В крупных эпидемиологических исследованиях в странах запада было показано, что у пациентов с тяжелым и умеренно тяжелым течением ПГПТ риск летального исхода высокий, и основной причиной смертности являются ССЗ [4]. При этом факторы риска сердечно-сосудистой патологии сравнимы при нормокальциемическом и гиперкальциемическом вариантах заболевания [3][5].

Хирургическое лечение ПГПТ способствует снижению уровня сердечно-сосудистой смертности, но, несмотря на ремиссию заболевания, риски остаются повышенными в течение длительного времени, что может косвенно указывать на необратимость кардиоваскулярных нарушений [6]. В крупном метаанализе 12 исследований, проведенном в 2013 г., было показано, что более высокая концентрация ПТГ связана с увеличением риска смерти от ССЗ (ОШ 1,45; 95%-й ДИ 1,24–1,71) [7]. Кроме того, Hagstrom и соавт. определили, что у пожилых мужчин даже незначительные изменения уровня ПТГ (превышающие верхнюю границу референсного диапазона), могут быть связаны с повышением сердечно-сосудистой смертности [8].

Данные крупных клинических исследований по изучению смертности и риска ССЗ среди больных с ПГПТ представлены в таблице 1.

По результатам другого метаанализа, также продемонстрирована связь между ПГПТ и более высокими показателями общей смертности, смертности от ССЗ по сравнению с общей популяцией. Паратиреоидэктомия способствовала снижению смертности от ССЗ и риска ССЗ [6][14]. По данным M. Nana и соавт., смертность среди больных, получавших консервативную терапию, составила 23,4% по сравнению с 13,8% у пациентов после плановой паратиреоидэктомии. Большинство данных, подтверждающих ассоциацию между уровнем ПТГ и ССЗ, получено из обсервационных исследований, что затрудняет оценку степени воздействия ПГПТ на сердечно-сосудистую систему. Тем не менее, исходя из результатов этих наблюдений, целесообразной представляется клиническая оценка риска сердечно-сосудистой патологии для всех пациентов с ПГПТ. Согласно данным исследований, статистически значимых различий в общей смертности между пациентами с ПГПТ, получавшими консервативное лечение, и теми, кто перенес хирургическое вмешательство, выявлено не было. Однако в группе после паратиреоидэктомии наблюдалось достоверное снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, включая ишемическую болезнь сердца и артериальную гипертензию. Влияние ПГПТ на сердечно-сосудистую систему остается недостаточно изученным, поскольку большинство имеющихся данных получено из обсервационных исследований, демонстрирующих корреляцию между повышенным уровнем паратиреоидного гормона и развитием кардиоваскулярной патологии. В связи с этим всем пациентам с ПГПТ рекомендуется проводить тщательную оценку сердечно-сосудистого риска, как на этапе первичной диагностики, так и при динамическом наблюдении. Учитывая относительную безопасность плановой паратиреоидэктомии и прогрессирующее увеличение сердечно-сосудистого риска с возрастом, целесообразно рассмотреть возможность хирургического лечения у большинства бессимптомных пациентов моложе 60 лет для потенциального снижения кардиоваскулярного риска [15].

По данным многочисленных исследований, подтверждается стойкая ассоциация ПГПТ с повышенной частотой АГ, даже в случае мягкой формы заболевания, которая варьирует в пределах 40–65% [16]. В настоящее время механизмы, лежащие в основе АГ на фоне ПГПТ, недостаточно изучены. Основными из них считаются гиперактивация симпатической нервной системы, повышенная чувствительность сердца и сосудистой стенки к воздействию вазопрессорных агентов, а также эндотелиальная дисфункция, нарушения почечной функции. Особое внимание уделяется взаимодействию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системы, регулирующей минерально-костный обмен. Существует предположение, что гиперпаратиреоз и гиперальдостеронизм усиливают патологические воздействия друг друга на сердечно-сосудистую систему, на основании чего можно предполагать ключевую теорию объясняющую развитие АГ при ПГПТ [17]. Эссенциальная гипертензия, сопровождающая гиперкальциемический ПГПТ, гемодинамически характеризуется повышением общего периферического сосудистого сопротивления [18, 19]. В ряде клинических исследований выявлена взаимосвязь между эссенциальной гипертензией и уровнями кальция и ПТГ сыворотки крови [20–22]. В одном крупном исследовании с участием более 3000 человек, которое включало только 17 пациентов с известным ПГПТ (<1%), за 9-летний период наблюдения показана прямая взаимосвязь между уровнем ПТГ и риском возникновения гипертонической болезни [23]. Согласно другому исследованию, у пациентов с ПГПТ риск развития АГ может быть вдвое выше по сравнению с людьми без этого заболевания. Анализ данных крупной национальной базы США демонстрирует, что среди стационарных пациентов с ПГПТ уровень АГ достигает 69%, тогда как среди тех, у кого нет первичной патологии ОЩЖ, он не превышает 39% [24]. При исследовании отечественной популяции частота кардиоваскулярной патологии среди пациентов с ПГПТ составила 48%, ожидаемо частота ССЗ увеличивалась с возрастом. Сердечно-сосудистые нарушения были более характерны для симптомного ПГПТ, среди них чаще всего выявлялась АГ — до 93,9% наблюдений [25]. Сходные результаты были получены в крупном одноцентровом исследовании на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России. Частота АГ при ПГПТ варьировала от 29,7% среди лиц до 50 лет до 94% у пациентов старше 65 лет. Среди всех пациентов с АГ (n=397) 17,6% имели 1-ю степень повышения уровня АД, 55,9% — 2-ю степень, 26,5% — 3-ю степень; I, II и III стадии заболевания имели соответственно 55 (13,8%), 184 (46,3%) и 139 (35,0%) человек. Важно отметить, что пациенты, получающие многокомпонентную антигипертензивную терапию (3 препарата и более), характеризовались более высоким уровнем альбумин-скорректированного кальция [26].

Проспективное несравнительное исследование 35 пациентов с ПГПТ и нормотонией показало отсутствие взаимосвязи между уровнем ПТГ и кальция крови с активностью РААС в дооперационном периоде, однако было установлено значимое уменьшение уровня альдостерона на 3-и сутки после успешной паратиреоидэктомии (p=0,004) [17]. Предполагается влияние ПГПТ на тяжесть гипертензии и особенности выбора антигипертензивной терапии для данной группы пациентов. Так, вероятно, гипертензия, частично обусловленная гиперкальциемией, будет более эффективно поддаваться коррекции с помощью блокаторов кальциевых каналов, а также применение ингибиторов РААС может приводить к лучшему контролю гипертензии у больных с ПГПТ [26].

В исследовании Heyliger и соавт., включавшем большую группу пациентов (n=368), был продемонстрирован значимый эффект паратиреоидэктомии на уровни систолического и диастолического артериального давления (АД). Данная взаимосвязь прослеживалась только у пациентов с исходной АГ у лиц с нормальным уровнем АД до операции изменений после паратиреоидэктомии не было. Снижение АД наблюдалось как у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, так и у лиц без терапии [27]. Небольшие ретроспективные исследования показывают сопоставимую частоту АГ у пациентов с нормокальциемической и с гиперкальциемической формами [28]. В настоящее время повышение АД у пациентов с ПГПТ не является показанием к паратиреоидэктомии, так как обратимость гипертензии после хирургического лечения остается спорной [29]. Однако есть данные, подтверждающие, что после радикальной операции у некоторых пациентов наблюдается улучшение показателей АД. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять механизмы связи между ПГПТ и АГ, а также последствия хирургического лечения для этих больных [24].

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) — важный предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в общей популяции. Отмечено, что ПТГ может участвовать в процессах, ведущих к развитию ГЛЖ, как одной из наиболее часто выявляемой кардиоваскулярной патологии у пациентов с ПГПТ. Исследования in vitro показывают, что данная взаимосвязь может быть обусловлена прямыми эффектами ПТГ на специфические рецепторы PTH1R в кардиомиоцитах. Активация этих рецепторов приводит к увеличению внутриклеточного кальция и последующему повышению активности протеинкиназы С, запускающей гипертрофические процессы в миокарде [30]. Однако до конца патогенетические механизмы развития ГЛЖ при ПГПТ остаются неизвестными.

Гипертрофия миокарда при ПГПТ может быть как симметричной, так и асимметричной. Похожие изменения встречаются при гипертрофической кардиопатии, что позволило ряду авторов данные изменения в сердце при ПГПТ определить как «гиперкальциемическая» кардиопатия и отнести к разряду гипертрофической кардиопатии. Данный термин характеризует комплекс изменений сердца, который, помимо гипертрофии миокарда как таковой, включает также диффузное отложение кальция в миокарде, эндокардиальный фиброз и диастолическую дисфункцию левого желудочка [31]. Piovesan A. и соавт. выявили более высокую распространенность ГЛЖ у пациентов с ПГПТ по сравнению с контрольной группой, сходной по возрасту и показателям АД (65,1% и 34,8% соответственно, р<0,05). Кроме того, авторами было отмечено наличие корреляции между уровнем ПТГ и индексом массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (0,46; р<0,02) [32].

Судить о регрессе ГЛЖ после успешного выполнения паратиреоидэктомии достаточно сложно, так как результаты исследований остаются противоречивы. Ряд работ демонстрируют регресс ГЛЖ при достижении ремиссии ПГПТ, что свидетельствует в пользу взаимосвязи между повышенным уровнем ПТГ и гипертрофическими процессами в миокарде. Однако некоторые наблюдательные исследования не подтвердили положительного эффекта операции на ГЛЖ, особенно в случае тяжелого течения заболевания [32–34].

Важно отметить, что процесс уменьшения толщины стенки левого желудочка занимает достаточно продолжительное время, минимум 6–9 месяцев [35]. Исследования, в которых рассматривались изменения степени ГЛЖ через 2–3 месяца после паратиреоидэктомии, не могли достоверно определить статистически значимой динамики ни толщины межжелудочковой перегородки, ни массы миокарда левого желудочка [36][37]. По результатам исследования Мокрышевой Н.Г., для пациентов с манифестной формой ПГПТ характерно значимое увеличение основных показателей ГЛЖ по сравнению с мягкой формой заболевания и контролем (56% vs 25% и 22% соответственно, р=0,0093), независимо от показателей АД. Частота ГЛЖ в группах мягкой формы ПГПТ и контроля была сопоставима (32% vs 28%, p=1,0). Регресс имеющейся исходно ГЛЖ (снижение ИММЛЖ ≥ на 10 г/м²) после паратиреоидэктомии наблюдался в 64% случаев (n=35) [38].

Манифестная форма ПГПТ с выраженной гиперкальциемией может быть связана с повышенным рисом кальцификации сердечных структур [39]. Длительно сохраняющаяся гиперкальциемия способствует отложению солей кальция в кольце или створках клапанов, комплексе интима-медиа коронарных артерий, мышечных волокнах миокарда, а также межжелудочковой перегородке. В большинстве случаев поражаются аортальный и митральный клапаны [40]. По результатам исследования Stefenelli и соавт. (n=54), кальцификация аортального и митрального клапанов у пациентов с ПГПТ выявлена в 69% и 49% случаев соответственно, что значительно превышает частоту в контрольной группе, сходной по возрасту и полу (12% и 15% соответственно). Кальцификация миокарда в группе ПГПТ была также значимо выше, чем в контрольной группе (69% против 17%). Кроме того, наличие кальцинатов в миокарде коррелировало с ГЛЖ [41]. На основании этого можно сделать предположение о том, что данные изменения являются следствием длительно текущего ПГПТ. Кальцинаты в области аортального клапана — начальное проявление атеросклеротического поражения аортального клапана, способствующее формированию его стеноза. Аортальный стеноз в свою очередь представляет собой независимый фактор риска ССЗ и кардиальной смертности [42]. Стоит отметить, не у всех лиц с повышенным уровнем ПТГ и длительным ПГПТ диагностируются кальцинаты, что указывает на многофакторность развития кальцификации. Предположительно, важным фактором остается генетическая предрасположенность пациента к указанной патологии [43].

В литературе ограничены данные о связи между ПГПТ и сердечной недостаточностью (СН). Но, тем не менее, некоторые популяционные исследования указывают на ассоциации повышенного уровня ПТГ и развития СН, вероятно, обусловленные прямыми эффектами гормона на кардиомиоциты, эндотелиоциты и гладкомышечные клетки сосудов [44]. Крупное исследование Wannamethee и соавт., в котором приняли участие мужчины в возрасте 60–79 лет (n=3731) без установленных ранее ССЗ, показало, что уровень ПТГ≥55,6 пг/мл связан с повышенным риском развития СН. Более высокий риск сохранялся и после коррекции на другие сердечно-сосудистые факторы, такие как гипертония, почечная дисфункция и функция легких. Интересно, что эта корреляция не зависела от других маркеров минерального обмена (показателей кальция, фосфора и 25(OH)D [45].

К наиболее частым нарушениям проводимости, регистрируемым у пациентов с ПГПТ и умеренной/выраженной гиперкальциемией, относится укорочение интервала QT. В ряде случаев оно может сочетаться с удлинением интервала PR и комплекса QRS [3]. Укорочение интервала QT — известный фактор риска возникновения аритмий и внезапной сердечной смерти [46]. У пациентов с манифестной и мягкой формами ПГПТ наблюдаются более короткие интервалы QTс и более длинные PQ по сравнению с контрольной группой (p<0,001). Значимое влияние на длительность интервала QTс оказывал уровень ионизированного кальция крови (R=-0,41, р<0,05). Через 9 месяцев после паратиреоидэктомии было выявлено увеличение длительности QT (p<0,05) [47]. Кроме того, Мокрышевой Н.Г. было отмечено, что частота АВ-блокад зависела от степени тяжести ПГПТ: 23,5% пациенток с манифестной формой ПГПТ имели АВ блокаду I степени по данным ЭКГ, что было в три раза выше, чем в группе с мягким течением заболевания (47% vs 17%, р=0,017). В группе контроля АВ блокады были у 2,3%. После хирургического лечения в 94% случаев отмечалось улучшение АВ проводимости, а на фоне консервативного лечения регресс нарушений проводимости зависел от уровня кальция крови (R=0,53; p<0,05) [47].

В недавнем исследовании 2022 г. было проанализировано влияние ПТГ на длину интервала QT, определяющего длительность потенциала действия. Пациенты с гипер- и нормокальциемической формами ПГПТ имели укороченные интервалы QT, при этом у лиц с нормокальциемией интервалы QT были также короче по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты могут указывать на независимое влияние ПТГ на данный параметр [48]. Укороченный интервал QT свидетельствует о более быстрой реполяризации миокарда, которая может привести к увеличению активности реполяризационных токов или снижению активности деполяризующих токов [49]. Высокое содержание кальция в сыворотке крови снижает скорость желудочковой проводимости и сокращает эффективный рефрактерный период, что теоретически может приводить к желудочковой аритмии [50]. Occhetta E. и соавт. опубликовали случай развития у пациента с перенесенным инфарктом миокарда и с ПГПТ рецидивирующих желудочковых тахикардий, не поддающихся лекарственной терапии и с переменным успехом купирующихся разрядом кардиовертера-дефибриллятора. Только после диагностирования у пациента ПГПТ и проведения паратиреоидэктомии приступы аритмии прекратились [51].

В крупном исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП, n=395000) более чем в 2000 случаев был диагностирован сопутствующий ПГПТ. Авторами была выявлена связь между наличием ПГПТ и повышенным риском ишемического инсульта у пациентов с ФП. Основные потенциальные механизмы данных нарушений могут включать изменения системы гемостаза и сосудистой стенки, определяя ПГПТ как вероятный независимый фактор риска ишемического инсульта при ФП. В связи с этим клиницистам настоятельно рекомендуется проявлять повышенную настороженность при наблюдении пациентов с ПГПТ и ФП [52].

Атеросклероз — системное заболевание, связанное с поражением крупных и средних артерий мышечного типа, при котором наблюдаются изменения во всех слоях стенки сосуда. Патогенез атеросклероза представляет собой сложный многокомпонентный процесс, включающий местное воспаление, дисфункцию эндотелия, пролиферацию и изменение сократительной способности гладкомышечных клеток, фиброз ткани с последующим стенозом или окклюзией, приводящими к гемодинамическим нарушениям в области пораженного сегмента сосуда [53]. Эндотелий играет важную роль в поддержании сосудистого тонуса и предотвращении атеросклеротических процессов. По данным некоторых работ, описываются признаки эндотелиальной дисфункции, являющейся наиболее ранней стадией атеросклероза, в группах с манифестным ПГПТ и умеренной гиперкальциемией (средний уровень кальция — около 3 ммоль/л) [54], хотя в других исследованиях эти ассоциации не подтверждались [55]. Baykan M. и соавт. обнаружили нарушение поток-опосредованной дилатации как одного из маркеров эндотелиальной дисфункции, показатели которой обратно коррелировали с уровнем кальциемии (в среднем 2,8–2,9 ммоль/л) в исследуемой группе (r=-0,55; p=0,002) [56]. У пациентов с манифестным ПГПТ продемонстрировано значимое увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (ТКИМСА), что является мощным предиктором системного атеросклеротического процесса и острых цереброваскулярных событий [57][58]. Атеросклеротические бляшки чаще выявлялись у пациентов с ПГПТ по сравнению с контролем (40% против 10%), но различия не достигли статистической значимости (р=0,091). Необходимо отметить, что ТКИМСА не зависела от уровня ПТГ и степени гиперкальциемии [58]. В другом исследовании, среди пациентов с манифестной формой ПГПТ, увеличение значений ТКИМСА определялось только при наличии сопутствующих классических сердечно-сосудистых факторов риска (СД, гиперлипидемия, АГ, ожирение, курение). При этом пациенты с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска имели более высокие средние уровни кальция по сравнению с лицами, у которых они отсутствовали [59].

Данные о взаимосвязи ПГПТ с атеросклерозом коронарных артерий пока ограничены. В исследовании аутопсийного материала Roberts W. C. и соавт. показали, что выраженная гиперкальциемия и ПГПТ могут быть ассоциированы с атеросклерозом коронарных артерий. Однако в исследуемой группе показатели кальция сыворотки крови значимо превышали 4 ммоль/л, что не позволяет соотнести полученные результаты для ПГПТ с менее выраженной гиперкальциемией [60]. Имеются данные, демонстрирующие увеличение заболеваемости ИБС в когорте пациентов с ПГПТ с умеренным повышением кальция сыворотки (средний уровень — 2,96 ммоль/л [ 11,8 мг/дл]). В этом исследовании риск инфаркта миокарда был достоверно выше в группе ПГПТ по сравнению с контролем, относительный риск (ОР) составил 2,5 (95%-й ДИ 1,5–4,2). Повышение риска сохранялось в течение года после успешной паратиреоидэктомии (ОР 3,6; 95%-й ДИ 1,7–7,6) c последующим снижением до контрольных значений. Смертность от ССЗ зависела от классических факторов риска, но не коррелировала с показателями ПТГ и кальциемии [1]. Крупное исследование шведской популяции с общим сроком наблюдения 18 лет показало, что уровень сывороточного кальция (даже при сохранении в референсном диапазоне) является независимым фактором риска инфаркта миокарда для мужчин среднего возраста (Ме=50 лет).

Dural C. и соавт. не подтвердили положительного эффекта паратиреоидэктомии на состояние коронарных артерий у пациентов с манифестной формой ПГПТ через 6 месяцев после хирургического лечения [61]. Напротив, Osto и соавт. выявили регресс микрососудистой обструкции через 6 месяцев после паратиреоидэктомии. Наличие микрососудистой коронарной дисфункции зависело от уровня ПТГ, возраста пациентов и частоты сердечных сокращений (p=0,04, p=0,01 и р=0,006 соответственно) и не коррелировало с продолжительностью ПГПТ. В работе Nilsson и совт. достоверных отличий в частоте развития депрессии сегмента ST среди пациентов с ПГПТ и умеренной гиперкальциемией (средний кальций — 2,97 ммоль/л) по сравнению с группой контроля не выявлено. Однако депрессия сегмента ST уменьшалась в течение года после паратиреоидэктомии и далее до минимальных значений в течение последующих 5 лет при отсутствии изменений данного параметра в группе контроля [62]. В единственной работе с участием пациентов с мягким течением ПГПТ было зарегистрировано повышение показателей коронарной кальцификации у больных с сопутствующей АГ по сравнению с нормотонической группой и контролем. В контрольной и нормотонической группах показатели коронарной кальцификации были сопоставимы [63]. Данные о состоянии коронарных артерий при нормокальциемической форме ПГПТ в литературе не представлены.

Состояние сердечно-сосудистой системы имеет решающее значение при оценке смертности пациентов, тем не менее, в настоящее время отсутствуют четкие предикторы развития сердечно-сосудистых нарушений при ПГПТ. Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям по ведению пациентов с ПГПТ сердечно-сосудистая патология не входит в перечень абсолютных показаний к хирургическому лечению заболевания. Однако, принимая во внимание частоту артериальной гипертензии и других ССЗ, в обновленные отечественные рекомендации по ПГПТ включена консультация врача-кардиолога в целях диагностики сердечно-сосудистой патологии и подготовки к хирургическому лечению всем пациентам с предварительной оценкой АД на периферических артериях и регистрацией электрокардиограммы [64]. Комплексная оценка кардиоваскулярных изменений с учетом патогенетических механизмов их развития направлена прежде всего на повышение качества и продолжительности жизни населения.

Источники финансирования. Исследование выполнено за счет средств гос. задания «Дисфункция миокарда и формирование сердечной недостаточности в исходе морфологических, молекулярно-генетических и биохимических нарушений в сердечной мышце у пациентов с эндокринной патологией» (№ НИОКТР 123021000043-0).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Добрева Е.А. — концепция и дизайн, написание статьи; Тарасова Е.В. — сбор и обработка материала, написание статьи; Горбачева А.М. — сбор и обработка материала, написание статьи; Бибик Е.Е. — написание и редактирование статьи; Бондаренко И.З. — редактирование статьи; Мокрышева Н.Г. — редактирование, внесение в рукопись существенных правок.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.