Важной задачей для научной и практической медицины является разработка персонализированных подходов к диетотерапии ожирения на основе данных молекулярно-генетических исследований. По данным Всемирной организации здравоохранения, избыточную массу тела имеют до 30% жителей нашей планеты; в США – более 50% населения; в Швейцарии, Болгарии, Италии, Франции, Испании – 20%; в Германии, Финляндии, Великобритании – 30%, что позволяет отнести ожирение к «эпидемии» XXI в. [1]. Низкая физическая активность и избыточная калорийность домашних рационов усугубляют тяжесть ожирения, приводя к развитию сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим в лечении ожирения ключевую роль играет диетотерапия. Гипокалорийная диета способствует не только снижению массы тела, но и достижению компенсации возникающих на фоне ожирения метаболических нарушений, нормализации липидного спектра, а также показателей артериального давления. Основным принципом лечебного питания для пациентов с ожирением является ограничение калорийности диеты, степень редукции которой определяется индивидуально в зависимости от возраста больных, их физической активности, степени выраженности ожирения, наличия сосудистых осложнений и сопутствующих заболеваний. Однако в настоящее время при построении сбалансированного диетического рациона для пациентов с ожирением не учитываются данные молекулярно-генетических исследований с оценкой полиморфизма генов, принимающих непосредственное участие в регуляции энергетического обмена. К их числу относится, например, полиморфный маркер rs9939609 гена FTO (fat mass and obesity-associated gene, ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением). Данный ген кодирует белок, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм в целом, он задействован в регуляции пищевого режима, так как кодирует 2-оксоглутарат-зависимую деметилазу нуклеиновых кислот, отвечающую за процесс деметилирования N6-метиладенозина m(6)А РНК [2]. Полиморфный маркер rs9939609 гена FTO ассоциирован с увеличением индекса массы тела (ИМТ) и повышением в 1,5–2 раза риска развития ожирения [3–7]. Частота мутантного аллеля гена FTO составляет 46–51% среди жителей Западной и Центральной Европы, Западной Африки, а среди жителей Китая – 16% [8, 9]. Таким образом, в ряде популяций выявлена ассоциация полиморфного маркера rs9939609 гена FTO с риском развития ожирения и его осложнений [3, 4, 10, 11, 12]. Однако остается неизученным вопрос о значении полиморфизма rs9939609 гена FTO при подборе диетотерапии и оценки ее эффективности у больных ожирением.

Разработка и оценка эффективности диетотерапии больных ожирением на основе изучения полиморфизма rs9939609 гена FTO.

Дизайн исследования: «случай-контроль». В клинике ФГБНУ «НИИ питания» на базе отделения профилактической и реабилитационной диетологии были обследованы 100 пациентов с ожирением I–III степени в возрасте от 18 до 55 лет. Контрольную группу составили 100 практически здоровых лиц, с нормальной массой тела в возрасте от 18 до 55 лет. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием многокомпонентного лизирующего раствора, разрушающего комплекс ДНК с белком и последующей сорбцией на магнитные частицы, покрытые силикагелем, с использованием набора реагентов «РеалБест ДНК-экстракция 3», производства ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия. Генотипирование проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Для проведения амплификации использовали амплификатор «CFX96 Real Time System» фирмы «BIO-RAD», США [11]. В зависимости от генотипов гена FTO пациенты с ожирением получали различную диетотерапию и были разделены на следующие группы: пациенты с генотипом ТТ и АТ в течение 3 нед получали стандартную низкокалорийную диету, а пациенты с генотипом АА – персонализированную диету. Энергетическую ценность персонализированного рациона для каждого пациента определяли индивидуально, исходя из данных, полученных методом непрямой калориметрии (уровень обмена покоя) с использованием коэффициента физической активности, равного 1,4 (низкая физическая активность), с последующей редукцией калорийности на 500 ккал/сут. Уменьшения калорийности персонализированной диеты достигали за счет включения в нее продуктов с низким содержанием жира. Количество углеводов было снижено за счет полного исключения быстро всасываемых углеводов. На фоне проводимой диетотерапии оценивали показатели состава тела (содержание жировой массы, мышечной массы, жидкости в организме) методом биоимпедансометрии с использованием мультичастотного анализатора «InBody 720» (Biospace, Южная Корея), который по электрическому сопротивлению позволяет определить количественно различные компоненты состава тела. Исследование метаболического статуса (скорости окисления белка, жиров, углеводов) проводили методом непрямой калориметрии с помощью стационарного метаболографа с регистрацией концентрации потребляемого О2, выдыхаемого СО2, дыхательного коэффициента. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы SPSS Statistics 21,0. Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (M±m). Достоверность различий выборок оценивали по непараметрическим критериям Манна-Уитни и Вилкоксона. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05. Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемого полиморфного маркера использовали метод χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению «сетки 3х2». Достоверными считали различия при p<0,05. Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR=1; как положительную ассоциацию («предрасположенность») – OR>1; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития заболевания) – OR<1. Указывали доверительный интервал (CI), представляющий собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Результаты исследования полиморфного маркера rs9939609 гена FTO у больных ожирением показали (рис. 1), что 55% из них являются носителями мутантного аллеля А в гетерозиготном варианте и 12% – в гомозиготном варианте, что согласуется с работой других авторов [10]. В контрольной группе частота гетерозиготного генотипа АТ составила 42%, а гомозиготного генотипа АА – 3% (рис. 2).

Рис. 1. Распределение генотипов гена FTO у больных ожирением

Рис. 2. Распределение генотипов гена FTO в контрольной группе

При анализе распределения частот аллелей и генотипов гена FTO у больных ожирением и в контрольной группе были обнаружены статистически достоверные различия (табл. 1). Выявлено, что носительство аллеля А, генотипов АА и АТ гена FTO ассоциировано с риском развития ожирения у лиц в возрасте от 18 до 55 лет (ОR=2,07; 4,41; 1,69 соответственно, р<0,05).

Таблица 1. Распределение частот аллелей и генотипов гена FTO у больных ожирением и в контрольной группе

Примечание: А – мутантный аллель, Т – аллель дикого типа

При исследовании антропометрических параметров и показателей состава тела у больных ожирением с различными полиморфными вариантами гена FTO были выявлены достоверные изменения окружности талии, бедер, ИМТ и жировой массы в исследуемых группах (табл. 2). Так, у пациентов с генотипами АА и АТ окружность талии, бедер, ИМТ и содержание жировой массы были значительно больше, чем у пациентов с генотипом ТТ (р<0,05 соответственно).

Таблица 2. Показатели состава тела у больных ожирением при различных полиморфных вариантах гена FTO (M±m)

Примечание: *р<0,05

При изучении показателей метаболического статуса (скорости окисления жиров, белка и углеводов) у больных ожирением при различных полиморфных вариантах гена FTO были выявлены достоверные изменения анализируемых параметров в исследуемых группах. У пациентов с генотипами АТ и АА наблюдались метаболические нарушения в виде снижения скорости окисления жиров в среднем на 17%. При этом у носителей мутантного аллеля А в гетерозиготном и гомозиготном варианте скорость окисления жиров была достоверно ниже, чем у носителей аллеля Т, p<0,05. Скорость окисления углеводов у пациентов с генотипом ТТ была достоверно ниже, чем у пациентов с генотипами АТ и АА, p<0,05 (табл. 3).

Таблица 3. Показатели метаболического статуса у больных ожирением при различных полиморфных вариантах гена FTO (M±m)

Примечание: *р<0,05 – достоверность отличий показателей в группах ТТ и АТ; **р<0,05 – достоверность отличий показателей в группах ТТ и АА; ***р<0,05 – достоверность отличий показателей в группах АТ и АА.

При оценке показателей состава тела (содержания жировой массы, мышечной массы, жидкости в организме) на фоне диетотерапии у больных ожирением с различными полиморфными вариантами гена FTO были отмечены достоверные изменения анализируемых параметров в исследуемых группах. Так, у пациентов с генотипом ТТ, получавших стандартную низкокалорийную диету, наблюдалось снижение содержания жировой массы в среднем на 6%, общей жидкости – на 3% (p<0,05). Однако у носителей мутантного аллеля А в гетерозиготном варианте, получавших также стандартную низкокалорийную диету, отмечалось на фоне диетотерапии снижение массы тела преимущественно за счет мышечной массы (снижение мышечной массы в среднем составило 8%, p<0,05) и общей жидкости (снижение жидкости в среднем составило 5,8%, p<0,05). У данных пациентов на фоне стандартной диетотерапии было выявлено незначительное снижение жировой массы тела. У пациентов с генотипом АА, которые получали персонализированную диету, на фоне терапии наблюдалось достоверное снижение содержания жировой массы в среднем на 7% и общей жидкости – на 6% (p<0,05).

Таким образом, у пациентов с генотипом ТТ на фоне стандартной диетотерапии наблюдалось снижение массы тела преимущественно за счет жирового компонента. Однако у носителей мутантного аллеля А в гетерозиготном варианте на фоне стандартной диетотерапии отмечалось снижение массы тела преимущественно за счет мышечной массы, а вот у носителей мутантного аллеля А в гомозиготном варианте на фоне персонализированной диетотерапии – преимущественно за счет жирового компонента (табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей состава тела у больных ожирением при различных полиморфных вариантах гена FTO на фоне диетотерапии (M±m)

Примечание: * – достоверность отличий (р<0,05) от показателя до лечения.

При назначении диетотерапии больным ожирением рекомендовано проведение молекулярно-генетических исследований, что позволит повысить эффективность лечебных мероприятий при данном заболевании. Благодаря генетическому тестированию можно выявить лиц с повышенной потребностью в персонализации диетотерапии и предотвратить развитие ряда осложнений ожирения. Зная особенности метаболического статуса при различных полиморфных вариантах соответствующих генов, а также генотип пациента, возможно подобрать индивидуальную диету, которая позволит в кратчайшие сроки добиться хороших результатов. Проведение молекулярно-генетических исследований позволит определить качественные и количественные изменения метаболитов при воздействии различных диет на фоне того или иного генотипа, что будет способствовать не только лечению ожирения, но и его профилактике. Переход от диагностики к прогнозированию болезни, а от них –к подбору индивидуальной терапии – в настоящее время это основа персонализированной медицины.