Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют свое лидерство в индустриально развитых странах. Более 30 лет назад, по итогам крупномасштабных эпидемиологических исследований были найдены причины, приводящие к высокой кардиоваскулярной смертности. Внедрение эффективных фармакологических препаратов – ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, бета-адреноблокаторов, а также статинов позволило снизить количество фатальных инфарктов миокарда (ИМ) и мозговых инсультов. Наряду с этим, сахарный диабет 2 типа (СД2) характеризуется нарушением углеводного обмена и приводит к прогрессирующей периферической инсулинорезистентности (ИР) в сочетании с патологической секрецией инсулина поджелудочной железой. Как правило, СД2 диагностируется у лиц с ожирением, ведущих малоподвижный образ жизни. Пациенты с СД2 имеют повышенный риск развития ССЗ, среди них часто встречаются и другие сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертония (АГ), дислипидемия и ожирение, которые также повышают риск развития ССЗ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) у этих больных. Длительно существующая гипергликемия способствует развитию макро- и микрососудистых осложнений. [1].

Сердечно-сосудистые осложнения СД2 часто бывают не диагностированными на ранних или субклинических этапах развития вследствие отсутствия патогномоничных признаков. Ранняя стадия ССЗ обычно протекает бессимптомно, и все изменения миокарда происходят на молекулярном уровне. Такие изменения обмена веществ, как гипергликемия, гиперлипидемия, хроническое воспаление и ИР, выявляемые при СД2, запускают серию молекулярных изменений в миокарде. Эти молекулярные изменения характеризуются увеличением циркулирующих свободных жирных кислот; усилением окислительного стресса, увеличением конечных продуктов гликолиза; дисфункцией эндотелия; активацией протеинкиназы С, изменением кальциевого гомеостаза. Эти изменения также вызывают нарушение регуляции различных молекулярных путей, ведущих к ускорению апоптоза, снижению репаративного ангиогенеза, нарушению электрической проводимости и неадекватному ремоделированию сердечной мышцы [2].

Многие исследования последних лет указывают на причастность фактора роста фибробластов 21 (ФРФ-21) в качестве важного метаболического регулятора и даже биомаркера метаболических изменений при ожирении. Повышение ФРФ-21 было зафиксировано для пациентов с ожирением, а также с СД2 [3]. Отмечена связь ФРФ-21 с уровнем триглицеридов (ТГ) и систолическим АД, а также непосредственно с ишемической болезнью сердца (ИБС) [4].

Ожирение связано с широким спектром патофизиологических изменений (таких, как повышение АД, метаболическое нарушение регуляции, нейрогуморальной активации и системного воспаления, и др.); их роль в стимуляции сердечного фиброза изучена недостаточно. Активация фибробластов, вероятно, играет важную роль в развитии фиброза, ассоциированного с ожирением. Тем не менее, воспалительные клетки, кардиомиоциты и клетки сосудов могут также способствовать активации фибробластов. В регуляторные процессы активации фиброза при ожирении вовлечен целый ряд молекулярных процессов, включая и активацию трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) [5]. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ожирение и ИР могут серьезным образом влиять на процессы фиброза в тканях и сосудах [6].

Понимание путей, причастных к развитию фиброза при ожирении, может привести к разработке новых методов лечения для предотвращения развития сердечной недостаточности и ослабления процессов ремоделирования сердца у пациентов с ожирением.

Определение ТФР-β1 и ФРФ-21 среди пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий – СД2 и ожирения.

В одномоментное исследование были включены 80 человек в возрасте 48–65 лет. Группа здорового контроля составила 14 человек. На три группы были разделены 66 пациентов с ожирением 1–2 степени (индекс массы тела (ИМТ) 30,0–39,9 кг/м2), находившихся на обследовании в ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ в период с января 2016 г. по декабрь 2016 г. Первая группа включала 21 пациента (9 женщин и 12 мужчин) с диагностированной ИБС (по данным коронароангиографии) и СД2, вторая группа – 22 пациента (12 женщин и 10 мужчин) с СД2 и без ИБС; третья группа – 23 пациента (13 женщин и 10 мужчин), метаболически здоровые лица с ожирением, так называемое «метаболически здоровое ожирение». Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ. Группа здорового контроля была сопоставима по возрасту и полу. Сводные данные по пациентам представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные по пациентам

Критерии включения:

пациенты с индексом массы тела 30,0–39,9 кг/м2 в возрасте 48–65 лет

Критерии исключения:

Исследование проводилось на базе ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России. Набор пациентов осуществлялся среди пациентов, находившихся на стационарном лечении, а также обратившихся на амбулаторное обследование и лечение в указанный период набора пациентов.

Период включения в исследование составил 2 года (январь 2015 г.–декабрь 2016 г.). Обследование было одномоментным, с однократным проведением всех необходимых лабораторно-инструментальных обследований.

Биохимические исследования проводили на биохимическом анализаторе Architect c4000 (Abbott Diagnostics, Abbot park, IL, USA) стандартными наборами фирмы.

Гликированный гемоглобин (HbA1c) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 (BioRad).

Определение ФРФ-21, ТФР-β, эндотелина, ангиотензина и лептина проводилось с использованием иммуноферментного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)).

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России. Пациенты при госпитализации были проинформированы о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных.

Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался

Методы статистического анализа данных. Для статистической обработки материала использовалась программа Statistica 12.0 for Windows. Данные представлены в виде медианы [25; 75 перцентили]. Сравнение различных групп проводилось с использованием непараметрического метода Манна-Уитни. Связь между различными показателями устанавливали с помощью ранговой корреляции Спирмена (Spearman R). В ходе анализа качественных данных рассчитывали абсолютные и относительные (%) значения. Сравнение проводили с использованием критерия Хи-квадрат.

Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, устанавливалась при р<0,05.

Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные результаты исследования

*p<0,05 при сравнении с группой контроля, **p<0,05 при сравнении первой и третьей групп

Согласно полученным данным установлено, что ожирение сопровождается повышением уровня ФРФ-21 в сравнении с группой контроля (p=0,03). Это согласуется с данными, указывающими на то, что при ожирении развивается патологическая резистентность к ФРФ-21 [3]. При этом ФРФ-21 положительно коррелировал с ИМТ (r=0,47, p<0,05) (рис. 1)

Рис.1. Корреляция ФРФ-21 и ИМТ

Несмотря на отсутствие значимых различий между уровнем ТФР-β между 2-й, 3-й группами и здоровым контролем, значения ТФР-β в 1-й группе (пациенты с ИБС) были статистически значимо ниже, чем в группе метаболически здорового ожирения(p=0,02) (рис. 2).

Рис. 2. Значения ТФР-β в 1 и 3 группах

ТФР-β положительно коррелировал с ИМТ, лептином (при ИМТ менее 35,0 кг/м2).

Связь ТФР-β с ФРФ-21 и Ангиотензином среди пациентов 3 группы носит достоверно отрицательный характер (r=-0,63, p=0,03, r=-0,51, p=0,2 соответственно), в то время как в 1ой группе (лица с ИБС) корреляционная связь ТФР-β и ФРФ-21 – положительная (но значение не имеет статистической достоверности) (рис. 3)

Рис. 3. Взаимосвязь ТФР-β с ФРФ-21 и ангиотензином (3 группа).

ТФР-β отрицательно коррелировал со степенью стеноза внутренней сонной артерии (ВСА) среди пациентов 2ой группы (r=-0,42, p=0,024).

В целом, низкие значения ТФР-β сопровождались повышением атерогенной фракции липидного спектра, ЛПНП (r=-0,426, p=0,038), и ассоциировались с процессами патологического ремоделирования сердечной мышцы (с увеличением толщины задней стенки левого желудочка (ЗС ЛЖ) (r=-0,386,p=0,029) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (r=-0,335, p=0,031), что также определяет тяжесть течения ССЗ (рис. 4 и 5, соответственно).

Рис. 4. Соотношение ТФР-β и ЗС ЛЖ

Рис. 5. Соотношение ТФР-β и МЖП

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования не возникло.

Отмечено, что ТФР-β положительно коррелирует с ИМТ, лептином, степенью ожирения (в условиях, если степень ожирения менее 2 ст.), отрицательно – с атерогенной фракцией липидного спектра – ЛПНП и положительно – с липидной фракцией, препятствующей укреплению и росту в артериях атеросклеротической бляшки. Более того, ТФР-β имеет отрицательную корреляцию со степенью стеноза внутренней сонной артерии у пациентов 2 группы. Напротив, у пациентов с сопутствующей ИБС (1 группа) имеется отрицательная корреляция с длительностью существования избыточной массы тела, с процессами патологического ремоделирования сердечной мышцы (с толщиной ЗС ЛЖ и МЖП), а также с количеством гемодинамически значимых стенозов в коронарных артериях, что определяет тяжесть течения ИБС.

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными о том, что избыточная масса тела или ожирение, не превышающее 2 стадию, не ухудшают сердечно-сосудистый прогноз. Мета-анализ 40 исследований с включением 250 000 человек продемонстрировал, что лица с избыточной массой тела и ожирением 1–2 стадии достоверно реже умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, чем их ровесники с нормальным и низким весом. При этом, у пациентов с ИМТ более 35 кг/м2 достоверно чаще регистрировалась коронарная смерть [7]. Похожие результаты были получены и в исследовании APPROACH (Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease) с участием более 30 тыс. человек, которые наблюдались почти 4 года [8].

Можно предположить, что жировая ткань у пациентов, имеющих избыточную массу тела или ожирение 1–2 ст., имеет защитные механизмы, препятствующие прогрессированию коронарного атеросклероза.

Полученные результаты позволили определить тесную связь ФРФ-21, ТФР-β1 с патологическим ангиогенезом, липидным метаболизмом, степенью ожирения, а также изменением нормальной геометрии сердца при ожирении и сопутствующих СД и ИБС, что, возможно, влияет на прогрессирование ИБС и хронической сердечной недостаточности в этой популяции пациентов, в отличие от пациентов, имеющих только ожирение.

Полученные результаты позволят персонифицировать стратегию по выделению группы пациентов с более тяжелым прогнозом ИБС, имеющих сопутствующие СД и ожирение, что позволит более активно проводить первичную и вторичную профилактику в отношении коронарного атеросклероза и ХСН.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.