующего воспаления и инфильтрации макрофагами [23]. На ранних стадиях ожирения адипоциты выделяют небольшие количества TNFα, которые стимулируют продуцирование моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) преадипоцитами [24]. Подобным образом эндотелиальные клетки способны секретировать MCP-1 в ответ на цитокины, что позволяет привлекать макрофаги в ЖТ. Более того, повышенная секреция лептина адипоцитами может также способствовать накоплению макрофагов, облегчая их проникновение в ЖТ посредством стимуляции ангиогенеза [25].

Высококалорийная диета и расстройства метаболизма

Повышенное потребление жиров и углеводов запускает липогенез за счет активации ацетил-КоА-карбоксилазы, которая превращает ацетил-КoA в малонил-КoA, из которого затем образуются жирные кислоты. Такое состояние сопровождается развитием стеатоза печени, что в сочетании с продукцией ФНО-α (TNF-α), по-видимому, становится главной причиной инсулинорезистентности, которая вторична по отношению к ожирению. При сниженной активности инсулина увеличивается экспрессия белка, связывающего тирозин (PTB), ингибирующего связывание IRS с инсулиновым рецептором [26].

Воспаление, вызванное привлеченными макрофагами, также увеличивает фосфорилирование IRS1 на сериновых остатках, тем самым блокируя действие инсулина [27]. TNF-α, экспрессия которого увеличивается в ЖТ у людей или животных с ожирением и инсулинорезистентностью, действует на рецептор TNFR1, активируя сфингомиелиназу, которая усиливает выработку PKC. Это соединение блокирует активацию IRS1, индуцируя фосфорилирование белка до сериновых остатков в эндотелиальных клетках и гепатоцитах (рис. 3) [28].

Рис. 3. Развитие инсулинорезистентности за счет адипокинов.

Вслед за накоплением триглицеридов, адипоциты и стромально-сосудистые клетки начинают продуцировать ФНО-α (TNF-α) (фактор некроза опухолей альфа), это активирует адипокиновую сфингомиелиназу, ответственную за активацию внутриклеточных белков, участвующих в снижении активации IRS (субстрат рецептора инсулина).

Рис. 4. Образование свободных радикалов в процессе клеточного дыхания: схематическое изображение образования свободных радикалов, избыточное производство NADH (никотинамидадениндинуклеотида) и FADH2 (флавинадениндинуклеотида) приводит к дисфункции комплексов I и III, что сопровождается чрезмерным высвобождением O2- (анион супероксида).

Гипертензия является основным фактором риска для большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно лептин был идентифицирован как гормон, который повышает тонус симпатической нервной системы, резистентность к лептину часто сопровождается гиперсимпатикотонией и увеличением активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон [1]. Адреналин, связывающийся с альфа-1-рецепторами, активирует PLC, который усиливает выброс IP3 и PKC, что увеличивает кровяное давление, тот же эффект наблюдается, когда ангиотензин присоединяется к его АТ1-рецептору, связанному с альфа-1-субъединицей рецептора Gαq на плазматической мембране клеток гладкой мускулатуры [1]. Для пациентов с ожирением гипертрофия левого желудочка является характерной и часто ассоциируется с застойной сердечной недостаточностью [29]. Висцеральная жировая ткань ассоциируется со значительным увеличением TГ (TGs) и пониженным уровнем ЛПВП, а также с увеличением ApoB и LDL [30]. В то время как низкоплотные частицы ЛПНП циркулируют дольше, легче проникают в мембрану эндотелиальной стенки и прилипают к молекулам адгезии, вызывая атеросклероз [31].

При таком расстройстве метаболизма изменяется экспрессия других ферментов, особенно АМФК (AMPK) и сиртуинов, увеличение образования АТФ и НАДФН+ уменьшает активность этих ферментов, что обусловлено низкой активностью PGC-1α, FOXO, следствием которой являются дисрегуляция гликемии и митохондриальная дисфункция с увеличением mTOR (мишени рапамицина млекопитающих), замедляющие реакции каскада инсулина [32].

Оксидативный стресс является одним из последствий гиперкалорийной диеты. В процессе клеточного катаболизма образуются переносчики, обогащенные протонной энергией: NADH'H+ и FADH2. Эти молекулы подвергаются окислительному фосфорилированию на внутренней мембране митохондрий с целью получения АТФ. Эти реакции сопровождаются образованием небольшого количества супероксидного аниона O2- [33].

Высококалорийная диета или накопление ацетил-КоА нарушают комплексы I и III дыхательной цепи посредством реакций, которые не очень хорошо изучены, ускоряя образование супероксидных анионов и увеличивая их количество в этих комплексах [34].

Образование O2- приводит к избыточному образованию АФК (ROS) (активных форм кислорода), наиболее известной из которых является пероксинитрит ONOO, который разрушает плазматическую мембрану путем перекисного окисления липидов, взаимодействуя с фосфолипидами жирных кислот [35]. Образование перекиси водорода H2O2 изменяет клеточный компартмент: ДНК и функцию митохондрий посредством реакции Фентона [33]: H2O2 + Fe2+ ==> OH + OH- + Fe3+. ROS являются основной причиной старения в соответствии с теорией свободных радикалов. Они нарушают обмен веществ и вызывают некоторые нейронные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [35].

Адипокины, моноамины и поведенческие расстройства

Исследования показали, что у людей с депрессией отмечены более высокая продукция провоспалительных цитокинов (TNF-α, IFN-γ, IL-6) и более низкая продукция противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) [36]. Аналогичным образом было показано, что лечение иммунотерапией IFN-α у пациентов с раком приводит к поведенческим изменениям, таким как тревога и депрессия [37]. Также вероятно, что гипоталамо-гипофизарная ось (HPA) может связывать ожирение, тревогу и депрессию, поскольку была продемонстрирована дефектная отрицательная обратная связь оси HPA [38]. Исследования в этой области показывают, что хроническая активация гипоталамо-гипофизарной оси вызвана резистентностью к глюкокортикоидам, возникающей в результате наличия нефункционального рецептора в гипофизе, также как хроническое воздействие глюкокортикоидов на гиппокамп и ПФК (префронтальную кору) вызывает атрофию этих структур мозга, что приводит к депрессии [39].

В случае ожирения, которое характеризуется хроническим воспалением, продуцируемые цитокины способствуют симпатической активности, которая, в свою очередь, способствует активации иммунной системы и высвобождению воспалительных цитокинов [40]. Эти молекулы нарушают моноаминергические и нейротрофические сигналы, приводя к изменениям в нейротрансмиссии серотонина [5-НТ), норадреналина (NE) и допамина (DA), а также снижают чувствительность центральных кортикостероидных рецепторов, что приводит к снижению обратной связи [40].

Молекулярные механизмы, приводящие к атрофии нейронов, многочисленны: глутамат и серотонин могут влиять на ростовые факторы BDNF, EGF и FGF, которые увеличивают образование дендритных шипов [41]. Цитокины влияют на эти нейротрофические факторы с помощью механизмов, которые еще предстоит изучить [38]. Кроме того, концентрации глюкокортикоидов, значительно возрастающие у людей с ожирением, способны снижать уровни триптофана, ингибируя синтез 5-НТ [42–43].

Адипокины, нейровоспаление и поведенческие расстройства

Белок IDO (индоламиндиоксигеназа) был обнаружен методом иммуногистохимии в гиппокампе у пациентов, которые получали инъекции цитокинов, таких как TNF-α и IFN-γ, или у пациентов с болезнью Альцгеймера [44]. Подавляющее большинство исследований механизмов активации IDO показывают, что IFN-γ как цитокин в основном отвечает за индукцию данного белка [45]. Однако последние данные свидетельствуют о вовлечении в этот процесс других воспалительных цитокинов, секретируемых жировой тканью и макрофагами.

Было отмечено, что активированный IDO, вероятно, способствует (через продукцию нейротоксических веществ, включая хинолиновую кислоту (QUIN)) гибели клеток при некоторых патологиях. Депрессия также может быть вызвана морфологическими и функциональными нарушениями мозга, которые могут возникнуть в результате активации IDO в результате воспаления [46]. Активированный IDO инициирует кинурениновый путь, который обладает нейротоксическим эффектом, особенно QUIN и 3-гидроксикинуренин (3OH-KYN), который тоже оказывает нейротоксическое действие, индуцируя окислительный стресс и смерть путем апоптоза (рис. 5B). Кроме того, 3OH-KYN увеличивает активность MAOs (моноаминоксидазы) и сам может участвовать в развитии расстройств настроения путем уменьшения количества 5-HT. Таким образом, QUIN и 3OH-KYN действуют через плохо изученные механизмы, вызывая повреждение нейронов [47].

Рис. 5. Роль адипокинов в развитии поведенческих расстройств: (А) схематическое изображение влияния инсулина и лептина на поведение. (B) Схематическое изображение влияния цитокинов на поведение.

Что касается ожирения, то некоторые предварительные данные исследований указывают на наличие защитных эффектов генетической делеции IDO на набор веса в результате высококалорийной диеты и на развитие стеатоза печени у грызунов [48]. В клинической практике применение селективных ингибиторов IDO и родственных ферментов для лечения ожирения и нарушений обмена веществ не исследовалось, однако недавно полученные данные свидетельствуют о том, что мультимодальные методы лечения, такие как средиземноморская диета, основанная на высоком потреблении оливкового масла холодного отжима, фруктов и злаков [49], и физические упражнения [50] могут повлиять на метаболизм триптофана путем повышения в плазме уровня TRY и снижения уровней вредных продуктов катаболизма триптофана, особенно KYN.

Воспалительные цитокины активируют фермент гуанозинтрифосфатциклогидролазу-1 (GTP-CH1), являющийся лимитным для синтеза неоптерина. Эта активация индуцирует образование неоптерина за счет тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора тирозингидроксилазы, фермента, который необходим для синтеза катехоламинов, включая допамин. Снижение доступности BH4 приводит к снижению синтеза дофамина. Активация GTPCH1 цитокинами, косвенно измеряемая увеличением производства неоптерина, таким образом, может повлиять на производство допамина, который участвует в регуляции настроения [51]. В соответствии с этими данными отмечены пониженные уровни BH4 и увеличенные концентрации неоптерина в крови у пациентов с депрессивным расстройством. Важно отметить, что у пожилых людей хроническое воспаление низкой активности сопровождается активацией IDO и GTP-CH1, что коррелирует с нейропсихиатрическими изменениями [52]. Кроме того, у пациентов с ожирением регистрировались высокие уровни неоптерина, из чего можно заключить, что активация GTP-CH1 цитокинами в контексте ожирения и возникающие в результате изменения дофаминергической нейротрансмиссии могут способствовать развитию нейропсихиатрических симптомов, связанных с ожирением.

Инсулинорезистентность и поведенческие расстройства

Другая теория состоит в том, что ключевая роль в регуляции клеточного энергетического метаболизма может принадлежать гликогенсинтетазе киназе 3 (GSK-3). Как описано ранее, GSK-3 изначально изучался из-за его роли в фосфорилировании гликогенсинтетазы, действуя как важнейший регулятор эффектов инсулина на инсулин/PI3киназный/Akt-путь. Инактивация GSK-3 приводит к синтезу гликогена, активации рецептора инсулина путем снижения фосфорилирования IRS-1 и снижения фосфорилирования и активации GSK [53].

Нарушение метаболического профиля также связано с депрессией. Инсулинорезистентность повышает активность GSK-3, что неблагоприятно влияет на регуляцию клеточных функций на периферии и в гиппокампе [17]. Это часто приводит к биполярному расстройству, шизофрении и депрессии через β-катенин, который необходим для нейрогенеза и синаптогенеза [12], снижение экспрессии белка PKB/AKT часто наблюдается при резистентности к лептину и резистентности к инсулину (рис. 5A).

Существует другая молекула, которая играет очень важную роль на периферии и на центральном уровне, чья концентрация отрицательно коррелирует с резистентностью к инсулину. Адипонектин является наиболее значимым представителем противовоспалительных адипокинов [31]. Было показано, что эта молекула ингибирует передачу NFkB в эндотелиальных клетках, уменьшая воспаление, вызванное адипокинами [26]. Адипонектин действует через два рецепторных подтипа AdipoR1 и AdipoR2 и опосредует их действие преимущественно через аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу (AMPK) [53]. Интересно, что уровни адипонектина в плазме снижаются при ожирении [36]. В целом этот адипокин представляется перспективным кандидатом для лечения/снижения выраженности первичного хронического воспаления и вторичных сопутствующих состояний при ожирении [36].