Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) — это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Увеличение секреции АКТГ, в свою очередь, приводит к повышенной выработке кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [1]. Клинические проявления неспецифичны и включают избыточную массу тела или ожирение, общую и мышечную слабость, «матронизм», яркие широкие стрии, нарушение менструального цикла, снижение либидо, головную боль и др. Заметные изменения внешности, характерные для ЭГ, чаще встречаются у молодых пациентов, с возрастом на первый план клинической картины выходят системные осложнения ЭГ, которые затрагивают различные органы и системы и приводят к выраженным метаболическим нарушениям. Ключевыми осложнениями ЭГ являются ожирение, нарушение углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертензия, тромбозы и тромбоэмболии, инфекционные осложнения, патологические переломы и остеопороз, миопатия, психиатрические осложнения, гипогонадизм, ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь. Осложнения БИК во многом определяют высокую смертность и снижение качества жизни пациентов [2][3] ACTH.

Диагностика БИК проводится в три этапа, которые описаны в соответствующих клинических рекомендациях. Метод выбора для лечения БИК — нейрохирургический, позволяющий достичь ремиссии в 65–90% случаев. При неэффективности нейрохирургического лечения возможно проведение лучевой терапии или назначение медикаментозной терапии (включающая различные препараты-ингибиторы стероидогенеза, агонисты дофаминовых рецепторов, аналоги соматостатина второго поколения). Для спасения жизни пациента при неэффективности лечения или крайне тяжелом течении гиперкортицизма возможно проведение двусторонней адреналэктомии [2].

Оценка распространенности БИК — достаточно сложная задача, поскольку показатели в значительной мере зависят от характеристик исследуемой когорты и применяемых методов оценки: по обращаемости; данным ретроспективного анализа когортных популяций, собранных в специализированных учреждениях, где проводилось нейрохирургическое лечение; с использованием методов активного скрининга в группах риска, к которым относятся пациенты с ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), остеопорозом и сахарным диабетом (СД) [4]. В этой связи выявление эпидемиологических трендов заболеваемости в популяции и определение групп риска, нуждающихся в активном скрининге патологии, является актуальной задачей для оценки истинной распространенности БИК.

Несмотря на длительную историю изучения ЭГ, число исследований, посвященных эпидемиологии БИК, ограничено, и они имеют значительные методологические различия.

В самом масштабном по количеству пациентов систематическом обзоре 2022 г. обобщены результаты 13 работ, посвященных эпидемиологическим характеристикам БИК, выполненных в различных странах Европы, Северной Америки и Азии за более чем 20-летний период — с 1994 г. по 2020 г. Кумулятивная распространенность БИК в мире составила 2,2/100 тыс. населения (95% ДИ 1,1–4,8), с широкой вариабельностью в зависимости от страны и дизайна исследования: 0,3–6,2/100 тыс. населения. Ежегодная заболеваемость БИК (число новых случаев в год) также значительно отличалась от исследования к исследованию, от 0,15 (95% ДИ 0,10–0,20) до 0,62/100 тыс. населения в год (95% ДИ 0,49–0,75); кумулятивная заболеваемость БИК в мире составила 0,24/100 тыс. населения (95% ДИ 0,15–0,33) [5].

Характерным демографическим признаком БИК, который отмечается всеми исследователями, является преобладание женского пола, доля мужчин в различных исследованиях не превышает 21–26% [6][7]. У мужчин БИК манифестирует в более молодом возрасте, часто сопровождается более выраженными клиническими проявлениями, более агрессивным течением и сложнее поддается как хирургическому, так и медикаментозному лечению [8][9]. Среди факторов, влияющих на гендерные различия в распространенности БИК, предполагают генетические нарушения, а именно мутации в генах USP4 и USP8, которые чаще выявляются в АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза у женщин [9].

Несмотря на «узнаваемость» клинических проявлений БИК, среднее время от начала заболевания до постановки диагноза в рутинной практике составляет не менее 38 месяцев [10]. Отсроченная постановка диагноза может быть обусловлена качеством организации эндокринологической помощи, в том числе отсутствием «эндокринологической настороженности» у терапевтов, врачей общей практики, а также доступности специалистов-эндокринологов.

Большая доля опухолей гипофиза при БИК представлена микроаденомами (85–90%) [11]. Верификация БИК относится к высокотехнологичной области, таким образом на показатели влияет доступность использования магнитно-резонансной томографии (МРТ) и уровень экспертности специалистов лучевой диагностики. Несмотря на совершенствование методов лучевой диагностики в последние годы, частота невизуализируемых аденом гипофиза на МРТ может достигать 40% [12].

Успех нейрохирургического лечения БИК зависит от опыта нейрохирурга, размера опухоли и степени инвазии [13]. Согласно метаанализу, по данным 6400 пациентов с БИК, частота ремиссии после первого нейрохирургического вмешательства составляет 42,0–96,5%, частота рецидивов — 0–47,4%. Закономерно более оптимальная частота ремиссий и низкая частота рецидивов отмечалась среди пациентов с микроаденомами [14].

Еще одну значимую клиническую проблему при БИК представляют невизуализируемые аденомы гипофиза. Согласно крупному метаанализу, частота ремиссии, персистенции и рецидива после нейрохирургического лечения таких аденом при БИК составила 72,87%, 27,03% и 12,05% соответственно. При этом, согласно анализу результатов нейрохирургического лечения в высокоспециализированном центре, частота ремиссии БИК составила 82% вне зависимости от визуализации аденомы гипофиза на МРТ, что подчеркивает важность опыта нейрохирурга, в том числе при оперативном лечении невизуализируемых аденом [15].

БИК сопровождается высокой смертностью, особенно при длительном течении активного заболевания. Согласно последнему метаанализу, в котором оценивалась смертность независимо от стадии заболевания, стандартизованный показатель смертности для БИК составил 2,8 (95% ДИ 2,11–3,72). Наиболее частыми причинами смерти были сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, инфекции и злокачественные образования [16]. В выборке национального регистра Швеции также отмечено, что достижение ремиссии снижало смертность, однако она оставалась выше, чем в общей популяции: стандартизованный показатель смертности составил 1,9 (95% ДИ 1,5–2,3). Среди пациентов в ремиссии смертность была выше у пациентов после двусторонней адреналэктомии, получавших заместительную терапию глюкокортикоидами [17]. Факторы, которые определяют повышенную смертность при БИК, от исследования к исследованию определяются по-разному и включают возраст, наличие СД, длительность гиперкортицизма, наличие сердечно-сосудистого риска после достижения ремиссии, применение нескольких методов лечения, а также передозировку глюкокортикоидов при заместительной терапии [18].

Широкая вариабельность эпидемиологических показателей БИК во многом связана с различиями в выявляемости и уровнем осведомленности о заболевании. Имеющиеся данные указывают, что для профилактики преждевременной смертности и предупреждения инвалидизации необходима своевременная диагностика и лечение БИК, а также контроль осложнений заболевания. Исследования БИК на основе крупных баз данных являются уникальным инструментом накопления и анализа клинико-терапевтических данных о патологии и одним из наиболее перспективных направлений исследований частоты и клинико-эпидемиологических характеристик, что определило цель нашего исследования.

Провести анализ эпидемиологических и клинико-терапевтических характеристик болезни Иценко-Кушинга в базе данных опухолей гипоталамо-гипофизарной области (БД ОГГО).

Объектом исследования является БД клинико-эпидемиологического мониторинга ОГГО на территории Российской Федерации, включающая 84 региона, выгрузка данных от 01.01.2025 (правообладатель ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, РУ № 2022620558 от 16.03.2022). БД ОГГО существует с 2006 г., с 2013 г. — на электронной платформе. В первичный анализ включено 13 247 пациентов с различными ОГГО, из них 986 пациентов с БИК.

БД ведется по единому протоколу в онлайн-формате, информация заполняется как в высокоспециализированных эндокринологических учреждениях, так и врачами-эндокринологами первичного звена.

Распространенность — показатель, оценивающий количество всех случаев заболевания, зарегистрированных в текущем календарном году, рассчитывается на 100 тыс. населения соответствующей возрастной группы. При расчете показателей распространенности использовались данные по численности населения субъектов РФ Федеральной службы государственной статистики (Росстат) [19].

В анализ половозрастных характеристик включены пациенты со статусом «жив» с наличием необходимых параметров: пола, возраста, диагноза; исключались пациенты с ошибками в заполнении демографических характеристик. В анализ структуры терапии и частоты ремиссии включались пациенты с наличием данных в соответствующих полях медикаментозной терапии и хирургического/лучевого лечения.

Количественные параметры представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей [Q25; Q75]. Качественные параметры представлены в виде долей (абс, %).

Ведение БД ОГГО на электронной платформе одобрено локальным этическим комитетом ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России, Протокол №2 от 21.02.2013. В БД ОГГО включаются пациенты, подписавшие добровольное информированное согласие и согласие на обработку персональных данных.

Критерии включения

Критерии невключения

Критерии исключения

На 01.01.2025 БД ОГГО включает записи по 986 пациентам c БИК в РФ. Средняя распространенность БИК составляет 0,7 случая на 100 тыс. населения РФ: наибольшие показатели отмечены в Республике Карелия (2,5/100 тыс.), Чукотском АО (2,1/100 тыс.), Тверской области (1,8/100 тыс.), Волгоградской области (1,5/100 тыс.), Кировской области (1,5/100 тыс.), Карачаево-Черкесской Республике (1,5/100 тыс.), данные представлены на рисунке 1.

Медиана возраста составила 52 года [ 42,1; 63,6], соотношение по полу (м:ж) — 152 (15,4%):834 (84,6%), индекс массы тела (ИМТ) — 28,8 кг/м² [ 24,8; 33,5]. Возраст на период постановки диагноза — 32,6 года [ 23,8; 43,7], время от появления симптомов заболевания до постановки диагноза — 22,2 месяца [ 4,1; 57,0]. Данные о наличии инвалидности доступны у 802 пациентов, доля пациентов с инвалидностью составила 45,1%.

Данные МРТ доступны у 708 пациентов (71,8%): в 171 случае выявлены микроаденомы гипофиза (24,2%), в 240 случаях — макроаденомы (33,9%), в 297 случаях аденома не визуализируется (41,9%). Данные по уровню свободного кортизола суточной мочи доступны у 205 пациентов с активной стадией БИК, медиана составила 589,9 нмоль/сут [ 237,6; 1181,9].

Среди осложнений БИК наиболее часто отмечалась артериальная гипертензия (61,1%), нарушения менструального цикла (32%) и нарушения углеводного обмена (25,5%). Частота остеопороза в выборке БД ОГГО составила 4,3%.

Нейрохирургическое лечение проводилось 668 пациентам (67,8%), в качестве первой линии данный метод использован у 617 пациентов (62,6%). Адреналэктомия выполнена в 105 случаях (10,7%), у 92 пациентов — в качестве первой линии лечения (9,3%). Лучевая терапия проводилась 191 пациенту (19,4%), в 91 случае — в качестве первой линии (9,2%).

Медикаментозная терапия применялась лишь у 53 пациентов (5,4%): 31 пациент получал кетоконазол, 22 пациента — каберголин.

Ремиссия БИК отмечена у 579 пациентов (58,6%), у 330 — активная стадия заболевания (33,4%), у 80 пациентов нет данных по стадии (8,0%). Надпочечниковая недостаточность после оперативного лечения отмечена у 105, после лучевой терапии — у 9 пациентов. При оценке стадий заболевания отмечается тенденция к увеличению доли пациентов в ремиссии по сравнению с 2015 годом (рис. 2).

Всего в БД отмечено 20 случаев смерти среди пациентов с БИК: 1 — по причине основного заболевания (5%), 1 — другая причина (5%), 1 — заболевание органов дыхания (5%), 1 — заболевание органов ЖКТ (5%), 5 — онкология (25%), 7 — сердечно-сосудистые заболевания (35%), 1 — другие эндокринные заболевания и осложнения (5%), для 3 причина смерти не установлена (15%).

Наше исследование имеет общие ограничения, характерные для баз данных редких заболеваний. Не все регионы Российской Федерации активно вводят данные в БД ОГГО, что не позволяет зафиксировать максимальное количество пациентов. Необходимо привлечь больше ответственных региональных координаторов, проверяющих качество и соответствие вносимых данных в регионах.

В представленной работе мы проанализировали основные клинико-эпидемиологические характеристики пациентов с БИК в БД ОГГО — самой крупной когорте пациентов в РФ. Наша база данных сопоставима с наиболее крупным европейским регистром, включающим около 2000 пациентов из 25 европейских центров, что подчеркивает репрезентативность данного анализа.

В метаанализе эпидемиологических исследований по БИК в мире кумулятивная распространенность составила 2,2 на 100 тыс. населения, при высокой гетерогенности исследований от 0,3 (95% ДИ 0,0–2,4) до 6,2/100 тыс. населения [5]. В нашем анализе два региона соответствовали данному показателю (Республика Карелия и Чукотский Автономный округ), при этом средний кумулятивный показатель составил 0,7 на 100 тыс. населения, что маловероятно отражает истинную распространенность БИК на территории Российской Федерации. Разнородность показателей заболеваемости и распространенности БИК в зависимости от региона определяет необходимость адресной работы в регионах с целью повышения выявляемости и регистрации случаев заболевания с учетом конкретной ситуации на местах.

Длительность постановки диагноза при БИК составила 22,2 месяца, что ниже, чем средний показатель по результатам последнего мирового метаанализа — 38 месяцев.

При сопоставимости характеристик БИК в нашем анализе и работах европейского консорциума по БИК (ERCUSYN) [20] в отношении половозрастных данных, в БД ОГГО отмечается меньшая частота выявления аденом и основных осложнений, что указывает на необходимость внесения данных, улучшения диагностики и повышенного внимания не только к достижению ремиссии, но и к осложнениям БИК. Согласно метаанализу A. Stroud и соавт., частота ремиссии после транссфеноидальной аденомэктомии составляет 80% [ 77%; 82%] [21]. В исследовании, включавшем 320 пациентов с БИК из 30 стран, частота ремиссии составила 41% [22]. По данным БД ОГГО, общая частота ремиссии БИК составляет 58,6%, что в целом соответствует общемировым данным.

В настоящее время в терапии БИК активно используется осилодростат — селективный блокатор 11β-гидроксилазы 1 типа (зарегистрирован в РФ) и пасиреотид пролонгированного действия (на момент публикации рукописи в РФ не зарегистрирован). Также доступен кетоконазол, который в когорте регистра, применяется нечасто. Это может объясняться гепатотоксичностью, которая встречается у 10–20% пациентов [23]. Более широкое применение лекарственной терапии современными препаратами, вероятно, позволит повысить шансы на достижение ремиссии среди пациентов, у которых проведение нейрохирургического лечения невозможно или было неэффективным.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти у пациентов с БИК — стандартизованный показатель смертности составляет от 4,1 до 16 у пациентов с активным заболеванием [24]. В ERCUSYN на 1045 случаев БИК зарегистрировано 23 случая смерти: большинство по причине инфекционных заболеваний (6 человек). По данным регистра ОГГО наиболее частой причиной смерти являлись сердечно-сосудистые заболевания (7 случаев из 20), что согласуется с литературными данными.

Клинико-эпидемиологическая оценка БИК остается актуальной проблемой и использование нозологических БД позволяет получить актуальную информацию о том, как ведутся заболевания в реальной клинической практике. Результаты представленной работы отражают необходимость повышения качества выявления и терапии БИК, снижения времени до постановки диагноза, а также направленных методов профилактики осложнений, что может быть достигнуто повышением осведомленности и обучением как эндокринологов, так и врачей первичного звена и смежных специальностей.

Финансирование. Данная работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант №24-15-00283).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с публикацией данной статьи.