Синдром Ангельмана (СА) — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с пенетрантностью, зависящей от родительского происхождения (болезнь импринтинга), связанное с аномальным метилированием в области 15q11.2q13 или патогенным генетическим вариантом в гене UBE3A материнского аллеля, картированном на 15‑й хромосоме в локусе 11.2 (15q11.2) и кодирующем убиквитин-протеинлигазу E3A (UBE3A — Ubiquitin Protein Ligase E3A) (PMID: 20301323). Частота синдрома Ангельмана варьируется от 1 на 20 000 до 1 на 12 000 живорожденных [16].

Белок UBE3A обладает широким спектром функций: взаимодействует с компонентами протеасомы, регулируя ее активность; участвует в сигнальном пути Wnt, влияя на стабильность β-катенина; участвует в регуляции циркадных ритмов, контролируя деградацию белка BMAL1; регулирует mTOR сигнальный путь; участвует в процессах синаптической пластичности, формируя дендритные шипики и регулируя активность потенциалзависимых калиевых каналов малой проводимости [17–23].

В нейронах наблюдается инактивация отцовского аллеля UBE3A, обусловленная экспрессией антисмыслового транскрипта UBE3A-ATS, которая инициируется с неметилированного отцовского аллеля SNRPN. В результате этих молекулярных событий функционально активным остается аллель UBE3A материнского происхождения [24].

СА характеризуется тяжелой задержкой развития, когнитивным дефицитом, серьезными нарушениями речевого развития, атаксией, тремором конечностей, а также необычным поведением (счастливое выражение лица, частый смех и улыбка, повышенная возбудимость). Также у этих пациентов часто встречаются микроцефалия и эпилепсия. Задержка развития впервые отмечается примерно в возрасте шести месяцев, однако характерные клинические признаки проявляются только после года. В младенчестве для них характерны гипотония, трудности вскармливания, выталкивание языка, нарушения сосания и глотания, частое слюнотечение, чрезмерное заглатывание. У пациентов с синдромом Ангельмана отмечаются такие фенотипические особенности, как уплощенный затылок, выраженная затылочная борозда, макростомия, широко расставленные зубы, выступающий язык и прогнатия. Ожирение в основном развивается у детей старшего возраста и встречается менее чем в 80% случаев [25]. Пациенты с СА по причине однородительской дисомии имеют более высокий риск ожирения по сравнению с делеционным типом [26–30].

Основные клинические проявления синдрома Ангельмана представлены в таблице 1 [25].

Причинами синдрома Ангельмана являются материнские делеции 15q11.2q13 (65–75%); отцовская однородительская диссомия хромосомы 15 (3–7%); патогенные и вероятно-патогенные варианты материнского аллеля гена UBE3A (10–15%); гипометилирование центра импринтинга (ЦИ) в результате микроделеций (0,3%) или невозможности переключения импринта в гаметогенезе (2,5–3%); несбалансированная транслокация хромосом или небольшая интерстициальная делеция в области 15q11.2q13 (менее 1%). Примерно 10% заболевания развивается в результате пока не идентифицированного генетического механизма. Тест первой линии для пациентов с синдромом Ангельмана — метилчувствительная MLPA. При выявлении гипометилирования SNRPN рекомендовано выполнение микросателлитного анализа трио или SNP-хромосомного микроматричного анализа трио для поиска однородительской диссомии отцовского происхождения. В случае отсутствия делеций и гипометилирования SNRPN по результатам метилчувствительной MLPA рекомендовано выполнение секвенирования гена UBE3A. Мутации могут быть как унаследованы по материнской линии, так и возникать de novo на материнском аллеле [15][25].

Лечение синдрома Ангельмана в основном симптоматическое, поскольку для него до сих пор не существует патогенетической терапии. Однако в настоящее время широко изучаются способы реактивации отцовской копии гена UBE3A и антисмысловая терапия как потенциальные методы лечения данного синдрома [31][32].

Синдром Темпл (СТ) — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с пенетрантностью, зависящей от родительского происхождения (болезнь импринтинга), связанное с аномальным метилированием в области 14q32 [33].

Частота встречаемости СТ, по данным Orphanet, составляет менее 1 случая на 1 млн новорожденных. В литературе описано менее 100 случаев заболевания [34].

На длинном плече 14‑й хромосомы в локусе 32 расположен кластер импринтированных генов, включающий гены, экспрессирующиеся с отцовского аллеля — DLK1 и RTL1, а также гены, экспрессирующиеся с материнского аллеля — MEG3, RTL1as (антисмысловой транскрипт гена RTL1), MEG8, наряду с многочисленными генами малых ядрышковых РНК (small nucleolar RNA) и микроРНК [35].

Паттерны экспрессии этих импринтированных генов регулируются паттернами метилирования двух дифференциально метилированных регионов (Differentially Methylated Regions — DMRs): основной DMR между отцовски экспрессируемым DLK1 и матерински экспрессируемым MEG3 (MEG3/DLK1 Intergenic Differentially Methylated Region — MEG3/DLK1:IG-DMR), чей паттерн устанавливается в родительских гаметах, и вторичный DMR в области промотора гена MEG3 (MEG3: Transcription Start Site Differentially Methylated Region — MEG3:TSS-DMR), формирующийся в постзиготическом периоде [36]. В соматических тканях человека оба дифференциально метилированных региона характеризуются гиперметилированием на аллеле отцовского происхождения и гипометилированием на аллеле материнского происхождения. Однако в плацентарной ткани MEG3:TSS-DMR, в отличие от MEG3/DLK1:IG-DMR, чей паттерн метилирования сохраняется, гипометилирован в независимости от родительского происхождения аллелей, что свидетельствует о тканеспецифической регуляции импринтинга. MEG3/DLK1:IG-DMR функционирует как иерархически вышестоящий регулятор, определяющий эпигенетический статус MEG3:TSS-DMR в соматических клетках, но не в плаценте [37]. Таким образом, поддержание неметилированного статуса MEG3:TSS-DMR в соматических тканях возможно лишь при сохранении неметилированного статуса MEG3/DLK1:IG-DMR, что отражает функциональную зависимость между этими двумя регуляторными элементами.

Для синдрома Темпл характерны задержка внутриутробного развития, задержка роста, мышечная гипотония, проблемы с кормлением в младенчестве, гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие. Из фенотипических особенностей отмечаются выступающий лоб, относительная макроцефалия, акромикрия [33].

Большинство пациентов демонстрируют Сильвера-Рассела- (в среднем до 2 лет) [33] и Прадера-Вилли-подобный фенотип, в том числе в случае MLID [34], так как, несмотря на задержку внутриутробного развития, у большинства пациентов в дальнейшем может развиваться избыточная масса тела и ожирение [34][38–40]. В исследовании Tomoe Ogawa и соавт., в котором предоставлены данные 60 пациентов с синдромом Темпл, медиана возраста выявления ожирения составила 9,2 года [33].

К развитию синдрома Темпл приводят материнская однородительская дисомия хромосомы 14 (72–78% случаев), гипометилирование MEG3-DMR аллеля отцовского происхождения (12–20%), делеция 14q32.2 отцовского происхождения (10%). Гипометилирование MEG3-DMR и делеция 14q32.2 в сочетании с гипометилированием MEG3-ДМР, часто сопровождается гиперметилированием MEG8-DMR [41]. Синдром Темпл в рамках мультилокусных нарушений импринтинга (MLID) встречается редко, ассоциирован с гомозиготным вариантом гена ZNF445 [42]. Тест первой линии для пациентов с синдромом Темпл — метилчувствительная MLPA. При выявлении гипометилирования MEG3 или гипометилирования MEG3 в сочетании с гиперметилированием MEG8 рекомендовано выполнение микросателлитного анализа трио или SNP-хромосомного микроматричного анализа трио для поиска однородительской диссомии материнского происхождения.

Лечение в основном симптоматическое, поскольку для него до сих пор не существует патогенетической терапии. Основная терапия при синдроме Темпл направлена на лечение низкорослости в сочетании с мышечной гипотонией, преждевременного полового развития и психоневрологических особенностей.

Наследственная остеодистрофия Олбрайта (НОО) — набор специфических фенотипических признаков, которые, в зависимости от наличия или отсутствия резистентности к гормонам, могут свидетельствовать о таких заболеваниях, как псевдогипопаратиреоз типа 1А (ПГП типа 1А), псевдогипопаратиреоз типа 1С (ПГП типа 1С) и псевдопсевдогипопаратиреоз (ППГП) [43]. Ключевыми признаками являются низкий рост, брахидактилия типа Е (укорочение преимущественно 4-х и/или 5-х пястных и плюсневых костей и дистальной фаланги большого пальца), лунообразное лицо и подкожные кальцинаты [43][44].

Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — группа наследственных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования с пенетрантностью, зависящей от родительского происхождения (болезнь импринтинга), этиологией которых в основном является дефект гена GNAS, картированного на длинном плече 20‑й хромосомы в локусе 13.32 (20q13.32) и кодирующего α-субъединицу Gs-белка (GNAS - Guanine Nucleotide-binding protein, Alpha Stimulating activity polypeptide) (PMID: 29072892). Распространенность псевдогипопаратиреоза, по сведениям из Orphanet, составляет 1–9 случаев на 1 млн человек, у мальчиков это заболевание встречается в 2 раза реже, чем у девочек. Выделяют три формы псевдогипопартиреоза: ПГП типа 1 (подтипы 1А, 1В, 1С), ПГП типа 2 и псевдопсевдогипопаратиреоз (ППГП). Чаще синдром Прадера-Вилли клинически дифференцируют с ПГП типа 1A, ПГП типа 1С и ППГП [14].

Ключевым звеном патогенеза ПГП 1А и ПГП типа 1С типа является феномен тканеспецифичного геномного импринтинга: в тех тканях, где экспрессия GNAS является биаллельной, частичная функциональная активность Gαs-белка сохраняется благодаря экспрессии отцовского аллеля, однако в проксимальных почечных канальцах, ткани щитовидной железы, гонадах и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса экспрессия гена происходит исключительно с материнского аллеля. Его инактивация обусловливает состояние гаплонедостаточности и приводит к полному нарушению передачи сигналов от рецепторов, сопряженных с Gs-белком, в случае с ПГП типа 1А, или же неспособности α-субъединицы Gs-белка реагировать на активацию рецептора, в случае с ПГП типа 1С [45][46]. При ППГП тканеспецифическая экспрессия GNAS с материнского аллеля сохраняется, однако, потеря 50% активности Gαs за счет мутаций на отцовском аллеле нарушает функцию рецептора, сопряженного с Gs-белком [47].

Для псевдогипопаратиреоза типов 1A и 1C типов характерно сочетание фенотипа НОО с резистентностью к гормонам, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), соматотропин-рилизинг-гормон (СРГ), кальцитонин и гонадотропины. Для них также характерно раннее развитие патологического ожирения, оно может начинаться уже в младенчестве, до 2 лет, и может предшествовать эндокринным нарушениям [43][48–50]. Часто встречается апноэ сна (у 45%), но лишь отчасти оно связано с ожирением [43]. У 79% пациентов наблюдается интеллектуальный дефицит. Различить ПГП типа 1A от ПГП типа 1C можно только с помощью анализов ex vivo [51]. При ППГП у пациентов наблюдается нормокальциемия и отсутствует резистентность к гормонам, но имеется фенотип НОО. Ожирение и интеллектуальная недостаточность встречаются реже, чем при ПГП типа 1А, и составляют около 10% случаев [43].

Этиологией ПГП типа 1А являются инактивирующие варианты материнского аллеля гена GNAS в экзонах 1–12 (NM_000516.7), для типа 1С — в экзоне 13 (NM_000516.7), включая как точковые варианты, так и редкие генные перестройки. Мутации могут быть как унаследованы по материнской линии, так и возникать de novo на материнском аллеле, причем оба типа мутаций имеют схожую частоту. ППГП возникает при инактивирующих патогенных и вероятно патогенных генетических вариантах на отцовском аллеле гена GNAS, которые могут быть как унаследованы по отцовской линии, так и возникать de novo на отцовском аллеле [43]. Точковые варианты детектируются с помощью секвенирования (особое внимание следует уделить экзону 1, поскольку этот экзон содержит CG богатый регион, вследствие чего покрытие может быть неполным), тогда как геномные перестройки можно проанализировать с помощью количественных методов, таких как мультиплексная лигированно зависимая амплификация зондов (MLPA) или сравнительная геномная гибридизация (или хромосомный микроматричный анализ) [52].

Специфической терапии НОО на данный момент не разработано. Для пациентов с псевдогипопаратиреозом типов 1А и 1С в первую очередь важна коррекция гипокальциемии, при ее наличии. Терапия гипокальциемии аналогична лечению других форм гипопаратиреоза. Гипотиреоз и резистентность к гонадотропинам тоже корректируются с помощью традиционной заместительной гормональной терапии. Также в некоторых случаях может рассматриваться терапия рекомбинантным гормоном роста [53]. Ожирение в составе данных синдромов представляет собой сложную проблему, так как не имеет специфического лечения. Современные стратегии включают стандартные рекомендации по снижению веса [6].

Синдром Шаафа-Янг (СШЯ) — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с пенетрантностью, зависящей от родительского происхождения (болезнь импринтинга), в основе которого лежит дефект гена MAGEL2, картированного на длинном плече 15‑й хромосомы в локусе 11.2 (15q11.2) и кодирующего меланома-ассоциированный антиген L2 (MAGE family member L2 - MAGEL2) [54]. На сегодняшний день по сведениям из базы данных Orphanet в мире зарегистрировано более 250 случаев синдрома Шаафа-Янг.

Белки семейства антигенов меланомы регулируют активность RING-домен содержащих E3 убиквитин-лигаз, отвечающих за убиквитинилирование белков и их последующую протеасомную деградацию [55].

Также считается, что MAGEL2 функционирует как регулятор нейроэндокринных функций гипоталамуса [56].

Заболевание манифестирует только в том случае, если дефект происходит на отцовском аллеле, поскольку материнская копия MAGEL2 импринтирована [57]. MAGEL2 наряду с SNRPN, MKRN3, NDN и др. входит в критический регион, ассоциированный с развитием синдрома Прадера–Вилли [13]. Полная делеция гена MAGEL2, по-видимому, приводит к менее выраженным клиническим проявлениям по сравнению с вариантами, приводящими к синтезу укороченного белка, и, как правило, не ассоциируется с развитием синдрома Шаафа–Янг [58]. Предполагается, что утрата всей отцовской копии гена MAGEL2 вместе с промотором может вызывать гиперэкспрессию материнского аллеля, что подтверждается экспериментальными данными на мышиных моделях с отсутствием отцовской копии гена [59].

К основным клиническим проявлениям СШЯ относятся генерализованная мышечная гипотония, респираторный дистресс-синдром и трудности кормления в младенчестве, задержка развития, интеллектуальная недостаточность, расстройства аутистического спектра, гиперфагия и ожирение в детском или подростковом возрасте [60].

Также для пациентов с СШЯ характерны эндокринопатии, такие как дефицит гормона роста, гипогонадотропный гипогонадизм, нестабильность температуры тела и нарушение циркадных ритмов [60].

Контрактуры суставов являются одним из ранних и клинически значимых признаков, а при более тяжелом течении наблюдается множественный врожденный артрогрипоз, который возникает вследствие сниженной или отсутствующей двигательной активности плода [60].

Полифагия, а в последующем и ожирение, встречается у меньшинства молодых пациентов с CШЯ и, как правило, появляются в более старшем возрасте, в отличие от пациентов с СПВ [60].

В лицевом фенотипе у пациентов с СШЯ отмечаются такие признаки, как макроцефалия, квадратная форма головы и лица, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, выступающая переносица, короткий фильтр, микрогнатия [61].

В 2013 г. впервые были описали четыре пациента с вариантами, приводящими к сдвигу рамки считывания и вариантами, приводящими к образованию стоп-кодона (3 de novo и 1 унаследованный от отца) на отцовском аллеле гена MAGEL2. У этих больных отмечались клинические проявления, частично перекрывающиеся с синдромом Прадера–Вилли — включая неонатальную гипотонию, трудности кормления и симптомы дефицита внимания с гиперактивностью [62]. В 99% случаев причиной синдрома Шаафа-Янг являются точковые мутации гена MAGEL2, среди которых, согласно данным HGMD® Professional (версия 2025.1), преобладают варианты, приводящие к сдвигу рамки считывания и образованию стоп-кодона, также встречаются миссенс-варианты; реже причинами являются делеции и дупликации, что делает секвенирование нового поколения приоритетным для молекулярной диагностики синдрома Шаафа-Янг.

Патогенетическая терапия для СШЯ в настоящее время не разработана. Пациенты нуждаются в предоставлении комплексной терапии, включающей логопедическую коррекцию, психотерапевтическую и психиатрическую помощь, физиотерапию, зондовое кормление (через желудочный или назогастральный зонд), а также заместительную гормональную терапию при необходимости.

Синдром ломкой Х-хромосомы или синдром Мартина-Белл (СМБ), — Х-сцепленное доминантное заболевание, связанное с полной мутацией гена FMR1 или другими вариантами с потерей функции. Ген FMR1 картирован на длинном плече Х-хромосомы в локусе 27.3 (Xq27.3) и кодирует белок, ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы (FMRP — Fragile X Mental Retardation Protein) (PMID: 29083768). СМБ с полной мутацией встречается примерно у 1 из 7000 мужчин и 1 из 11 000 женщин, однако, его точная частота неизвестна [63].

Основной этиологический фактор СМБ — увеличение количества тринуклеотидных CGG-повторов в 5’-нетранслируемой области гена FMR1. Количество тринуклеотидных повторов CGG в пределах 5–44 расценивается как нормальный диапазон, тогда как аллели, содержащие 45–54 повтора, относятся к промежуточному диапазону (“серой зоне”), а аллели с 55–200 повторами классифицируются как премутационные [64].

Аллели с промежуточным количеством тринуклеотидных CGG-повторов не оказывают клинически значимого воздействия на состояние здоровья человека. Премутационные аллели FMR1 не влияют на нарушение формирования синапсов и нейрональную пластичность, однако могут проявлять своё действие в более позднем возрасте в виде синдрома первичной недостаточности яичников, ассоциированного с FMR1 (Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency- FXPOI), или синдрома тремора и атаксии, связанного с FMR1 (Fragile X-associated Tremor and Ataxia Syndrome — FXTAS) [65][66]. В отличие от этого, синдром ломкой Х-хромосомы развивается уже в детском возрасте и, характеризуется наличием более чем 200 CGG-повторов [67].

Для аллелей с нормальным и промежуточным количеством CGG-повторов установлено, что наследование аллеля от отца сопровождается более высокой вероятностью изменения числа CGG-повторов по сравнению с передачей аллеля от матери [68]. При этом премутационные аллели FMR1, имеющие отцовское происхождение, как правило, сохраняют стабильность и передаются без значительных изменений, тогда как премутационные аллели материнского происхождения, имеют тенденцию к дальнейшему увеличению числа повторов и переходу критического порога в 200 CGG-повторов в последующих поколениях [64]. Дополнительным фактором, определяющим стабильность аллеля FMR1 при передаче, является количество и позиция вставок триплета нуклеотидов AGG в составе CGG-повторяющейся последовательности: присутствие таких AGG-вставок обеспечивает более стабильную передачу аллеля без значительных экспансий в процессе наследования [69].

Кроме того, описаны редкие случаи синдрома ломкой Х-хромосомы, связанные не с экспансией тринуклеотидных повторов, а с внутригенными точковыми генетическими вариантами или делециями в последовательности FMR1 — менее, чем в 1% случаев [70–72].

Белковый продукт гена FMR1 — белок FMRP выполняет широкий спектр функций, имеющих ключевое значение для развития и нормального функционирования нервной системы. Он играет центральную роль в нейрогенезе головного мозга, связываясь с рибосомами и регулируя трансляцию определенных мРНК, вовлеченных в формирование и созревание нейрональных синапсов. Помимо участия в трансляционном контроле, FMRP влияет на стабильность мРНК и их внутриклеточный транспорт, а также взаимодействует с различными ионными каналами, регулируя их функциональную активность [73][74]. Известно, что экспрессия FMRP усиливается под действием метаботропных глутаматных рецепторов 5-го типа (Metabotropic Glutamate Receptor type 5 — mGluR5), формируя механизм отрицательной обратной связи, который ограничивает чрезмерную активацию mGluR-сигнального пути и тем самым поддерживает физиологическое соотношение между возбуждением и торможением в синапсах. Потеря FMRP в нейронах сопровождается повышенной экспрессией глутаматных рецепторов 5-го типа, что способствует гипервозбудимости нейронов [75][76]. Также установлено, что дефицит белка FMRP приводит к снижению синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также к уменьшению экспрессии ее рецепторов, что приводит к нарушению баланса тормозных и возбуждающих нейромедиаторов [77]. В результате совокупности влияния описанных выше патогенетических механизмов, при дефиците FMRP происходит нарушение формирования когнитивных функций и страдает нормальное интеллектуальное развитие.

СМБ является наиболее распространенной наследственной причиной интеллектуальной недостаточности от легкой до тяжелой степени и самой частой моногенной причиной расстройств аутистического спектра [78]. Фенотипическая картина синдрома очень вариабельна. Для пациентов характерны длинное, узкое лицо с выступающими подбородком и лбом, гипермобильные пальцы и крупные ушные раковины, однако эти проявления становятся более заметными с возрастом [78]. Фенотипические особенности мужчин с СМБ различаются в зависимости от стадии полового созревания. Так, к препубертатным особенностям относятся мышечная гипотония, гастроэзофагеальный рефлюкс, страбизм, судороги, нарушения сна, гипермобильность суставов, плоскостопие, сколиоз, рецидивирующий средний отит, а также задержка моторного и речевого развития с первых лет жизни [72]. К постпубертатным особенностям относятся пролапс митрального клапана, расширение корня аорты и макроорхидизм [72]. Особенности поведения у пациентов с СМБ являются важной проблемой во всех возрастах, у детей до двух лет может наблюдаться снижение ответных реакций и активности, затем постепенно могут нарастать симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а во время или после полового созревания могут усиливаться тревожность, раздражительность и агрессивное поведение [72]. Фенотипические и поведенческие особенности, наблюдаемые у мужчин с СМБ, были зарегистрированы и у женщин с выявленной полной мутацией FMR1 в гетерозиготном состоянии, но с меньшей частотой и в более легкой форме [72].

В редких случаях при СМБ может наблюдаться Прадера-Вилли-подобный фенотип (ПВП СБМ), ввиду развития гиперфагии, приводящей к ожирению, и задержка полового созревания. Melissa Raspa и соавт. в своем исследовании выявили, что у мальчиков с синдромом ломкой Х-хромосомы ожирение встречалось чаще (31%) по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста (18%) [79]. По результатам исследований на территории Российской Федерации частота ПВП СМБ не превышает 6% [80]. Пересекающиеся фенотипические признаки СМБ и ПВП СБМ связывают с взаимодействием белка CYFIP1 (цитоплазматический FMRP-взаимодействующий белок 1) и FMRP. CYFIP1 — белковый продукт гена CYFIP1, который локализован в ассоциированной с синдромом Прадера-Вилли (СПВ) и Ангельмана (СА) импринтированной области 15q11q13. Комплекс FMRP и CYFIP1 связывается с фактором инициации трансляции 4Е у эукариот (Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E — eIF4E), участвующим в подавлении трансляции определенных мРНК в дендритах и синапсах нейронов. Синаптическая стимуляция приводит к высвобождению CYFIP1 из комплекса FMRP-CYF1P1-eIF4E, что позволяет осуществлять трансляцию [81]. У пациентов с фенотипом ПВП СМБ обнаруживается сниженная экспрессия CYFIP1, что не позволяет должным образом формировать комплекс eIF4E-CYFIP1-FMRP в синапсах и приводит к нарушению синаптической пластичности [78][82].

Тестом первой линии для диагностики СМБ является анализ метилирования промоторной области гена FMR1; при отсутствии аномального метилирования возможно выполнение секвенирования гена FMR1 и поиска делеций и дупликаций [72].

Терапия СМБ в первую очередь ориентирована на коррекцию симптомов заболевания, включая логопедическую помощь, поведенческую терапию, сенсорную интеграцию, трудотерапию и специальное образование. Лекарственные средства, используемые для симптоматического лечения, направлены на минимизацию некоторых поведенческих проблем, связанных с СМБ.

Понимание молекулярных механизмов СМБ может открыть потенциальные направления для разработки новых методов терапии. Например, синдром ломкой Х-хромосомы ассоциирован с усиленной активацией сигнальных путей ERK и mTORC1, которые ингибируются метформином. Таким образом, можно предположить, что он может быть потенциальным средством для лечения СМБ, однако, необходимы дальнейшие исследования [78]. В своей работе Dragana Protic и соавт. рассматривали новые таргетные методы лечения СМБ такими препаратами как сертралин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), метформин, каннабидиол, акампросат, ловастатин, миноциклин [83].

Синдром Барде-Бидля (СББ) — генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, относящееся к первичным цилиопатиям. Распространенность СББ составляет от 1:100 000 до 1:160 000 в Северной Америке и Европе и может достигать до 1:13 500 — 1:18 000 в некоторых изолированных группах населения [84].

Развитие СББ связано с патогенными и вероятно-патогенными вариантами в генах, кодирующих белки, необходимые для правильной сборки и функционирования первичных ресничек [85]. У млекопитающих первичные реснички, обладающие уникальной структурой «9+0» (девять периферических дуплетов микротрубочек без центральной пары), лишены способности к движению [86]. Эти структуры выполняют сигнальные функции, участвуя в передаче сигналов через рецепторы, сопряженные с G-белком (в лептин-меланокортиновом сигнальном пути) и Wnt-сигнальных путях [87–89]. Кроме того, первичные реснички играют важную роль в формировании асимметрии полушарий головного мозга и регулируют поддержание гомеостаза тканей [90][91].

Биогенез и функциональная стабильность первичных ресничек обеспечиваются механизмом интрафлагеллярного транспорта (ИФТ). Данный процесс опосредуется двумя основными белками: кинезином-2, который осуществляет антероградное перемещение молекулярных грузов к дистальному концу реснички, и динеином-2, отвечающим за их ретроградный транспорт к основанию органеллы [92]. Ключевую роль в организации и регуляции ИФТ играют мультисубъединичные белковые комплексы, такие как BBSome-комплекс и BBS-шаперонный комплекс, и другие белки первичных ресничек, не входящие в состав комплексов [93]. Роль нейрональных первичных ресничек в регуляции энергетического гомеостаза была убедительно продемонстрирована в экспериментах с двойным нокаутом генов Kif3a (кинезин-подобный белок 3А) и Ift88 (белок интрафлагеллярного транспорта 88) на мышиных моделях. У животных наблюдалось развитие гиперфагии, ожирения и повышение концентраций лептина, инсулина и глюкозы в плазме крови [94].

СББ отличается клиническим полиморфизмом и характеризуется дистрофией сетчатки, аномалиями развития почек, гипогонадотропным гипогонадизмом и/или пороками развития мочеполовой системы, полидактилией, интеллектуальной недостаточностью, а также метаболическими нарушениями, включая раннее ожирение и повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа [95][96]. У пациентов с СББ ожирение обычно развивается в раннем детстве, у 60% пациентов в возрасте от 2 до 5 лет [84].

Диагностические критерии постановки диагноза синдрома Барде-Бидля (адаптировано из [97]) представлены в таблице 2.

У пациентов с СББ были выявлены различные варианты по меньшей мере в 26 генах, еще 4 гена были классифицированы как «гены-модификаторы», их количество продолжает расти [84]. В глобальном масштабе наиболее частой причиной заболевания являются дефекты в генах BBS1 и BBS10. Данная тенденция наблюдается и в российской когорте пациентов [98]. Вместе с тем для российской популяции пациентов с синдромом Барде-Бидля характерна уникальная особенность — высокая, достигающая 24%, частота патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене BBS7, что значительно превосходит средний по миру показатель (~1,5–2%). В данном гене идентифицирован многократно встречающийся вариант (NM_176824, p.()), что позволяет предположить у него эффект основателя на территории РФ [99]. Метод диагностики, приоритетный для синдрома Барде-Бидля — секвенирование нового поколения.

В настоящее время для пациентов синдромом Барде-Бидля разработана патогенетическая терапия полифагии и ожирения в виде сетмеланотида, синтетического агониста рецептора меланокортина-4 (MC4R), которая показала положительный эффект в виде уменьшения полифагии и снижения массы тела [100].

Также на мышиных моделях (мыши с нокаутом гена Bbs5) была оценена терапия агонистами рецепторов ГПП-1. По данным транскриптомного анализа при дефекте Bbs5 было выявлено нарушение регуляции эндокринных сигнальных путей, а функциональный анализ подтвердил дефекты в сигнальных путях инсулина, лептина и холецистокинина, в то время как чувствительность к рецептору глюкагоноподобного пептида-1 сохранялась. Лечение агонистами рецепторов ГПП-1 приводило к уменьшению гиперфагии и набора массы тела, улучшению толерантности к глюкозе у мышей с двойным нокаутом Bbs5 [101].

При наличии схожести клинических проявлений каждому из синдромов в большинстве случаев присущи уникальные диагностические критерии. Так, наследственная остеодистрофия Олбрайта, как и СПВ, характеризуется низкорослостью и ожирением, однако отличается характерным фенотипом с лунообразным лицом и отсутствием мышечной гипотонии. А для синдрома Темпл, в отличие от СПВ, характерны гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие и иные черты лица, хотя оба состояния характеризуются мышечной гипотонией, проблемами с кормлением в младенчестве, низким ростом и ожирением. Для синдрома Прадера-Вилли не характерна полидактилия, как для синдрома Барде-Бидля, хотя и при нем она встречается не всегда.

Прадера-Вилли-подобные синдромы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, которая требует междисциплинарной помощи с индивидуальным подходом.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей публикации.

Источник финансирования: статья подготовлена в рамках выполнения государственного задания № 124020700098-5 (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России) и № 125040704897-7 (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»).

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.