Гипоталамо-гипофизарная область является местом синтеза и секреции ряда гормонов, имеющих прямое влияние на водно-натриевый обмен, что обуславливает его частое нарушение с развитием центрального несахарного диабета и тяжелой транзиторной гипонатриемии в послеоперационном периоде трансназальной аденомэктомии [1]. Открытые в последние десятилетия нейропептиды, такие как апелин, копептин (часть молекулы пре-про-вазопрессина) и мозговой натрийуретический пептид [2–4], во многих исследованиях демонстрируют свое значимое влияние на регуляцию водно-электролитного обмена и делают их потенциальными гормональными маркерами этих тяжелых осложнений.

Водно-электролитные нарушения осложняют течение трансназальной аденомэктомии по поводу образований гипоталамо-гипофизарной области в 13–30% случаев [5], связаны с высоким риском неврологических осложнений и повышенной смертностью, в связи с чем являются второй по частоте причиной повторной госпитализации больных в нейрохирургические стационары [6][7].

В настоящее время причины и факторы, предрасполагающие к развитию тяжелой транзиторной гипонатриемии или транзиторного/постоянного центрального несахарного диабета, не ясны. Предполагается, что в патогенез может быть вовлечена послеоперационная гиперактивация гипоталамо-гифизарной системы с повышением выброса гормонов гипоталамуса/гипофиза в ответ на локальный стресс [8], или повреждение нейрогипофизарных путей с высвобождением избытка вазопрессина в центральный кровоток [9].

Таким образом, изучение патогенеза нарушений водно-электролитного баланса, факторов риска данных осложнений и разработка методов их ранней диагностики является важной и актуальной задачей современной медицины.

Изучить особенности секреции гипоталамических нейропептидов при нормальном водно-солевом обмене периоперационно и при наличии гипонатриемии вследствие послеоперационного синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось на базе отделений нейроэндокринологии и нейрохирургии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. Исследование проходило с марта 2021 по март 2022 гг.

Изучаемые популяции

Популяция: всего в исследование включено 122 пациента (41 мужчина и 81 женщина) старше 18 лет, которым планировалось проведение хирургического вмешательства на гипоталамо-гипофизарной области по поводу аденомы гипофиза. Средний возраст участников в исследовании составил 45,9±13,1 года, индекс массы тела (ИМТ) — 30,6±6,5 кг/м2. 28 (23%) пациентов имели клинически гормонально-неактивные опухоли (D35.3). Среди гормонально активных аденом гипофиза было больше всего пациентов с акромегалией — 49% (60/122; Е22.0), меньше с болезнью Иценко-Кушинга — 25% (30/122; Е24.0) и пролактиномами — 4% (5/122; Е22.1). Всем пациентам исходно и далее в послеоперационном периоде трансназальной аденомэктомии проводился контроль наличия или отсутствия водно-электролитных нарушений с помощью определения натрия крови в первые 12–24 часа, далее на 2–3, 4–5 и 6–7 сутки после операции. Пациенты также заполняли дневник самочувствия и водного баланса.

Дизайн исследования: проспективное сравнительное исследование.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции: пациенты включались сплошным способом, выборка групп формировалась согласно критериям включения.

Критерии включения: возраст старше 18 лет, плановое проведение трансназальной аденомэктомии по поводу основного заболевания, наличие информированного согласия на обследование согласно требованиям локального этического комитета.

Критерии исключения: установленный диагноз центрального несахарного диабета, этиологически не связанного с образованиями гипофиза или развившегося в результате масс-эффекта/ранее проведенного хирургического лечения образований хиазмально-селлярной области; нефрогенный несахарный диабет; тяжелые соматические заболевания (сердечная, печеночная или почечная недостаточность); декомпенсация нарушений углеводного обмена; выраженная гипокалиемия.

Группы исследования уровней нейропептидов были сформированы из числа пациентов, включенных в исследование: 10 пациентов с гипонатриемией в послеоперационном периоде трансназальной аденомэктомии и 12 пациентов группы-контроля были подобранны по полу, возрасту и ИМТ из 55 пациентов без водно-электролитных нарушений.

Методы

Все лабораторные исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Лабораторные биохимические исследования проводились электрохимическим методом на ионоселективном анализаторе Architect i2000 (Abbott, Эббот Парк, Иллинойс, США) с использованием коммерческих наборов фирмы Abbot (Швейцария). Уровни кортизола крови определялись с помощь системы Vitros 3600 (Johnson & Johnson, США), тиреотропного гормона и свободного тироксина — системы Architect (Abbott, США), адренокортикотропного гормона — анализатора “Elecsys” (Roche, Швейцария). Уровни апелина-12, копептина, окситоцина и натрийуретического пептида (proBNP) определялись в плазме крови методом неавтоматизированного твердофазного иммуноферментного анализа наборами Phoenix Pharmaceuticals (Phoenix Pharmaceuticals, Inc., США).

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакетов прикладных программ STATISTICA v. 13 (TIBCO Software Inc., США). Распределения количественных признаков представлены медианами и квартилями в формате Ме [Q1; Q3] (для неправильно распределенных параметров) и средними и стандартными отклонениями (для правильно распределенных параметров), качественных — абсолютными и относительными частотами. С помощью критерия Краскела-Уоллиса (KW ANOVA) выполнялось сравнение независимых групп по количественным признакам. Сравнение групп по качественным признакам выполнялось с использованием двустороннего точного критерия Фишера. Сравнение зависимых переменных проводилось с помощью теста Хи-квадрат (χ2) ANOVA.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05, при выполнении множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Значения Р в диапазоне от скорректированного поправкой порогового уровня значимости до 0,05 рассматривались как статистическая тенденция.

Этическая экспертиза

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (выписка из протокола №18 от 12.10.2022 г.).

Частота гипонатриемии после трансназальной аденомэктомии

Нами была изучена частота водно-электролитных осложнений у пациентов после трансназальной аденомэктомии. За период наблюдения с 2021 по 2022 гг. проанализировано 122 пациента, им проводился регулярный контроль уровня натрия крови, по результатам которого водно-электролитные осложнения выявлены у 21 (17,2 %), из которых синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) диагностирован у 19 (15,6%), центральный несахарный диабет — у 2 (1,6%), что демонстрирует высокую распространенность гипонатриемии среди прооперированных пациентов (рис. 1).

Клинические проявления при послеоперационной гипонатриемии после трансназальной аденомэктомии

В ходе исследования установлено, что гипонатриемия наблюдалась на 5–7 день после хирургического вмешательства с медианой снижения натрия крови 125,2±5,1 ммоль/л. Клинические проявления у пациентов с послеоперационной гипонатриемией представлены на рисунке 2. Наиболее частыми симптомами были выраженная общая слабость (100% против контроля 50%), головная боль (90% против контроля 33%) и тошнота (80% против контроля 13%). Однако при сравнительном анализе после поправки Бонферрони выявленные симптомы не показали различий с группой контроля. Особый интерес представляло течение этих клинических проявлений. Так, в совокупности со снижением натрия в крови выраженная общая слабость сопровождала пациентов с исключенной надпочечниковой недостаточностью (кортизол сыворотки крови утром — более 550 нмоль/л), а головная боль проявлялась совместно с гипонатриемией на 5–7 день после операции.

При сравнении клинико-демографических характеристик пациентов с развившейся гипонатриемией вследствие послеоперационного СНСАДГ и без было показано, что между группами имеется различие в весе и связанном с ним ИМТ, в связи с чем для нивелирования данного потенциального вмешивающегося фактора, подобрана группа сравнения случай-контроль. Клинико-демографические характеристики групп пациентов представлены в таблице 1.

Определение нейропептидов в дооперационном периоде

На дооперационном этапе между пациентами групп гипонатриемии и отсутствия водно-электролитных нарушений не было обнаружено различий в уровнях копептина, окситоцина, апелина и proBNP, а также в уровне натрия сыворотки крови (табл. 2, рис. 3). В исследованных группах также отсутствовала корреляционная связь уровней изучаемых нейропептидов и концентрации натрия крови (табл. 3). При этом анализ корреляций по Спирмену показал, что на исходном этапе исследования отмечались положительные ассоциации между копептином и апелином (R=0,39, p=0,03), копептином и proBNP (R=0,39, p=0,03). Между изначальными уровнями копептина и окситоцина, апелина и окситоцина, окситоцина и proBNP, апелина и proBNP корреляционная связь отсутствовала.

Определение нейропептидов в послеоперационном периоде

Проведен анализ послеоперационной динамики концентраций копептина, окситоцина, апелина и proBNP в группах гипонатриемии и контроля, который показал значимые изменения уровней окситоцина без существенного изменения концентраций других нейропептидов (табл. 4, рис. 4).

Согласно корреляционному анализу по Спирмену между окситоцином и натрием в крови на 2–3 сутки после операции была показана положительная корреляционная связь (R=0,53, р=0,04), в то время как на 4–5 (R=-0,44, р=0,048) и 6–7 дни (R=-0,50, р=0,036) связь была отрицательной. Статистически значимые результаты были получены при сравнении этих параметров в группе гипонатриемии и группе-контроля: медиана концентрации окситоцина в группе гипонатриемии на 6–7 день после операции была в 2,1 раза выше при СНСАДГ послеоперационного периода (6,781 нг/мл против 3,199 нг/мл в группе контроля, р=0,002 для U-теста Манна-Уитни) (рис. 5).

Репрезентативность выборок

Несмотря на малый объем выборки, обусловленный редкостью патологии, одноцентровой характер исследования, репрезентативность выборок представляется достаточной ввиду сплошного метода формирования выборки и проспективного дизайна исследования.

Сопоставление с другими публикациями

Транссфеноидальная хирургия является лечением первой линии для многих клинически значимых опухолей гипофиза и других объемных образований области турецкого седла. Учитывая то, что частота осложнений данного оперативного лечения невелика при выполнении его в центрах с большим объемом вмешательств, нарушения водно-солевого баланса в послеоперационном периоде встречаются довольно часто, и являются второй по распространенности причиной повторной госпитализации, в том числе вследствие различных неврологических осложнений этого электролитного отклонения [5][6].

Неврологические эффекты низкой концентрации натрия в плазме связаны с тяжестью гипонатриемии и скоростью снижения уровня натрия в плазме. Легкая гипонатриемия (130–135 ммоль/л) традиционно рассматривается как бессимптомная, при этом тошнота, головные боли и анорексия, являющиеся следствием отека головного мозга, могут возникать уже при умеренной гипонатриемии (125–130 ммоль/л), а более тяжелая гипонатриемия (>125 ммоль/л) сопровождается спутанностью сознания, комой, судорогами или даже приводить к смертельному исходу [1][9–11].

В ретроспективном исследовании Jahangiri А. и соавт., объединившим данные о 1045 операций на гипофизе, послеоперационная гипонатриемия возникала у 16% пациентов в среднем через 4 дня после операции [12]. Данные сопоставимы с результатами нашего исследования – порядка 15% случаев гипонатриемии и времени ее возникновения после операции на 5–7 дни. Тошнота также зарегистрирована в данном обзоре в качестве одного из наиболее распространенных послеоперационных симптомов гипонатриемии. Однако данные о характере этих клинических проявлений в литературе отсутствуют.

Послеоперационные нарушения водно-электролитного баланса могут сопровождаться вовлечением гормонов передней доли гипофиза, таких как адренокортикотропный и тиреотропный гормоны [1][9].

Кроме того, механическое повреждение гипоталамо-гипофизарной области может влиять на выведение натрия и реабсорбцию воды посредством регуляции секреции нейропептидов [4][13]. Иногда субклинические или малосимптомные водно-электролитные нарушения могут возникать изолированно или, реже, как часть двухфазного или трехфазного ответа [13].

Несмотря на многочисленные исследования, в том числе нашей группы, по поиску потенциальных ранних предикторов развития послеоперационных водно-электролитных расстройств, прогноз развития СНСАДГ или центрального несахарного диабета все еще является сложной задачей, а вклад этих предикторов до конца не ясен.

Решению данной задачи может существенно помочь в первую очередь понимание патофизиологических механизмов данного водно-электролитного нарушения и измененного периоперационного состояния гормональной секреции гипоталамо-гипофизарной области. Так, Brooks E.K. и соавт. в своей работе предположили, что гипонатриемия после операции на гипофизе связана с антидиурезом вследствие избыточной (неадекватной) секреции вазопрессина, приводящей к гипоосмоляльности и гипонатриемии [13]. Нарушения, в которых задействован вазопрессин, также можно обнаружить с помощью определения более стабильной части пре-про-гормона вазопрессина – копептина, который секретируется с самим гормонов в одинаковых молярных количествах. В исследовании Binu А. и соавт. уровни копептина в сыворотке крови оценивались после операции по удалению аденомы гипофиза у 50 пациентов. В результате у 100% пациентов, у которых развился транзиторный центральный несахарный диабет, наблюдалось относительное снижение копептина при экстубации после операции по сравнению с первоначальным значением, а у 88% пациентов, с развивающейся ранней гипонатриемией, наоборот, увеличение. У 75% пациентов, у которых развилась отсроченная гипонатриемия, наблюдалось относительное увеличение копептина на 4-й день по сравнению с уровнем до операции [14].

В последние десятилетия в научном сообществе активно обсуждается влияние гипоталамических нейропептидов: апелина, копептина, окситоцина и мозгового натрийуретического пептида на развитие послеоперационных водно-электролитных нарушений.

Роль апелина в патофизиологии гипонатриемии интенсивно изучается, но несмотря на немногочисленные исследования, проведенные на животных [15–17] и на здоровых добровольцах [18], свидетельствующие о значительном разнонаправленном влиянии апелина на диурез, в нашем исследовании существенного воздействия апелина на развитие гипонатриемии не выявлено.

Многие работы показали, что высвобождение окситоцина из гипофиза способствует секреции предсердного и мозгового натрийуретических пептидов [19]. Это могло бы оказать влияние на возникновение гипонатриемии, однако результаты нашего исследования не подтверждают вовлеченность proBNP в процесс развития гипонатриемии после операций на гипофизе.

В исследовании Constanthin P.E. и соавт., проведенном на пациентах после транссфеноидальной аденомэктомии (n=21), окситоцин значительно повышался через 4 дня после операции у пациентов с гипонатриемией [11]. Аналогичный результат получен в нашем исследовании с пиком концентрации окситоцина на 3 день исследования. Это может быть свидетельством того, что аномальная секреция окситоцина предшествует появлению дисбаланса натрия у пациентов с гипонатриемией.

Таким образом, патогенез гипонатриемии, возникающей после трансназальной аденомэктомии по поводу аденом гипофиза, предполагает повышение концентрации окситоцина, который имеет потенциал быть гормональным маркером этого тяжелого осложнения.

Клиническая значимость результатов

Изучение патогенеза и диагностических маркеров послеоперационной гипонатриемии у пациентов после трансназальной аденомэктомии позволит разработать пути по профилактике и лечению этого жизненно опасного осложнения.

Ограничения исследования

Ограничения исследования обусловлены малым объемом выборки, связанным с редкостью изучаемой патологии.

Направления дальнейших исследований

В продолжении проведенного исследования планируется изучить динамику нейропептидов гипоталамуса (апелин, окситоцин, копептин) до и динамически после трансназальной аденомэктомии по поводу аденом гипофиза с оценкой их диагностической значимости для прогноза послеоперационных водно-электролитных нарушений на большей выборке пациентов.

Наше исследование выявило высокую частоту гипонатриемии после трансназальной аденомэктомии — порядка 15% случаев, в генезе которой, по-видимому, значимую роль играет неадекватная секреция гипоталамического нейропептида окситоцина, имеющего потенциал быть гормональным маркером этого тяжелого осложнения.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания «Эндокринно-опосредованные нарушения осмотического гомеостаза: изучение этиологических и патогенетических факторов, разработка персонализированных подходов дифференциальной диагностики». Индекс УДК 616-008.9; 616.39. Рег. № НИОКТР АААА-А17-117012610108-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад в работу: анализ данных и их интерпретацию, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.