Ожирение отражает избыток жировой ткани в организме и традиционно оценивается по величине ИМТ – антропометрического показателя, основанного на определении соотношения массы тела к росту (кг/м2) [9]. В течение последних 10 лет многие перспективные исследования доказали U-образную зависимость между значениями ИМТ и смертностью от ССЗ, причем выявленная взаимосвязь зарегистрирована во всех этнических группах и не зависит от пола [10, 11]. Исследования, проведенные в начале 80-х гг. XX в. в Швеции и США, убедительно продемонстрировали, что оценка регионарного распределения жировой ткани с использованием простого антропометрического метода – отношения величины окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ), более информативна для характеристики риска метаболических и кардиоваскулярных осложнений, чем ИМТ [12]. Ряд исследований продемонстрировал, что у пациентов с ожирением могут отсутствовать такие проявления метаболического синдрома (МС), как АГ, гипергликемия, дислипидемия. На основании полученных результатов был предложен термин – «метаболически здоровое ожирение» [13]. Очевидно, что описанный феномен свидетельствует о метаболической гетерогенности ожирения, обусловленной характером распределения жировой ткани в разных эктопических депо, и требует более дифференцированного подхода для оценки риска ССЗ.

Использование методов визуализации жировой ткани, таких как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), позволило выявить индивидуальные различия в распределении жира в организме. В настоящее время эктопические жировые депо разделяют на два подтипа по принципу местного или системного воздействия. В соответствии с этой моделью, висцеральная жировая ткань (ВЖТ), жировые отложения в печени и скелетных мышцах характеризуются системным эффектом, в то время как периваскулярные, эпикардиальные и паранефральные жировые депо оказывают преимущественно локальное воздействие [14]. Большинство эктопических жировых отложений продемонстрировало тесную ассоциацию с кардиометаболическими рисками и клиническими проявлениями большинства ССЗ [15].

В 1980-х гг. в своих работах Fujioka S. в Японии и Sjöström с соавт. в Швеции продемонстрировали, что характер распределения жировой ткани не зависит от величины ИМТ [16, 17]. Внедрение постпроцессорных способов обработки изображений позволило им определять объемные характеристики тканей, в том числе локализацию и объем жировой ткани. Так, КТ — метод лучевой диагностики, основанный на расчете коэффициента ослабления интенсивности рентгеновского излучения при прохождении через ткани, выраженного в единицах Хаусфилда. Диапазоном визуализации жировой ткани является область от -190 до -30 единиц Хаусфилда, при выполнении среза на уровне LIV—V можно определить площадь ВЖТ, подкожной жировой ткани (ПЖТ), значение площади ВЖТ>130 см2 соответствовало висцеральному ожирению. В последующем были разработаны методики для определения объема и/или толщины жировых депо методами МРТ и УЗ-диагностики. Накопление общего жира в организме происходит в результате отложения жира в подкожных и висцеральных депо. На начальном этапе преимущественно увеличивается подкожное депо [18]. Тем не менее, в какой-то момент происходит диспропорция накопления жировой ткани с преимущественным отложением в висцеральных депо. Формирование абдоминально-висцерального ожирения сочетается с неблагоприятным метаболическим профилем и более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Метаболическая активность висцерального жира позволяет рассматривать его как ключевой фактор развития связанных с ожирением осложнений [19].

Липолитическая активность ВЖТ значительно превосходит таковую в ПЖТ. Данная особенность связана с увеличением экспрессии и функциональной активности β3-адренорецепторов и снижением числа рецепторов к инсулину в висцеральных адипоцитах, что приводит к более интенсивному метаболизму липидов в ВЖТ, по сравнению с другими жировыми депо [20]. Воротная вена проходит через толщу ВЖТ, что облегчает поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Избыточное поступление СЖК в гепатоциты приводит к снижению их чувствительности к инсулину и развитию инсулинорезистентности (ИР), а также к системной гиперинсулинемии, что, в свою очередь, способствует развитию периферической ИР [21]. ИР и избыток СЖК на фоне ожирения приводят к нарушению обмена липидов и развитию атерогенной дислипидемии [22]. Увеличение размеров адипоцитов и накопление в них триглицеридов (ТГ) при ожирении сопровождается усилением экспрессии лептина и формированием лептинорезистентности [23]. Лептинорезистентность приводит к росту синтеза СЖК из глюкозы de novo вследствие гиперэкспрессии ряда протеинов, участвующих в этом процессе, причем этот синтез происходит независимо от концентрации СЖК в плазме [24]. Увеличение концентрации лептина и уменьшение количества его рецепторов повышает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1) и блокирует продукцию противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-4) [25]. Таким образом, взаимодействия между лептином и маркерами воспаления являются двусторонними: провоспалительные цитокины увеличивают синтез и высвобождение лептина, который, в свою очередь, способствуют поддержанию хронического воспалительного состояния при ожирении. В условиях висцерального ожирения (ВО) и лептинорезистентности, вероятно, усиливается влияние лептина на кальцификацию сосудов, накопление холестерина макрофагами, запуск оксидативного стресса, повышение тонуса симпатической нервной системы, повышение АД [26]. Все эти факторы в совокупности снижают комплаентность артерий в отношении атеросклеротических процессов.

P.J. Anderson (1997), исследуя взаимосвязь между ВЖТ и факторами кардиоваскулярного риска у больных СД2, вывел ее пороговое значение, равное 132 см2 [27]. В своих работах J.P. Després и A.M. Sironi показали, что значение площади ВЖТ связано с повышенным риском ИБС [28, 29]. Так, у мужчин превышение ВЖТ свыше 131 см2 было ассоциировано с увеличением риска развития коронарной болезни. Кардиологами клиники Мэйо в Рочестере, которые изучали влияние ВО на сердечно-сосудистый риск, установлено, что распределение жировой ткани имеет наибольшее значение для пациентов, имеющих нормальную массу тела, в связи с наивысшим риском смертности в данной группе. Было установлено, что у людей с нормальной массой тела и наличием ВО кардиоваскулярный риск выше в 2,75 раз, а риск смерти от всех причин – в 2,08, чем у людей с нормальной массой тела без ВО [30]. В этом контексте имеет огромное значение факт значительной (до 40%) распространенности ВО у лиц с нормальным ИМТ и ИБС [31]. В работах Desprès и Lamarche показано, что значение площади ВЖТ у женщин выше 110 см2 было связано с повышенным риском ИБС в пре- и постменопаузе [32]. Некоторые авторы при изучении большого количества пациентов с МС публикуют данные о возможности оценки не только абсолютных, но и расчетных (относительных) количественных показателей висцерального жира. Японские и корейские исследователи ввели в свою методику анализ коэффициента ВЖТ/ПЖТ. Они доказали, что соотношение площадей интраабдоминальной ВЖТ к ПЖТ тесно связано с расстройствами углеводного и жирового обмена у лиц, страдающих ожирением. Эти метаболические показатели были значительно выше в так называемой «висцеральной» группе (с уровнем ВЖТ/ПЖТ не менее 0,4), по сравнению с «подкожной» (с уровнем ВЖТ/ПЖТ менее 0,4) [33]. Те же авторы обнаружили в «висцеральной» группе независимость нарушений углеводного и липидного обменов от пола, возраста и ИМТ. Хотя в общей популяции исследуемых лиц рост коэффициента ВЖТ/ПЖТ увеличивался с возрастом пациентов и был выше у мужчин. ВЖТ окружает внутренние органы и характеризуется ассоциацией с кардиометаболическими факторами риска, независимо от общей жировой массы.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – заболевание, возникающее вследствие избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в виде стеатоза в печени лиц, которые не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени. НАЖБП включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. В литературе неоднократно публиковались данные о взаимосопряженности НАСГ и МС [34]. Однако только благодаря развитию лучевой диагностики удалось точно количественно определить содержание жира в печени. Результаты МРТ и КТ печени продемонстрировали наличие прямой связи между выраженностью жировой дистрофии печени и ростом риска развития СД2 и ССЗ [35]. Полученные результаты можно объяснить тем, что печень является ключевым органом регуляции углеводного и липидного обменов.

В основе патогенеза НАСГ лежит нарушение баланса между синтезом и утилизацией ТГ и других производных холестерина (ХС) с избыточным их накоплением в гепатоцитах. Данное состояние сопровождается усилением липолиза и секреции ЛПОНП [36] с развитием атерогенной дислипидемии – увеличение концентрации ЛПНП и снижение ЛПВП [37], гипергликемии, вследствие гиперпродукции глюкозы печенью на фоне снижения чувствительности гепатоцитов к инсулину, повышенное высвобождение факторов воспаления, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), С-реактивный белок (СРБ) [38].

Все эти метаболические нарушения у пациентов с НАСГ могут способствовать развитию атеросклероза. Так, ряд исследований показал ассоциацию НАСГ с увеличением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и коронарным атеросклерозом [39], эндотелиальной дисфункцией и ИБС [38]. В исследовании RISC было показано, что наличие избыточного накопления жира в печени связано с увеличением коронарного риска даже у лиц, не страдающих СД2 и гипертонией, то есть у пациентов с низким кардиоваскулярным риском по основным оценочным шкалам [40]. Более того, у пациентов с НАСГ, даже без МС, чаще встречаются нестабильные коронарные бляшки, чем у здоровых в контрольной группе [41].

Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) является уникальным и многогранным жировым депо с местными и системными эффектами. Эта ткань отличается от других висцеральных жировых депо рядом анатомических и метаболических свойств. Так, скорость синтеза СЖК, а также их высвобождение в ответ на воздействие катехоламинов в ЭЖТ значительно выше, чем в других жировых депо. Интенсивный липолиз в эпикардиальных адипоцитах может быть связан с низкой чувствительностью к действию инсулина и большим количеством β3-адренорецепторов [42]. Также для ЭЖТ характерно большее содержание белка и низкая способность к окислению глюкозы по сравнению с ВЖТ [43]. Интенсивность секреции маркеров воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6 и растворимый рецептор ИЛ-6, ФНО-α) в эпикардиальных адипоцитах превосходит таковую в подкожных [44]. Секреция защитных адипокинов адипонектина и адреномедуллина на фоне ИБС ниже на 40% по сравнению с пациентами без ССЗ.

Эпикардиальные адипоциты в физиологических условиях выполняют ряд важных для миокарда функций: метаболическую (абсорбция избытка СЖК, источник энергии в условиях ишемии), термогенную (защита миокарда от перегрева) и механическую, а также синтезируют адипонектин и адреномедуллин, обладающие кардиопротективными свойствами [45]. Однако на фоне ожирения положительные стороны сменяются отрицательными, избыток эпикардиального жира сопровождается: гипертрофией миокарда, фиброзом и апоптозом кардиомиоциотов, снижением синтеза адипонектина и усилением образования маркеров воспаления [46]. Равновесие между защитным и патологическим воздействием ЭЖТ крайне хрупкое. Увеличение площади эпикардиального жира может приводить к избыточной продукции СЖК, которые препятствуют генерации и распространению нервного импульса по волокнам сердца, потенцируя развитие желудочковых аритмий [47], напротив, высокая липолитическая активность ЭЖТ, в условиях ишемии, позволяет удовлетворить возросшие энергетические потребности миокарда. Так, у пациентов с ИБС экспрессия и секреция sPLA2-IIA (секреторная фосфолипаза A2 II типа) в ЭЖТ были достоверно выше, чем у пациентов без ИБС. sPLA2-IIA катализирует гидролиз sn-2-эфирной связи фосфолипидов с образованием СЖК и лизофосфолипидов. Тем не менее, до сих пор точно неизвестно, можно ли рассматривать эти изменения как причину гиперпродукции СЖК из ЭЖТ на фоне ожирения. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для оценки участия ЭЖТ в патогенезе сердечно-сосудистой дисфункции.

В настоящее время два крупных полиэтнических исследования: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis и Framingham Heart Study выделили жировые отложения вокруг сердца в качестве независимого предиктора риска ССЗ [48]. В этих исследованиях было показано, что толщина и объем ЭЖТ увеличены у больных с ИБС по сравнению с пациентами группы контроля, а также у больных с нестабильной стенокардией по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией или атипичной болью в грудной клетке. Причем у больных с ИБС толщина ЭЖТ коррелировала с тяжестью поражения коронарного русла. По данным аутопсии показано, что объем ЭЖТ коррелирует с гипотрофией миокарда [49]. Так, у тучных пациентов величина толщины ЭЖТ ассоциирована с массой миокарда левого желудочка и размером полости правого желудочка. А у пациентов с нормальным значением ИМТ увеличение ЭЖТ было связано с более тяжелым поражением коронарных артерий. Толщина ЭЖТ достоверно выше у пациентов с МС [50]. Кроме того, объем ЭЖТ напрямую коррелирует с такими компонентами МС, как висцеральное ожирение, уровень гликемии натощак и ИР, АГ, повышение концентрации ТГ и пониженные уровни ЛПВП [51].

Таким образом, измерения толщины ЭЖТ имеют важное практическое значение, так как толщина или объем ЭЖТ напрямую коррелируют с ВО, ИБС, МС и НАСГ. Поэтому ЭЖТ является надежным маркером сердечно-сосудистого риска и привлекательным материалом для оценки эффективности лекарственных средств, воздействующих на количество и эндокринную работу жировой ткани.

К периваскулярной жировой ткани (ПВЖТ) относятся ее скопления вокруг сосудов различного калибра. Жировая клетчатка сосудистых сетей сердца, почек, брыжейки, мышц является полноценным фрагментом сосудистой стенки, тесно связанным с другими ее составляющими. ПВЖТ не имеет барьеров, отделяющих ее от адвентиции сосуда [52]. Для ПВЖТ характерен смешанный состав, включающий как белую жировую ткань, так и бурую, причем их соотношение существенно разнится в зависимости от окружаемого сосуда. Согласно данным Frontini и Cinti, аорта и ее основные ветви (сонные, подключичные, межреберные и почечные артерии) у людей представлены преимущественно бурой жировой тканью. В то время как по коронарным артериям данные достаточно противоречивы [53]. Согласно данным Sacks и соавт., периваскулярные адипоциты, окружающие правую коронарную артерию, по генетическим маркерам соответствуют бурой жировой ткани [54]. Chatterjee и соавт. указывают на то, что профиль экспрессии генов в периваскулярных адипоцитах, окружающих коронарные артерии, соответствует белой жировой ткани [55]. Выявленные различия могут быть связаны с тем, что при заборе материала не всегда удается отделить периваскулярную ткань от эпикардиального жирового депо, так как между ними нет фасции. Возможно, что различные коронарные артерии покрыты жировой тканью разного происхождения. Некоторые авторы объясняют это явление условиями внешней среды обитания организма. Так, длительное пребывание в низких температурах потенцирует развитие бурой жировой ткани, в то время как пищевые ограничения усиливают пролиферацию адипоцитов белой жировой ткани, что согласуется с их функциями в организме [56].

Измерение толщины ПВЖТ с помощью КТ показало, что количество ПВЖТ напрямую коррелирует с площадью ВЖТ и умеренно коррелирует с площадью ПЖТ и массой тела [57]. До сих пор проведены лишь малочисленные исследования о влиянии толщины ПВЖТ на развитие ИР. Так, толщина ПВЖТ на плечевой артерии достоверно коррелирует с резистентностью к инсулину [58]. В Framingham Heart Study измерение ПВЖТ вокруг грудного отдела аорты показало значительную корреляцию этого депо с ИМТ, ВО, АГ и СД 2 типа [59].

Таким образом, все больше данных свидетельствует о том, что региональное распределение жировой ткани играет важную роль в развитии МС и ССЗ. Очевидно, что большинство эктопических жировых депо взаимосвязаны между собой. Раскрытие значимости участия каждого из них в патофизиологических механизмах развития ССЗ, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инсульт, аортальный стеноз и т.д., представляет большой интерес для будущих исследований в кардиологии.

Источник финансирования

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.