В настоящей работе использовались данные, полученные из опубликованных научных работ, размещенных в базах данных PubMed, eLIBRARY, cyberleninka.ru, link.springer.com, frontiersin.org, Web of Science и Google Scholar, зарегистрированных в период с 2015 по 2025 годы. Всего было отобрано и проанализировано 482 источника. При этом были исключены статьи более ранних лет и те, которые не полностью соответствовали тематике исследования. Для проведения литературного обзора использовались статьи, содержащие экспериментальные и клинические данные по современным вопросам, связанным с взаимосвязью метаболитов микробиоты кишечника — в том числе эндотоксемии, короткоцепочечных жирных кислот и параметров воспаления — в патогенезе артериальной гипертензии. Также рассматривались вопросы методов диетотерапии, направленных на коррекцию нарушений микробиоты кишечника в группах исследуемых пациентов.

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — это органические жирные кислоты с числом атомов углерода менее шести, к которым относятся в первую очередь ацетат, пропионат и бутират, составляющие 95% КЦЖК, вырабатываемых кишечной микробиотой в толстой и слепой кишке, в общей концентрации примерно 150 ммоль/л. Соотношение трех основных короткоцепочечных жирных кислот (ацетата, пропионата и бутирата) составляет примерно 3:1:1, и они различаются по своим источникам, распределению и потенциальному влиянию на физиологию хозяина.

Всасываясь в кишечнике КЦЖК попадают в другие органы через потальную вену, печень и общий кровоток. Несмотря на низкую концентрацию КЦЖК в периферическом кровотоке, данные метаболиты в качестве сигнальных молекул, вовлечены в различные физиологические и патологические процессы организма, к которым относится регуляция артериального давления и обмена веществ, поскольку ацетат и бутират могут использоваться в качестве субстратов для синтеза липидов, в то время как пропионат может служить средой для глюконеогенеза в печени [5].

Важно отметить, что КЦЖК продуцируется именно микробиотой, поскольку уровень КЦЖК в кишечнике увеличивается более чем в 100 раз при наличии микробиоты по сравнению со стерильным кишечником в исследованиях на животных, а уровень КЦЖК в сыворотке крови коррелирует с содержанием пищевых волокон в рационе [6].

Подтверждением того, что кишечник является основным источником КЦЖК, являются данные Cummings JH, приведенные в работе Nogal A et al., согласно которым концентрация ацетата, пропионата и бутирата в портальной крови (375 мкмоль/л) почти в 5 раз выше, чем в периферической венозной крови (79 мкмоль/л) [7][8].

КЦЖК участвуют в развитии гипертензии через следующие механизмы:

Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой рецепторы клеточной поверхности, которые опосредуют клеточные реакции на многочисленные биоактивные молекулы, включая гормоны и нейромедиаторы. Подвид рецепторов G-белков — GPR41 и GPR43 — участвует в распознавании короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) [9].

Еще в 2016 г. Natarajan N et al. было продемонстрировано, что КЦЖК способны снижать артериальное давление путем воздействия на Gpr41 и уменьшения активного сосудистого тонуса без изменения пассивных характеристик кровеносных сосудов. Значение Gpr41 в развитии гипертензии также было подтверждено тем, что у мышей с нокаутированным геном Gpr41 выявлялась гипертензия сосудистого происхождения [8].

Дополнительным рецептором КЦЖК является рецептор Olfr78 (OR51E2). Исследование Pluznick JL. et al. показало, что Gpr41 и Olfr78 играют противоположные роли в регуляции АД, поскольку Gpr41 активируется при базальной концентрации КЦЖК и способствует снижению АД, тогда как Olfr78 активируется только при значительном повышении концентрации КЦЖК и служит «тормозом» для снижения АД, опосредованного Gpr41, предотвращая чрезмерную гипотонию при повышении уровня КЦЖК [6].

Помимо эндотелия сосудов, GPR41 и GPR43 экспрессируются в адипоцитах и гепатоцитах, играя роль в регуляции адипогенеза и метаболизме липидов, а также в мышечных волокнах, в которых играют роль в повышении усвоения глюкозы и чувствительности к инсулину, а также в различных клетках кишечника [9].

В работе Nøhr MK et al. было продемонстрировано, что GPR41 (FFAR3) экспрессируется также в постганглионарных симпатических нейронах вегетативной периферической нервной системы, что подтверждает способность КЦЖК действовать не только через энтероэндокринную, но и вегетативную нервную систему [11].

При нормальном функционировании вегетативная нервная система, состоящая из симпатических, парасимпатических и энтеральных структур, эффективно регулирует кровоток и сердечный выброс. Последствия чрезмерной активации симпатической нервной системы, приводящие к гипертонии, многочисленны и включают: сердечно-сосудистые и метаболические нарушения.

Эффекты активации симпатической нервной системы опосредуются норадреналином, обладающим сосудосуживающими свойствами, что способствует повышению артериального давления.

Что касается метаболического эффекта, то адренергические нейромедиаторы воздействуют на жировые клетки, усиливая липолиз и приводя к увеличению высвобождения жирных кислот, на печень, усиливая глюконеогенез, на β-клетки поджелудочной железы, снижая секрецию инсулина. И наоборот, свободные жирные кислоты могут усиливать симпатическую активность.

Повышение симпатической активности в течение длительного времени может привести к развитию не только АГ, но и инсулинорезистентности, и ожирения, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Перевозбуждение симпатической нервной системы при ожирении рассматривается как компенсаторный механизм, позволяющий увеличить расход энергии и таким образом восстановить энергетический баланс. Ослабление же симпатической реакции может способствовать набору веса и усугублять инсулинорезистентность, поддерживая таким образом порочный круг: набор веса — инсулинорезистентность — активация симпатической нервной системы с ослабленной реакцией — набор веса. На вегетативный дисбаланс указывает также снижение парасимпатической активности у пациентов с АГ [12].

В отличие от симпатической и парасимпатической систем, энтеральная вегетативная система и ее связь с артериальным давлением изучена недостаточно.

Согласно данным Sharkey KA et al., энтеральная нервная система представляет собой сложную систему нейронов и глии, которая распространяется в виде непрерывной сети ганглиев и нервных пучков в стенке кишечника по всей длине желудочно-кишечного тракта. Энтеральная система осуществляет внутренний нервный контроль функций кишечника, связанных с пищеварением, а также взаимодействует с иммунной системой, микробиотой кишечника и эпителием для поддержания защиты слизистой оболочки и барьерной функции. Величина энтеральной нервной системы не имеет себе равных в периферической нервной системе, поскольку содержит ∼200 миллионов нейронов [13].

В работе Muller PA et al., показано, что микробиота кишечника способна модулировать функционирование внекишечных симпатических нейронов и внешнюю симпатическую активацию кишечника через схему «кишечник — мозг» [14].

Согласно данным Onyszkiewicz et al., взаимосвязь энтерального компонента вегетативной нервной системы, микробиоты и артериального давления реализуется двумя путями: путем стимуляции всех органов, участвующих в контроле АД попаданием метаболитов бактерий в системный кровоток, и путем стимуляции метаболитами бактерий сенсорных волокон кишечной нервной системы [15].

В работе Richards EM et al. представлена гипотеза о роли кишечной микробиоты и нейровоспаления в развитии АГ, включающая в себя двунаправленную связь между кишечной микробиотой и эпителием кишечника, при которой дисфункция «кишечник — мозг» через медиаторы воспаления, бактериальные метаболиты в кровотоке, а также изменения в поступлении афферентной информации, приводит к несбалансированной активности вегетативной нервной системы, нейровоспалению и гипертензии [16].

Таким образом, одним из ключевых механизмов влияния на энтеральную вегетативную реакцию является регуляция проницаемости стенки кишечника для микробиоты кишечника и ее метаболитов, а также воспалительный ответ, связанный с этим.

Поддержание целостности кишечного барьера имеет решающее значение для сохранения общего состояния здоровья организма и предотвращения воспаления [17].

Кишечник человека имеет несколько уровней защиты, которые препятствуют проникновению микроорганизмов или продуктов жизнедеятельности микроорганизмов в кровоток.

В барьерной функции кишечника также важна роль щелочной фосфатазы, способной осуществлять детоксикацию ЛПС, а также антибактериальных белков и IgA, секретируемых клетками кишечника [19].

Кишечная микробиота в норме играет защитную роль в слизистой оболочке пищеварительного тракта, участвуя в поддержании физиологической целостности белков плотных контактов, а также вырабатывая из пищевых волокон КЦЖК, играющих также защитную роль для кишечного барьера. Однако проницаемость кишечного барьера может изменяться под воздействием экзогенных факторов (питание, прием медикаментов) или эндогенных факторов, таких как воспаление [18].

Нарушение барьерной функции кишечника, согласно концепции «дырявого кишечника» приводит к проникновению продуктов жизнедеятельности бактерий в системный кровоток, что может вызвать в организме провоспалительное состояние [20].

К механизмам нарушения проницаемости кишечника можно отнести снижение уровня белков плотного соединения, включая zonula occludens-1, клаудин-1 и окклюдин, а также выработку микробиотой кишечника липополисахарида (ЛПС) [17].

Липополисахарид (ЛПС) —компонент внешней мембраны грамотрицательных бактерий и мощный эндотоксин, который связывается с рецепторами TLR4/CD14/MD2 на поверхности клеток и вызывает секрецию провоспалительных цитокинов [21].

Согласно данным обзора Okunlola FO et al., ЛПС, возникая при дисбиозе и нарушении барьерной функции кишечника, ингибирует белки плотных соединений и проникает в системный кровоток, где связывается с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и запускает активацию воспалительных путей с образованием IL-6, IL-1, IL-27 и TNF-α [17].

По данным исследований на животных, приведенных в обзоре Richards EM et al., показана прямая роль цитокинов в развитии гипертензии, при которых центральное введение провоспалительных цитокинов (IL1-β, TNF-α) повышает артериальное давление с параллельным повышением экспрессии провоспалительных цитокинов в кардиорегуляторных областях мозга. Напротив, введение противовоспалительного цитокина IL-10 оказывает антигипертензивное действие, а центральная сверхэкспрессия IL-10 снижает уровень TNF-α, IL-1β и ослабляет воспаление в гипоталамусе и симпатическое возбуждение у крыс [16].

Согласно результатам исследования Kim S et al., значительное повышение ЛПС, а также повышение уровня зонулина, белка, регулирующего плотные соединения в эпителии кишечника у пациентов с высоким артериальным давлением, свидетельствует о повышенном воспалении и проницаемости кишечника, что дополнительно подтверждает наличие дисфункции кишечного барьера в патогенезе АГ [22].

Помимо бактериальных инфекций, источником ЛПС является нормальная микрофлора в т.ч. микробиота кишечника, поскольку при распаде бактериальных клеток микробиоты также высвобождаются эндотоксины, способные проникать через кишечный барьер, воротную вену и печень в общий кровоток [23].

По мнению Violi F et al., эффекты ЛПС, проникающего в системный кровоток, можно охарактеризовать как несептическую эндотоксемию низкой степени тяжести. Согласно исследованиям, проведенным на здоровых людях, эндотоксемия низкой степени определяется как циркулирующий уровень ЛПС, превышающий 20 нг/мл, причем по сравнению с пациентами с сепсисом, эндотоксемия низкой степени характеризуется как минимум в два раза более низким уровнем ЛПС в крови и отсутствием специфической клинической картины [18].

По мнению Kumar P et al., несмотря на то, что в организме существует естественный защитный механизм инактивации циркулирующего ЛПС ретикулоэндотелиальными клетками печени, при избытке ЛПС, который не удаляется устранить с помощью описанного механизма, возникает системное воспалительное повреждение с развитием эндотоксемии, развитие которой связано с такими заболеваниями как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа и болезни печени [23][24].

Согласно Fuke N et al., метаболическая эндотоксемия — это состояние, при котором уровень ЛПС в крови повышен, независимо от наличия явной инфекции [24].

По данным Wiedermann CJ et al., эндотоксемия с уровнем выше 50 пг/мл является серьезным фактором риска раннего атерогенеза у пациентов с хроническими или рецидивирующими бактериальными инфекциями и возникает в результате бактериальной транслокации или нарушения кишечного барьера, что позволяет использовать эндотоксемию в качестве прогностического маркера атерогенеза [25][26].

В исследовании Clemente-Postigo M et al. была обнаружена положительная корреляция между повышенным уровнем ЛПС во фракции хиломикронов и повышенной концентрацией триглицеридов в сыворотке крови в течение 3 часов после приема пищи с высоким содержанием жиров, что позволило предположить, что высвобождающийся в кишечнике ЛПС поглощается мицеллами и всасывается из кишечника вместе с липидами [27].

Примечательно, что, попав в системный кровоток, большая часть (более 90%) ЛПС связывается с липопротеинами, демонстрируя следующее сродство в порядке убывания: липопротеины высокой плотности (ЛПВП) > липопротеины низкой плотности (ЛПНП) > липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), что объясняет факт того, что у людей с низким уровнем ЛПВП наблюдается более сильная воспалительная реакция на ЛПС [23][28].

Важно отметить, что большая часть ЛПС в плазме крови связывается с липопротеинами. Не связанные ЛПС нарушают целостность монослоя эндотелиальных клеток. Таким образом, образование комплексов ЛПС-липопротеид способствуют снижению острой токсичности в эндотелиальных клетках, но при этом не связанный ЛПС может инициировать хронический воспалительный процесс в стенках артерий [29].

В исследовании Carnevale R. et al. анализ образцов с атеросклерозом, взятых у кандидатов на каротидную эндартерэктомию, продемонстрировал, что в атеросклеротических бляшках человека локализуется ЛПС кишечной палочки, тогда как в нормальных артериях он отсутствует, и данный ЛПС может вызывать воспаление посредством взаимодействия с TLR4 [30].

В работе Драпкиной О.М. и др. указывается, что в составе атеросклеротических бляшек выявлено присутствие бактериальных молекул и ДНК более 50 видов бактерий по сравнению с контрольными тканями, причем появляется все больше доказательств прямого влияния воспаления на скорость прогрессирования атеросклероза: чем более выражен воспалительный фон, тем выше вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, и наоборот [31].

Обобщенные механизмы влияния микробиоты кишечника на развитие атеросклероза сводятся к:

Помимо медикаментозных методов влияния на данные патологические процессы, следует рассмотреть возможность управления микробиомом кишечника и его барьерными функциями при использовании диеты, в качестве актуального терапевтического метода лечения АГ [22] и атеросклероза.

Существует прямая связь между состоянием слизистого барьера толстой кишки и характером питания, поскольку при хроническом или периодическом дефиците пищевых волокон микробиота кишечника использует гликопротеины слизи в качестве источника питательных веществ, что может приводить к разрушению слизистого барьера толстой кишки, способствуя развитию воспалительных заболеваний по типу колита, вызванного агрессией энтеральными патогенами [33].

Согласно мнению Park JE et al., подтверждается роль нарушения диеты как ключевого фактора метаболической эндотоксемии и связанных с ней изменений в составе микробиоты кишечника и дисфункции кишечного барьера [34].

В работе San Diego L et al. показано, что рацион влияет на разнообразие кишечных микроорганизмов и выработку КЦЖК, а также на показатели артериального давления путем повышения концентрации бутирата, как продукта ферментации клетчатки, в кишечнике [35].

По данным работы Nogal A et al. также показано, что ферментация клетчатки способна увеличить выработку КЦЖК и количество бактерий, вырабатывающих КЦЖК. Так как КЦЖК улучшают целостность кишечного барьера, метаболизм глюкозы и липидов, регулируют иммунную систему, воспалительные реакции и артериальное давление, то воздействие на микробиоту кишечника с помощью диетических стратегий, приводящих к увеличению выработки КЦЖК, может положительно сказаться на кардиометаболическом здоровье, поскольку диета является одним из самых сильных факторов, влияющих на состав и функции микробиоты [8].

Данное предположение подтверждается результатами большого нарративного обзора Abrignani V et al., посвященного влиянию средиземноморской диеты, богатой растительной пищей с минимальной обработкой, следование которой приводит к снижению массы тела, улучшает показатели сердечно-сосудистой системы, такие как уровень липидов и маркеров воспаления, и даже предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, ожирения, способствует снижению артериального давления, позитивно влияет на функционирование симпатической нервной системы, вызывая снижение средней частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма. Также средиземноморская диета связана с более низкими концентрациями таких медиаторов воспаления, как С-реактивный белок, интерлейкин-6, и фактор некроза опухоли-α [36].

В качестве альтернативных примеров можно привести вредное воздействие западной диеты с низким содержанием клетчатки, которое может лежать в основе гипертензии благодаря недостаточной выработке КЦЖК и передаче сигналов GPR43 [37].

Также, по данным Netto Candido TL et al., Kumar P et al., диета с высоким содержанием жиров связана со снижением разнообразия кишечных бактерий, что приводит к повышенной проницаемости кишечной стенки и усилению транслокации ЛПС в системный кровоток, изменениям в иммунной системе и развитию системного воспаления низкой интенсивности, способствуя метаболической эндотоксинемии [23][38].

Диеты, обогащенные глюкозой и фруктозой согласно Rosendo-Silva D et al., вызывают потерю белков плотных контактов и повышают проницаемость кишечного барьера, о чем свидетельствуют уровни ЛПС в плазме. Возможно, в меньшей степени, чем после высоко жировой диеты, но рафинированные сахара все же связаны с опосредованным TLR4 воспалением толстой кишки и повышенной проницаемостью [39].

По данным исследования Chen L et al., на состав микробиоты кишечника и уровень КЦЖК, помимо количества потребляемой клетчатки, также влияет уровень натрия, поскольку снижение содержания натрия в рационе увеличивает уровень КЦЖК в крови [40].

Резюмируя данные Overby HB et al., растительная диета, богатая сложными углеводами, связана с увеличением количества бактерий, вырабатывающих КЦЖК, в то время как повышенное потребление насыщенных жиров, продуктов животного происхождения и простых сахаров связано со снижением количества короткоцепочечных жирных кислот из-за сокращения выработки и увеличения выведения КЦЖК [41].

Исходя из сказанного, не случайно, что ограничения в употреблении жиров, сахара и соли, а также рекомендации по увеличению потребления клетчатки, такие как средиземноморская диета, являются важной частью современных клинических рекомендаций по питанию [42]. Эти подходы основаны на научных данных о влиянии питания на здоровье сердечно-сосудистой системы и метаболические процессы. Поэтому углубленное изучение особенностей питания и их воздействия на организм имеет ключевое значение для разработки эффективных и целенаправленных лечебных стратегий при таких состояниях, как артериальная гипертензия, атеросклероз и другие факторы кардиометаболического риска. Такой подход позволяет не только улучшить профилактику заболеваний, но и повысить эффективность их лечения.

Таким образом, современные исследования подтверждают ключевую роль микробного разнообразия кишечной микробиоты в патогенезе артериальной гипертензии и метаболических нарушений. Взаимодействие микроорганизмов с кишечной стенкой и системным кровотоком через продуцируемые ими метаболиты, такие как КЦЖК и липополисахариды, оказывает значительное влияние на проницаемость кишечника, воспалительные процессы и регуляцию артериального давления. Нарушения барьерных функций кишечника и печени способствуют развитию эндотоксемии, которая, в свою очередь, способствует ускоренному атерогенезу и метаболическим дисфункциям. Современные подходы к коррекции метаболитов микробиоты кишечника с использованием диетических стратегий могут стать эффективным инструментом профилактики и лечения артериальной гипертензии, атеросклероза и связанных с ними метаболических нарушений.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках НИР за счет средств Тюменского кардиологического научного центра, Томского национального исследовательского медицинского центра РАН, 635045, Томск, Россия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Петелина Т.И. — существенный вклад в получение и анализ данных; написание статьи. Горбачевский А.В. — существенный вклад в получение и анализ данных; написание статьи. Авдеева К.С. — существенный вклад в получение и анализ данных; написание статьи. Валеева Л.Л. — существенный вклад в получение и анализ данных; написание статьи. Капустина А.А. — существенный вклад в получение и анализ данных; написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.