Несахарный диабет – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект секреции или действия вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

В настоящее время выделяют 3 основных типа несахарного диабета: центральный (гипоталамический, или гипофизарный, связанный с нарушением секреции вазопрессина), нефрогенный (почечный, вазопрессин-резистентный, характеризующийся неадекватным ответом почек на вазопрессин) и первичная полидипсия (состояние, связанное с избыточным потреблением жидкости). Помимо этих типов существует также гестагенный (связанный с ускорением метаболизма вазопрессина), функциональный (обусловленный быстрой деактивацией рецептора к вазопрессину и низкой продолжительностью его действия у детей 1 года жизни) и ятрогенный несахарный диабет [60].

Впервые несахарный диабет был описан несколько тысячелетий назад и получил свое название по аналогии с сахарным диабетом, или сахарным мочеизнурением, на тот момент известным в Древнем Египте, Греции и Азии. Разделение сахарного и несахарного диабета произошло в 1670 г., когда Thomas Willis, профессор Оксфорда, заметил отличия во вкусе мочи пациентов с полиурией по сравнению со здоровыми добровольцами [7, 12, 13]. Он использовал термин «диабет», подразумевая полиурию, однако именно это наблюдение привело к отделению сахарного диабета от более редко встречающегося несахарного диабета век спустя.

Современное описание несахарного диабета датируется 1794 г., когда Johann Peter Frank представил клинический случай пациента «с продолжительным ненормальным увеличенным выделением не содержащей сахара мочи без сопутствующей патологии почек» и ввел термин «несахарный диабет» (от французского слова “insipide” – безвкусный, бесцветный) [17]. Согласно имеющейся исторической документации, в 1841 г. Lacombe описал случай наличия симптомов несахарного диабета у 8 членов одной семьи, чем привлек внимание к семейной этиологии заболевания [29], в дальнейшем семейная форма несахарного диабета была описана в 1892 г. [35]. В последующие годы стала очевидной связь гипоталамуса с развитием несахарного диабета, и в 1901 г. Magnus and Shaffer выяснили, что экстракт из задней доли гипофиза обладает вазопрессорной и антидиуретической активностью [32]. Несколько лет спустя, в 1913 г., Farini and van den Velden успешно применили экстракт задней доли гипофиза для лечения несахарного диабета [15, 54]. Впоследствии Bailey and Ranson описали супраоптико-гипофизарный тракт у животных, что позволило связать супраоптическое ядро гипоталамуса и заднюю долю гипофиза и доказать, что повреждение этого тракта у животных провоцирует развитие несахарного диабета [4, 43]. Параллельно Camus and Roussy выяснили, что пункция гипоталамуса способствует развитию полиурии при интактном гипофизе [6]. В итоге к 1920 г. было сделано заключение, что несахарный диабет является одним из вариантов патологии гипофиза, и данное заболевание начали называть «гипопитуитарным синдромом» [34, 39].

В 1928 г. немецкий ученый De Lange впервые отметил, что некоторые пациенты с несахарным диабетом не дают положительного ответа на введение экстракта задней доли гипофиза, а в семьях с данной патологией не было передачи заболевания от мужчины к мужчине [31]. Вслед за этими наблюдениями последовал анализ Forssman, установившего, что почки играют ведущую роль в форме несахарного диабета, устойчивой к лечению вытяжкой из задней доли гипофиза [16]. Waring описал пациентов с «необычным синдромом», проявляющимся через короткое время после рождения и характеризующимся полиурией, полидипсией, лихорадкой, неукротимой рвотой, высоким уровнем натрия и хлоридов сыворотки крови, быстрым обезвоживанием и невозможностью выделения концентрированной мочи [57]. Он сделал заключение, что данные нарушения обусловлены «специфическим дефектом реабсорбции воды в почечных канальцах» и более часто встречаются у мальчиков. В 1947 г. Williams и Henry ввели термин «нефрогенный несахарный диабет» для врожденного синдрома, характеризующегося полиурией и концентрационным дефектом почек на фоне сохранной продукции вазопрессина [58].

В 1955 г. Du Vigneaud получил Нобелевскую премию за синтез полипептидного гормона вазопрессина. В рамках своей научной работы du Vigneaud выделил и окситоцин, и вазопрессин, и затем в 1953 г. синтезировал окситоцин, а в 1954 г. – вазопрессин [53].

Центральный несахарный диабет (ЦНД) является редко встречающимся заболеванием с распространенностью 1:25 000 [22], которая не отличается у мужчин и женщин. В России распространенность ЦНД составляет 0,004% [64]. Возраст дебюта заболевания зависит от этиологии [48].

Этиология ЦНД

Патогенез несахарного диабета связан с нарушением секреции или действия аргинин-вазопрессина (АВП), нейрогипофизарного нонапептида, регулирующего водно-электролитный баланс [22, 23]. АВП кодируется геном AVP-нейрофизина II, синтезируется в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса в составе комплекса предшественников АВП, нейрофизина II и гликопептида копептина, а затем секретируется в виде АВП из нейронов в заднюю долю гипофиза. Высвобождение АВП происходит путем кальций-зависимого экзоцитоза в ответ на такие стимулы, как ортостатическая гипотензия или рвотный рефлекс [23]. Регуляция водно-электролитного равновесия с помощью АВП основана на осмоляльности сыворотки крови и объеме циркулирующей крови и осуществляется через рецепторы вазопрессина 2 типа (V2-рецептор) [18, 22, 23]. АВП связывается с V2-рецепторами, расположенными на базолатеральной мембране главных клеток собирательных трубочек, что приводит к активации протеинкиназы А, фосфорилирующей аквапорины 2 – вазопрессин-чувствительные каналы, «встраивающиеся» в апикальную клеточную мембрану для реабсорбции воды (рис. 1) [18, 22]. При нарушении данного механизма вода в большом количестве теряется с мочой, вызывая обезвоживание и жажду [60].

Рис. 1. Механизм антидиуретического действия АВП.

Клиническая картина связана, прежде всего, с синдромом полиурии-полидипсии: пациенты выделяют и потребляют от 3 до 20 л жидкости, ощущают выраженную жажду, что может приводить к значимому снижению качества жизни. Другими характерными симптомами являются слабость, утомляемость, никтурия и связанные с ней нарушения сна, признаки обезвоживания (сухость кожи и слизистых, снижение веса, низкий тургор кожи). Артериальная гипотензия и тахикардия, снижение давления в правом желудочке и легочной артерии, нарушения сознания отмечаются при выраженном обезвоживании и гипернатриемии [11, 22].

Диагностика основывается на наличии и стойкости синдрома полиурии-полидипсии, подтверждении дегидратации при клиническом осмотре пациента, лабораторных данных (гипернатриемия и увеличение осмоляльности крови, снижение осмоляльности мочи). Дифференциальную диагностику различных форм несахарного диабета проводят в несколько этапов [22, 33, 51, 60].

Главная цель лечения состоит в уменьшении выраженности жажды и полиурии до такой степени, которая позволила бы пациенту вести нормальный образ жизни. Лечение должно легко переноситься и существенно не ограничивать жизнедеятельность пациента, а дозы и время приема препаратов должны подбираться индивидуально [50, 63]. Воду также можно рассматривать как средство лечения несахарного диабета, поскольку ее потребление в достаточном количестве позволяет купировать метаболические расстройства [61] при условии нетяжелого течения заболевания [50, 60, 61, 64].

Десмопрессин является предпочтительным при выборе средства лечения ЦНД и единственным, рекомендованным в РФ. Другие лекарственные средства эффективны только в тех случаях, когда небольшое снижение диуреза способно устранить симптомы несахарного диабета, что возможно при сохранении остаточной секреции вазопрессина, однако при их назначении отмечается усиление его эффекта десмопрессина. [8, 61].

Первые попытки использования вазопрессина для лечения ЦНД делались еще в 1913 г., после получения экстракта задней доли гипофиза, содержащего вазопрессин и окситоцин. Наиболее эффективным считался таннат вазопрессина (питрессин), масляный раствор, который стал доступен для клинического использования в 1930-х гг. и являлся препаратом выбора для лечения несахарного диабета до 1970-х гг., т.е. до появления десмопрессина. Питрессин обладал более продолжительным действием (5–6 суток), но требовал внутримышечного введения, которое было болезненным и часто сопровождалось гнойными осложнениями [52].

Замещение 8-го радикала вазопрессина D-изомером аргинина снизило вазопрессорный эффект вазопрессина и обеспечило большую (примерно в 2000 раз) антидиуретическую активность десмопрессина, чем естественного L-аргинин-вазопрессина [45], что сделало десмопрессин наиболее предпочтительным средством для лечения несахарного диабета [46, 47]. Данный синтетический аналог вазопрессина обладает пролонгированным антидиуретическим эффектом, меньшим вазоконстрикторным и родостимулирующим эффектом, а также резистентностью к вазопрессиназе. Возможность применения меньших доз препарата снижает риск развития таких тяжелых состояний, как гипонатриемия и судорожный синдром. Все это делает десмопрессин препаратом выбора для лечения центрального и гестационного несахарного диабета [25, 42, 55].

Первые препараты синтетического вазопрессина были созданы еще в 1954 г., в основном применялись интраназально и обладали более низкой эффективностью и продолжительностью действия, по сравнению с питрессином [10], но с учетом отсутствия необходимости в парентеральном введении зачастую являлись более предпочтительными [49]. До создания таблетированной формы наиболее применяемым препаратом десмопрессина являлся адиуретин (интраназальные капли), но их использование сопровождалось такими неприятными побочными эффектами, как сосудосуживающий и раздражение слизистой оболочки носа [52], а также создавало некоторые сложности для точного дозирования препаратов, требовавшего иногда использования назальных катетеров [19].

В 1987 г. была создана таблетированная форма десмопрессина, Минирин, получившая широкое распространение с 1990-х гг. в Европе [63]. В настоящее время Минирин (производство Ferring A.G.) существует в двух формах: для приема внутрь и для сублингвального применения. При приеме внутрь десмопрессин характеризуется низкой биодоступностью (от 1 до 5%), а прием с пищей снижает биодоступность еще на 40%, поэтому он обязательно должен приниматься натощак с выдерживанием интервала до приема пищи 30–40 минут, или через 2 ч после еды, что не всегда удобно для соблюдения пациентами. Несоблюдение правил приема препарата может привести к снижению его эффективности и необходимости замены препарата [66]. После приема внутрь антидиуретический эффект препарата наступает уже через 15 минут и длится от 7 до 9 часов. Начало действия препарата, определяемое по уменьшению объема мочи и увеличению ее осмоляльности, наступает через 1 час после приема [37]. Начальная доза – 0,1 мг 2–3 раза в сутки, далее доза подбирается в зависимости от потребностей пациента в препарате и в среднем составляет 0,1–0,2 мг 2–3 раза в сутки [60, 64]. Минирин является также эффективным препаратом для лечения ночного энуреза как у детей, так и у взрослых [2, 9]. Применение сублингвальной формы препарата осуществляется путем рассасывания под языком, препарат не требуется запивать водой. Биодоступность данной формы на 60% выше, а клинический эффект наступает уже через 15–45 минут от начала приема. Начальная доза составляет 60 мкг в 2–3 приема, средняя доза может составить от 60 до 960 мкг/сут [64].

Сравнительно недавно появилась форма интраназального введения десмопрессина в виде спрея (Вазомирин производства GENFA MEDICA, S.A.). Начальная доза составляет 10 мкг (1 доза) 1–2 раза в сутки, в среднем пациентам требуется 10–40 мкг/сут. Препарат сочетает в себе точность дозирования и удобство применения таблетированной формы и скорость наступления клинического эффекта при интраназальном применении: эффект наступает уже через 15–30 минут после введения. Продолжительность действия препарата составляет 8–24 ч, и у некоторых пациентов с высокой чувствительностью к десмопрессину возможно применение интраназальных спреев всего лишь 1 раз в сутки [60, 61, 65], что может существенно влиять на комплаентность пациентов. Кроме того, возможность применения спрея в больших дозировках делает данную форму введения препарата наиболее удобной для пациентов с тяжелыми формами ЦНД [61]. Для хранения препарата не требуется никаких специальных условий, пациенты могут брать его с собой [62, 68]. Ограничением к применению данной формы являются заболевания, сопровождающиеся отеком слизистой носа, по причине снижения всасывания препарата [50, 60, 64]. Как и таблетированная форма, интраназальный спрей успешно используется в урологической практике для лечения ноктурии: применение препарата позволяет снизить количество ночных пробуждений более чем на 50% на фоне хорошей переносимости и потребности в низких дозах [14, 26]. Кроме того, интраназальный десмопрессин доказал свою эффективность при почечной колике, значительно снижая интенсивность болевого синдрома [28].

Таким образом, в настоящее время в РФ десмопрессин доступен в виде интраназального спрея, в таблетированной форме и в виде сублингвальных таблеток. Возможно также парентеральное введение десмопрессина (данная форма препарата в РФ не зарегистрирована) 0,5–2,0 мкг подкожно, в том числе у амбулаторных пациентов при наличии сопутствующей патологии или аллергии, при этом терапевтический ответ в 5–20 раз более выражен, чем при интраназальном введении [44]. Когда доза препарата достаточна для поддержания стабильного терапевтического эффекта, дальнейшее увеличение дозы вызывает лишь увеличение продолжительности действия на несколько часов [30, 44]. По причине индивидуальных фармакокинетических особенностей и различной чувствительности к препарату у пациентов крайне важно определять индивидуальную продолжительность действия и потребность в препарате по выраженности симптомов полиурии у каждого пациента [30, 44, 67]. Для этого после угасания эффектов от приема предшествующих препаратов у пациента отмечают время каждого мочеиспускания и объем выделенной мочи на фоне свободного питьевого режима после приема минимальной дозы десмопрессина. Обычно объем диуреза уменьшается через 1–2 ч после приема препарата, а общая продолжительность действия не превышает 16–18 ч. Как правило, максимально необходимая доза редко превышает 0,2 мкг при приеме внутрь или 10 мкг при интраназальном введении в 2–3 приема [30, 44]. Наиболее опасным нежелательным эффектом при применении является задержка жидкости и гипонатриемия, при этом следует пропустить прием десмопрессина и дождаться выделения светлой мочи, а также умеренного ощущения жажды [50, 60, 64]. По данным исследований, применение интраназального спрея может более часто провоцировать развитие гипонатриемии у пациентов по сравнению с сублингвальной формой, что, однако, может также быть связано с неоднородностью исследованных групп пациентов по возрасту [59].

Хлорпропамид, антидиуретический препарат, в настоящее время не применяющийся. Антидиуретический эффект связан с влиянием на почечные канальцы и снижением клиренса воды, что позволяло усилить гидроосмотическое действие вазопрессина при условии хотя бы частичной сохранности его секреции [21, 41]. Несмотря на снижение диуреза с 5,4–10,7 л/сут до менее 2 л/сут, на использование данного препарата при ЦНД официальных рекомендаций не было, кроме того, отмечались такие тяжелые нежелательные реакции, как выраженная гипогликемия [8, 50, 61].

Карбамазепин – антиконвульсант и психотропное средство, используемое для лечения эпилепсии и психических расстройств. Данный препарат может стимулировать высвобождение вазопрессина из задней доли гипофиза, а также влияет непосредственно на почечные канальцы, увеличивая реабсобцию воды даже в условиях отсутствия аргинин-вазопрессина in vitro. Данный эффект связан с влиянием на цАМФ: у лабораторных животных карбамазепин способствовал реабсорбции и большей проницаемости для воды в собирательных канальцах посредством прямого действия на G-комплекс белка V2-рецептора (рецептора вазопрессина 2 типа) и увеличения экспрессии аквапорина 2 [5]. При изучении влияния карбамазепина на 6 пациентов с ЦНД, получавших 200–800 мг/сут препарата, у всех отмечалось сокращение диуреза с 8–16 л/сут до 1,9–6 л/сут и увеличение осмоляльности мочи с 60–120 мОсм/кг до 150–532 мОсм/кг. При этом уровень АВП оставался неопределяемым, что подтверждает отсутствие стимуляции его высвобождения или препятствия к дезактивации карбамазепином [36]. Развитие гипонатриемии отмечалось до 40% случаев у пациентов, получавших карбамазепин по поводу неврологических расстройств или болевого синдрома [3, 5, 20, 24].

Клофибрат – гиполипидемическое средство, стимулирующее продукцию АВП у пациентов с частичным ЦНД [33, 38]. При лечении клофибратом в дозе 500 мг каждые 6 ч значительно снижался клиренс мочевины с 280 мл/ч до 141 мл/ч и клиренс воды со 158 мл/ч до 10 мл/ч, при этом осмоляльность мочи возрастала с 152 мОсм/кг до 317 мОсм/кг на фоне сопутствовавшего снижения экскреции АВП у 2/3 пациентов. Существенный антидиуретический эффект отмечался даже у пациентов с гиперволемией [38].

Тиазидные диуретики могут использоваться для лечения как центрального, так и нефрогенного несахарного диабета [1, 33]. Данная группа препаратов влияет на дистальные извитые канальцы, ингибируя котранспортировку натрия и хлоридов. При длительном влиянии снижается объем внеклеточной жидкости, что ведет к реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах почек, и в итоге снижается количество выделяемой мочи [1]. Лечение несахарного диабета хлортиазидом по 5–10 мг/кг/сут или гидрохлортиазидом (1–2 мг/кг/сут) у детей с ЦНД было эффективным и безопасным, госпитализация по поводу гипернатриемии потребовалась 1/13 пациентов [40].

Индапамид – антигипертензивное диуретическое средство, по молекулярной структуре напоминающее гидрохлортиазид и хлорпропамид и так же, как тиазидные диуретики, влияющее на реабсорбцию воды в проксимальных почечных канальцах [48]. Применение индапамида 2,5 мг/сут при ЦНД в одном из исследований позволило сократить суточный диурез с 5–16 л/сут до 2,3–9,2 л/сут, однако выраженного эффекта не наблюдалось у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу ЦНД [27].

Возможность выбора наиболее удобной формы приема препарата представляется весьма важным условием для успешного лечения и повышения качества жизни пациентов с ЦНД. В настоящее время препараты десмопрессина представлены в различных формах, и одной из наиболее удобных, эффективных и безопасных для пациентов является интраназальный спрей.