Иммуноглобулин-G4–ассоциированные заболевания (IgG4-АЗ) – это хроническая прогрессирующая аутоиммунная фиброзно-воспалительная патология различных органов и тканей, характеризующаяся их увеличением (отеком) и обильной инфильтрацией иммуноглобулин-G4-положительными плазматическими клетками, а также повышением уровня сывороточного иммуноглобулина G4 (IgG4) [1–5]. В настоящее время патогенез заболевания до конца не ясен. У таких больных часто диагностируются иммунологические нарушения и поражение (дисфункция) различных органов (либо синхронно, либо метахронно), в большинстве случаев головы и шеи, а также поджелудочной железы [1–6]. Распространенность заболевания составляет приблизительно 0,28–1,08 на 100 тыс. населения, а заболеваемость – от 336 до 1300 пациентов в год [7].

В 1888 г. польско-австрийский хирург Йохан Микулич-Радецкий впервые сообщил об одном из вариантов данного заболевания (которое впоследствии было названо его именем) на примере сочетания лимфоцитарной инфильтрации слюнных и слезных желез, проявляющейся симметричными отеками этих органов, сухости в ротовой полости и в глазных яблоках, клинически схожем с синдромом Шегрена. Далее были описаны со схожей гистологической картиной склерозирующий холангит, ретроперитонеальный фиброз (в т.ч. мультифокальный фибросклероз) и другие заболевания (офтальмопатия, псевдоопухоль орбиты, менингит, мастоидит, отит, ларингит, фарингит, ринит, риносинусит, лимфаденит, панкреатит, холангит, пневмония, перикардит, мастит, тубулоинтерстициальный нефрит, простатит, аневризмы и прочее) [6–8] (рис. 1).

Рис. 1. Органы-мишени инфильтрации иммуноглобулин-G4-положительными плазматическими клетками.

Среди эндокринной IgG4-ассоциированной патологии описаны панкреатит с исходом в сахарный диабет, гипофизит и тиреоидит. Для IgG4-опосредованного панкреатита, как и для других IgG4-АЗ, характерны плотная инфильтрация ткани поджелудочной железы Т-лимфоцитами и IgG4-позитивными плазматическими клетками, фиброз и облитерирующий флебит, что отличает его от аутоиммунного идиопатического протокового панкреатита [9]. Аутоиммунный панкреатит, особенно на ранних стадиях заболевания, может не проявляться какой-либо выраженной клинической симптоматикой, что зачастую является причиной позднего обращения больных за медицинской помощью (иногда через несколько лет после начала заболевания). У части больных могут определяться иктеричность склер, желтушное окрашивание кожи и другие признаки «типичного» хронического панкреатита. При биохимическом анализе сыворотки крови выявляются признаки холестаза и повышенный уровень сывороточного IgG4. Сахарный диабет возникает у 43–68% пациентов с IgG4-панкреатитом, но в большинстве случаев интенсифицированная инсулинотерапия не требуется. На фоне лечения глюкокортикоидами может наблюдаться инсулинорезистентность, однако после курса лечения преднизолоном функция поджелудочной железы часто полностью восстанавливается [10].

Поражение гипофиза вследствие инфильтрации IgG4-плазмацитами встречается редко [8, 11]. Впервые IgG4-ассоциированный гипофизит был описан van der Vliet и Perenboom в 2004 г., а Wong et al. впервые патоморфологически охарактеризовали его [5]. В настоящее время описано 46 случаев, большинство в Японии: 36 мужчин (78,3%) и 10 женщин (21,7%); диагноз подтвержден гистологически у 18 пациентов (41,3%); возраст манифестации 25-81 год (в среднем 63 года); у 10 пациентов (22,2%) отмечалась гипофункция передней доли гипофиза, у 6 (13,3%) – несахарный диабет, у 27 (60%) пангипопитуитаризм и у 2 (4,4%) сохранялась нормальная функция гипофиза; у 35 пациентов (76,1%) гипофизит сочетался с другими IgG4-АЗ [5, 10–19].

В другом ретроспективном исследовании [5] провели анализ 170 случаев гипо- и пангипопитуитаризма и только в 7 случаях был диагностирован IgG4-гипофизит.

Диагностические критерии заболевания были предложены в 2011 г. Leporati et al.:

Таким образом, IgG4-гипофизит диагностируется при следующих условиях: Критерий 1 или Критерии 2 и 3 или Критерии 2, 4 и 5 [5].

IgG4-связанный гипофизит может проявляться головной болью, сужением полей зрения и лактореей. При развитии гипопитуитаризма возникают симптомы, соответствующие недостаточности определенного тропного гормона.

IgG4-опросредованное заболевание щитовидной железы встречается также достаточно редко. К IgG4-опосредованным тиреоидитам относят тиреоидит Риделя (ТР) и некоторые варианты тиреоидита Хашимото (аутоиммунный тиреоидит, АИТ) [8, 20, 21]. ТР был впервые описан в 1896 г. немецким хирургом Бернгардом Риделем как выраженное инфильтративное поражение щитовидной железы [8]. ТР является хроническим фиброзирующим заболеванием неизвестной этиологии и полностью соответствует спектру особенностей IgG4-АЗ: фиброзно-воспалительные инфильтративные изменения, наличие облитерирующего флебита и значительной концентрации IgG4-позитивных плазматических клеток в ткани железы [8]. Поэтому ТР в настоящее время рассматривается исключительно как IgG4-АЗ.

АИТ имеет частичное сходство с IgG4-АЗ. У некоторых пациентов с АИТ при гистологическом исследовании определяется повышенное количество IgG4-позитивных плазматических клеток в ткани щитовидной железы. Как правило, такие изменения отмечались у молодых мужчин с впервые выявленным заболеванием, значительно повышенным уровнем антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. По данным ультразвукового исследования щитовидной железы – диффузно пониженная эхогенность ткани [8, 20]. Кроме того, недавнее исследование показало, что в 90% случаев фиброзирующий вариант АИТ ассоциируется с высоким уровнем IgG4 [20].

В целом IgG4-АЗ диагностируются на основании сочетания специфических клинических, томографических, лабораторных и, если применимо, морфологических данных [8]. У большинства пациентов заболевание отличается мягким (неострым) течением. Клинические проявления и их тяжесть зависят от места (органа) и степени поражения. Заболевают наиболее часто мужчины среднего и пожилого возраста [8, 22]. Как правило, отмечается длительный (>3 месяцев) отек пораженного органа.

В анализе крови уровень IgG4 обычно >135 мг/дл. Однако у 3–30% уровень IgG4 остается в пределах нормы, особенно у пациентов с поражением только одного органа [23]. Более того, повышенные концентрации IgG4 в сыворотке крови могут фиксироваться у больных с различными другими заболеваниями, например, с атопическим дерматитом, пузырчаткой, бронхиальной астмой и болезнью Кастельмана [8, 24]. Следовательно, концентрация IgG4 в сыворотке крови может быть полезна только для скрининга заболевания, но не может быть использована в качестве единственного диагностического маркера [24]. У пациентов с IgG4-АЗ также могут выявляться повышенные сывороточные уровни эозинофилов, IgE, C-реактивного белка, гамма-глобулина, антинуклеарных антител, ревматоидного фактора и рецептора интерлейкина-2 [8, 22, 25, 26].

Недавнее исследование показало повышение уровня плазмобластов в крови при активной форме IgG4-АЗ у пациентов с нормальными показателями IgG4. Таким образом, определение плазмобластов может являться перспективным надежным маркером заболевания [27].

Поскольку IgG4-АЗ часто проявляются увеличением органов и объемным процессом, визуализирующая диагностика используется в качестве одного из основных методов для дифференциальной диагностики. На компьютерной томографии (КТ) пораженный орган увеличен и может быть представлен псевдоопухолевым образованием. На Т2-взвешенных изображениях МРТ определяется низкая интенсивность сигнала [8]. Однако эти исследования обладают достаточно низкой степенью чувствительности и специфичности.

Участки инфильтрации воспалительными клетками и лимфоцитами активно поглощают глюкозу, поэтому для диагностики заболевания может использоваться 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ, в том числе для точного определения очага для проведения биопсии и последующей оценки ответа на лечение [8, 28].

Биопсия тканей пораженного органа является наиболее информативным методом диагностики IgG4-АЗ, в том числе и для дифференциальной диагностики злокачественных заболеваний [4]. В пораженных тканях определяются инфильтрация IgG4-положительными плазматическими клетками, фиброз, облитерирующий флебит [8].

Лечение IgG4-АЗ в первую очередь медикаментозное – системными глюкокортикоидами (при отсутствии противопоказаний). Однако в настоящее время рандомизированных клинических исследований для определения четких рекомендаций по лечению данной патологии еще не проводилось. Большинство специалистов первично при одном очаге поражения назначают преднизолон по 0,6 мг/кг/сут (приблизительно 30-40 мг в сутки), при мультифокальном поражении или быстром прогрессировании – 1,0 мг/кг/сут [1, 5, 8]. Лечение продолжается 2–4 недели, далее доза снижается на 10% (приблизительно по 5 мг) каждые 2 нед [5]. До достижения дозы 5-10 мг/сут снижение рекомендуется прекратить и оставить ее в качестве поддерживающей еще на 6 мес. Так как при быстрой отмене часто возникает рецидив (30-45%), лечение может длиться более 3 лет [5, 6]. Приблизительно 50% рецидивов возникает у пациентов с мультифокальным поражением [8]. В некоторых случаях, например, при подчелюстной лимфаденопатии или при бессимптомном течении заболевания, возможна выжидательная тактика (наблюдение).

Иногда в начале лечения или при рецидивах на фоне глюкокортикоидной терапии применяется «стероидсберегающая» иммуносупрессивная терапия: азатиоприн, микофенолат мофетил, 6-меркаптопурин, метотрексат, такролимус и циклофосфамид [4, 23]. В случае повторного рецидива может использоваться комбинация иммунодепрессантов с пульс-терапией (метилпреднизолон по 600 мг/сут в течение 3 дней) [5]. Однако эффективность этих препаратов для лечения IgG4-АЗ также не подвергалась серьезным исследованиям.

Согласно результатам последних исследований [8, 29, 30], ритуксимаб является относительно эффективным в индукции ремиссии заболевания. Ритуксимаб представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20-антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа). Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.

При больших объемных процессах применяют хирургическое лечение (например, при фиброзной опухоли глазницы) [23].

Даже при использовании постоянной глюкокортикоидной терапии рецидивы IgG4-АЗ не редкость. По данным проведенных исследований, ремиссии достигали 73,8% пациентов, но у 50% из них в течение 7 лет наблюдался рецидив [22]. В случае рецидива доза глюкокортикоидов должна быть увеличена или назначается/меняется иммунодепрессант. На фоне лечения проводится обследование пациентов каждые 3–6 мес (измерение уровня сывороточного IgG4, визуализирующие исследования и прочее) [6]. Несмотря на то что прогноз для больных с IgG4-АЗ относительно благоприятный (восстановление функции пораженного органа), что зависит от времени установления диагноза и объема поражения, появились данные о высокой, относительно общепопуляционной, частоте развития злокачественных новообразований в течение первых 3 лет после манифестации заболевания [8]. Описаны сочетания IgG4-АЗ с карциномой поджелудочной и слюнной железы, лимфомой глазницы [7]. Поэтому такие пациенты требуют тщательного долгосрочного наблюдения.

IgG4-АЗ были выделены в отдельную группу аутоиммунной патологии лишь в начале XXI в., когда в 2001 г. Hamano et al. определили ее ассоциацию с повышенным уровнем IgG4 [8]. Соответственно, клинические данные только продолжают накапливаться, поэтому патофизиология этого заболевания остается все еще недостаточно изученной. Таким образом, необходимо проводить дальнейшие исследования, касающиеся эпидемиологии, патофизиологии, диагностики и эффективного лечения IgG4-АЗ.