Акромегалия — тяжелое хроническое заболевание, характеризующееся персистирующим влиянием гормона роста на все органы и ткани. Известно, что у пациентов с акромегалией чаще встречается ОА крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых) [1]. Эффективные методы профилактики и лечения акромегалической артропатии до сих пор не разработаны. На ранних стадиях ОА протекает бессимптомно, но затем проявляется болью при движении, отеками, деформациями суставов, ограничением подвижности. ОА и хроническая боль негативно сказываются на физическом и психическом здоровье. Silvestro O. и соавт. продемонстрировали, что болевой синдром, связанный с артропатией, приводит к повышенной тревожности и депрессии у пациентов с акромегалией [2]. Актуальность изучения особенностей патологии опорно-двигательного аппарата (ОДА) у данной группы пациентов обусловлена прогрессированием поражения даже на фоне ремиссии, необходимостью постоянного приема анальгетиков и эндопротезирования суставов [3].

Боль в спине — одна из наиболее распространенных проблем со здоровьем, затрагивающая значительную часть взрослого населения, варьируясь в пределах от 10 до 60%, приводит к выраженному дискомфорту, ограничению функциональных возможностей и существенному снижению уровня жизни [4]. Патология позвоночника включает поражение как костной ткани, так и хрящевой. Известно, что риск компрессионных переломов выше у пациентов с акромегалией, но в одном из последних многоцентровых исследований авторы выдвинули гипотезу, что в большей степени происходит деформация самих позвонков, отличная от компрессионных переломов [5]. Это указывает на необходимость комплексной оценки всех структурных изменений позвоночника у пациентов с акромегалией. Зафиксированы случаи серьезных поражений позвоночника у молодых пациентов с акромегалией, вплоть до инвалидизирующих состояний, таких как квадрипарез из-за шейного остеофитоза или миелопатия из-за оссификации задней продольной связки [5][6]. Это подчеркивает необходимость комплексного изучения изменений в позвоночнике при акромегалии.

Данное пилотное исследование посвящено особенностям поражения суставов позвоночника, грудной клетки и плечевого пояса у пациентов с акромегалией на территории Российской Федерации.

Выявить особенности поражения суставов позвоночника, грудной клетки и плечевого пояса у пациентов с акромегалией

Место и время проведения исследования

Место проведения. ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России.

Время исследования. Период набора октябрь 2022 — ноябрь 2024 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В рамках исследования изучалась популяция пациентов с акромегалией и группа сравнения.

Для пациентов с акромегалией

Критерии включения: мужской и женский пол, возраст 18 лет и старше, активная стадия акромегалии (код МКБ-10 E22.0), подтвержденная характерными клиническими проявлениями, повышением уровня инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИФР-1) (согласно возрастному референсному диапазону).

Критерии исключения: возраст старше 60 лет; иммуновоспалительные ревматические заболевания в анамнезе.

Для группы сравнения

Критерии включения: мужской и женский пол, возраст 18 лет и старше, отсутствие акромегалии.

Критерии исключения: возраст старше 60 лет; иммуновоспалительные ревматические заболевания в анамнезе.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Способ формирования выборки — сплошной.

Дизайн исследования

Одноцентровое наблюдательное одномоментное ретроспективное сравнительное исследование.

Методы

Мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (МСКТ ОГК) выполнялась на двуэнергетическом компьютерном томографе Revolution CT (540 срезов). Диагноз «ОА» устанавливался на основании характерных рентгенологических признаков: сужения суставной щели, склеротические изменения замыкательных пластинок суставных поверхностей с наличием костных разрастаний (остеофитов) и/или субхондральных кист.

Лабораторные исследования: ИФР-1 измеряли иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Cobas 6000+ Cobas e 601, использован референсный диапазон по возрасту.

Степень ожирения оценивалась при помощи градации индекса массы тела (ИМТ) в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, кг/м2: 16–18,5 — недостаточная (дефицит) масса тела; 18,5–25 — норма; 25,1–30 — избыточная масса тела (предожирение); 30,1–35 — ожирение первой степени; 35,1–40 — ожирение второй степени; 40,1 и более — ожирение третьей степени (морбидное).

Статистический анализ

Статический анализ проводился с использованием прикладной программы Statistica 13 (Tibco, США). Описательная статистика количественных данных представлена медианами и интерквартильными диапазонами (Me [Q1; Q3]), качественных данных — в виде абсолютных и относительных частот (n (%)). Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам применялся критерий Манна-Уитни, по качественным — точный двусторонний критерий Фишера. Для выявления статистически значимых различий между качественными признаками трех независимых групп — критерий Фримена-Холтона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони, корректируя критический уровень значимости. Для оценки прогностической значимости возраста в отношении наличия рентгенологических признаков ОА реберно-позвоночных суставов выполнен ROC-анализ (использовалось программное обеспечение IBM SPSS Statistics) с определением точка Cut-off возраста с использованием критерия Юдена.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России: «Планируемая научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики и может быть проведена на базе отделения нейроэндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России» (протокол заседания №18 от 12 октября 2022 г.).

В наше исследование включено 98 пациентов с акромегалией, из них 55 женщин (56,1%) и 43 мужчины (43,9%). Средний возраст на момент подтверждения диагноза составил 36 [ 31; 45] лет, а на момент обследования — 39,5 [ 32; 46] года. Медиана длительности заболевания до выявления акромегалии составила один год [ 0; 4], максимально — 10 лет. Количество пациентов в активной стадии акромегалии без какого-либо предшествующего лечения — 36 (36,7%), также у 3 (3,1%) пациентов отмечался медикаментозный контроль заболевания, у остальных наблюдалось отсутствие контроля заболевания, несмотря на проводимое лечение.

Основные клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

У большинства пациентов регистрировалась либо избыточная масса тела, либо ожирение различной степени (табл. 2).

При первичном осмотре у пациентов собран анамнез по активно предъявляемым жалобам. Лидирующие позиции заняли изменения внешности, такие как огрубение черт лица в 79,6% и укрупнение конечностей в 83,7%. Пациентов также беспокоили головная боль (73,5%), общая слабость (67,3%) и потливость (55,1%). Основные жалобы представлены на рисунке 1.

В нашем исследовании проведен анализ патологии позвоночника и суставов у пациентов с акромегалией. Спондилоартроз выявлен почти у всех пациентов — 95,9%, чуть реже визуализирован ОА реберно-позвоночных суставов 89,8% и ОА грудино-реберных суставов в 75,9% случаев (табл. 3, рис. 2–5).

В группу сравнения включены 12 мужчин (48%) и 13 женщин (52%). У всех пациентов исключена акромегалия — ИФР-1 в пределах референсных значений. Медиана возраста составила 45 [ 39; 54]. Спондилоартроз так же часто встречался и в группе сравнения — 96%, а ОА реберно-позвоночных суставов — в 68% случаев (табл. 4).

При сравнении двух групп статически значимо ОА реберно-позвоночных суставов встречался чаще у пациентов с акромегалией (р=0,001) (табл. 5).

У пациентов с акромегалией ОА реберно-позвоночных и плечевых суставов имел четкую корреляцию с возрастом (р=0,014 и р=0,001) и встречался у лиц более старшего возраста вне зависимости от гендерной принадлежности. ОА АКС зависел от пола (р=0,006) и чаще встречался у мужчин, также отмечена тенденция к различию у пациентов с ОА грудинно-реберных суставов. Выявлена тенденция возникновения ОА плечевых суставов у пациентов с акромегалией в зависимости от показателя ИМТ (р=0,013). Взаимосвязь потенциальных факторов риска ОА у пациентов с акромегалией представлена в таблице 6.

В группе сравнения ОА плечевых суставов чаще встречался у мужчин (р=0,0152), а ОА реберно-позвоночных и ОА АКС встречался у лиц более старшего возраста (табл. 7).

Учитывая выявленное специфическое поражение реберно-позвоночных суставов у пациентов с акромегалией, рассчитана отрезная точка возраста появления данной патологии, которая равна ≥39 лет. Точность — 0,622 (0,526–0,718), чувствительность — 0,580 (0,476–0,683), специфичность — 1,000 (1,000–1,000). Оценка прогностической ценности положительного и отрицательного результатов 1,000 и 0,213 соответственно, р=0,013 (рис. 6).

У пациентов с акромегалией, особенно в активной стадии, часто превалируют жалобы на боли в суставах различной локализации. Данный симптом может быть одним из первых проявлений нейроэндокринного заболевания и прогрессирует при отсутствии необходимого лечения. Так, Cao R. и соавт. продемонстрировали клинический случай пациентки 50 лет, которая изначально обращалась с болью и отеками суставов. В ходе исключения различных артритов аутоиммунного и инфекционного генезов, заподозрена акромегалия. После нейрохирургического лечения боли значительно уменьшились, что может свидетельствовать о положительной роли уменьшения отеков в послеоперационном периоде на болевой синдром [7]. В нашем исследовании жалобы на боли в суставах предъявляли 34,7% пациентов. Вероятно, это объясняется тем, что пациенты были сосредоточены на основном заболевании (акромегалии) и больше внимания уделяли жалобам на изменение внешности и головную боль. Ретроспективный характер исследования не позволил детально изучить состояние всех суставов.

Несмотря на успешное достижение ремиссии акромегалии, проблемы, связанные с патологией ОДА, могут сохраняться и значительно ухудшать качество жизни пациентов. Layton M.W. и соавт. выявили уменьшение болевого синдрома, связанного с артропатией, после достижения нормализации ИФР-1 у 8 из 9 пациентов. В дальнейшем при расширении выборки пациентов такой взаимосвязи не выявляли [8]. Так, Pelsma I.C.M. и соавт. продемонстрировали, что, несмотря на биохимическую ремиссию акромегалии, у больных продолжали прогрессировать дегенеративные изменения суставов [9]. В нашем исследовании рентгенологические поражения суставов также отмечались у всех пациентов в ремиссии. Ограничением исследования является малое количество больных в ремиссии. Связано это с тем, что в исследование включены пациенты в основном перед первичным или повторным нейрохирургическим вмешательством и медиана уровня ИФР-1 составляла 661,6 [ 475,8; 833,9] нг/мл. Поэтому первыми, к кому могут обратиться пациенты с болью в суставах и акромегалией, это терапевты, ревматологи или травматологи-ортопеды, что диктует повышение информированности специалистов об акромегалии и ее скрининге с помощью оценки уровня ИФР-1.

Представляет интерес поражение грудинно-реберных суставов в целом. Чаще всего данную патологию связывают со спондилоартритами, реже — травмой грудной клетки, тяжелым интенсивным трудом или со спортивными повреждениями. Считается, что избыточная пролиферация хрящевой ткани при акромегалии сдавливает нервные волокна и становится причиной возникновения болевого синдрома [10]. Реберный хондрит сопровождается локальным отеком в области грудины и болью, которая может иррадиировать в руку или грудную клетку. Данная патология более известна как синдром Титце, а сочетание его с акромегалией описано не было. Также поражение грудинно-реберных суставов имеет большое значение в дифференциальной диагностике с ишемической болезнью сердца и межреберной невралгией [11]. При акромегалии механические изменения в эластичности дыхательной системы и геометрии дыхательных мышц могут потенциально способствовать развитию легочных заболеваний. У таких пациентов наблюдаются изменения в силе дыхательных мышц, сокращение времени вдоха, возможное увеличение частоты дыхания и возникновение субклинической гипоксемии [12]. В нашем исследовании у 75,9% пациентов встречалась патология грудинно-реберных суставов. Учитывая ретроспективный характер нашего исследования, наличие отека и боли в области грудной клетки оценить не представлялось возможным. Обращая внимание на то, что пациенты с акромегалией относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [13], вовремя выявленный артроз грудинно-реберных суставов может помочь в выборе оптимальной тактики лечения и дифференциальной диагностике болевого синдрома.

Реберно-позвоночные суставы часто упускаются из внимания ввиду топографических особенностей. Существуют данные о распространенности артроза реберно-позвоночных суставов, но конкретные цифры могут варьировать в зависимости от популяции и методов исследования [14]. В общем, артроз реберно-позвоночных суставов часто проявляется у пожилых людей и у пациентов с хроническими заболеваниями, такими как ОА, а также у лиц с предрасполагающими факторами, такими как травмы или избыточная масса тела. В нашем исследовании корреляции с массой тела выявлено не было, но отмечена взаимосвязь с возрастом пациентов, отрезная точка составила 39 лет.

Некоторые исследования предполагают, что поражение реберно-позвоночных суставов встречается у 30–50% людей старше 65 лет в общей популяции. Однако данные по этому вопросу могут быть ограничены, и необходимы дополнительные исследования для более точной оценки распространенности. Они имеют важное значение в стабилизации, переносимости нагрузок, подвижности, защите и движении грудной клетки. Артроз реберно-позвоночных суставов может приводить к умеренной ригидности грудной клетки и последующей неспособности полностью расширить грудную клетку на вдохе [15]. Это приводит к значительному снижению физической работоспособности и ухудшению качества жизни. В нашем исследовании артроз реберно-позвоночных суставов встречался у 89,8% пациентов с акромегалией, чаще, чем в группе сравнения (р<0,001).

Признаки спондилоартроза по результатам МСКТ обнаружены у 94 (95,9%) пациентов с акромегалией, предполагающих факторов риска развития выявлено не было. В группе сравнения данная патология диагностирована у 94% здоровых добровольцев, что свидетельствует о неспецифичности развития спондилоартроза для пациентов с акромегалией.

АКС является важным компонентом плечевого пояса, и его поражение может приводить к хроническому болевому синдрому. Специфика строения и функционирования соединения между ключицей и лопаткой, отвечающего за диапазон, амплитуду и плавность движений в плечевом суставе, в значительной степени влияет на характер и причины возникновения травм АКС. Чаще всего такое повреждение встречается у спортсменов в возрасте от 15 до 25 лет, достигая 10% по распространенности поражения плечевого пояса [16]. Неконгруэнтность сустава, пораженный внутрисуставной диск и/или высокие нагрузки на сустав предрасполагают к раннему развитию ОА, который обычно проявляется у лиц 50—60 лет [17]. Мало что известно о патофизиологии нетравматического дегенеративного заболевания АКС, поэтому изучение этой патологии у пациентов с акромегалией представляет огромный интерес. Ранее описан клинический случай повреждения АКС у пациентки с акромегалией 30 лет, которой в дальнейшем успешно проведен курс физиотерапевтического лечения [18]. В нашем исследовании поражение АКС у 16 (16,3%) пациентов чаще встречалось у женщин, в отличие от группы сравнения.

ОА плечевого сустава может стать причиной болевого синдрома, ограничения подвижности сустава и дальнейшей инвалидизации пациента. В современной популяции распространенность боли в суставе, обусловленная воспалительным и дегенеративным поражением структур, может достигать 20–33% [19]. Garofoli R. и соавт. продемонстрировали, что поражение плечевого сустава может быть одним из первых симптомов акромегалии. Авторы представили описание пациента 50 лет, у которого наблюдалось ограничение подвижности в плечевом суставе в связи с болевым синдромом на протяжении нескольких месяцев. В ходе дифференциальной диагностики выявлена акромегалия, проведена трансназальная аденомэктомия. Параллельно проводилось лечение ОА плечевого сустава в виде внутрисуставного введения глюкокортикоидов, физиотерапии и лечебной физкультуры. Через 6 месяцев лечения ОА и 3 месяцев после нейрохирургического лечения акромегалии отмечалась значимая положительная динамика (уменьшение болевого синдрома, улучшение подвижности), что указывает на необходимость мультидисциплинарного подхода при поражении ОДА у пациентов с акромегалией. Примечательно, что ОА плечевого сустава связан с тяжестью ОА суставов кисти, что подтвердили в своем наблюдении Pelsma I.C.M. и соавт. [20]. В исследовании Kropf L. и соавт. поражение плечевых суставов на основе опросников и физикального осмотра диагностировано у 35% пациентов с акромегалией из 71, и выявлена взаимосвязь с ИМТ. В нашем исследовании поражение плечевых суставов обнаружено у 35 (35,7%) пациентов, что согласуется с данными предыдущего исследования, описанного ранее. Обращает на себя внимание, что патология встречалась в равной степени как у мужчин, так и у женщин, по сравнению с группой контроля. Более старший возраст и повышенный ИМТ являлись фактором риска развития ОА плечевого сустава у пациентов с акромегалией. Учитывая, что данная патология выявлена у 20% лиц из группы сравнения, вероятно, ОА плечевого сустава не является столь специфичным поражением для пациентов с акромегалией.

Ограничения исследования

Учитывая ретроспективный характер исследования, провести подробный расспрос о боли в суставах у пациентов с акромегалией и группой контроля не представлялось возможным. Также имеются ограничения в оценке функционального состояния всех суставов. Малая выборка группы здоровых добровольцев может привести к низкой статистической мощности, что снижает вероятность обнаружения статистически значимых различий между группами, даже если они существуют на самом деле. Результаты могут быть не обобщаемы на более широкую популяцию.

ОА реберно-позвоночных суставов можно расценивать как специфическое поражение ОДА у пациентов с акромегалией, а спондилоартроз, ОА грудино-реберных, плечевых, АКС не являются таковым. Результаты нашего исследования демонстрируют необходимость комплексной оценки патологии ОДА у пациентов с акромегалией. Полученные данные могут послужить основой для усовершенствования алгоритмов реабилитации и дифференциальной диагностики сопутствующих заболеваний данной когорты пациентов, в том числе в мультидисциплинарном формате.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках гранта РНФ №23-75-01151 «Генетические и молекулярные маркеры неблагоприятного течения артропатий у пациентов с акромегалией».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Перепелова М.А. — сбор материала и анализ данных, написание текста рукописи; Луценко А.С. — анализ данных, внесение в рукопись важной правки; Пржиялковская Е.Г. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Берлович М.С. — сбор, анализ и составление базы данных; Першина-Милютина А.П. — обработка материала, статистический анализ данных; Тарбаева Н.В. — описание МСКТ снимков, внесение в рукопись важной правки; Паневин Т.С. — внесение в рукопись важной правки; Ковалевич Л.Д. — описание МСКТ снимков, внесение в рукопись важной правки; Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. — разработка концепции и дизайна исследования, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.