Гинекомастия у взрослых мужчин часто обусловлена дисбалансом между выработкой андрогенов и эстрогенов [1][2]. Основным методом лечения гинекомастии является хирургическое вмешательство, так как оно радикально избавляет пациента от увеличенной грудной железы [1][3]. Однако хирургическое вмешательство может сопровождаться высоким риском послеоперационных осложнений, психологическим дискомфортом у пациента и экономической нецелесообразностью по сравнению с медикаментозной терапией [4]. Консервативные методы лечения гинекомастии включают в себя наблюдение, изменения в образе жизни, фармакотерапию и психологическую поддержку [1][5]. Они могут быть эффективны у мужчин с легкой или умеренной гинекомастией, которая не вызывает значительного дискомфорта. Недавние исследования подтверждают потенциальную эффективность медикаментозной терапии истинной гинекомастии у взрослых мужчин [6]. В обзоре, посвященном фармакотерапии истинной гинекомастии, а также монографии «Endocrinologic principles of therapy for gynecomastia» авторы подтверждают актуальность медикаментозной терапии гинекомастии, но конкретные методы лечения этого расстройства являются предметом дискуссий [7][8]. Главными кандидатами на эффективное применение являются препараты антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы, которые, с одной стороны, способны нормализовать выработку андрогенов, а с другой — оказать антиэстрогенное действие либо путем блокады эстрогенных рецепторов, либо снижая выработку эстрогенов [9]. Таким образом, медикаментозная терапия истинной гинекомастии у взрослых мужчин остается актуальной темой и требует дальнейших исследований для улучшения результатов лечения.

Оценка возможности медикаментозной терапии истинной гинекомастии у взрослых мужчин с избытком массы тела путем применения кломифена или летрозола.

Место и время проведения исследования

Место проведения. В исследование были включены мужчины с остро возникшей гинекомастией и избытком массы тела, обратившиеся за медицинской помощью в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ.

Время исследования. Период сбора материала в период с января 2020-го по май 2024 гг.

Изучаемая популяция

Мужчины с остро возникшей гинекомастией и избытком массы тела.

Критерии включения: возраст старше 25 лет, мужской пол, остро возникшая истинная гинекомастия, индекс массы тела — более 25 кг/м2.

Критерии невключения: препубертатная, пубертатная или ятрогенная гинекомастия; недееспособность; гепатопатия; нефропатия; злокачественные заболевания; нарушения пола и развития; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в анамнезе; противопоказания к приему кломифена или летрозола; алкоголизм или наркомания.

Критерии исключения: отсутствие необходимых для исследования катамнестических данных.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Группы формировались ретроспективно по типу проведенной терапии — либо кломифеном, либо летрозолом.

Дизайн исследования

Одноцентровое, интервенционное, динамическое, двухвыборочное, сравнительное, нерандомизированное, ретроспективное исследование.

Описание медицинского вмешательства

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены. 23 пациента получали 50 мг кломифена в форме цитрата, а 41 мужчина — 2,5 мг летрозола. Оба препарата применялись перорально, ежедневно, срок применения составил 4 недели. Согласно Европейским клиническим рекомендациям, эти препараты могут использоваться при лечении гинекомастии [10], однако в России применялись of label, пациенты были оповещены об этом и давали информированное согласие.

Методы

Анамнестические данные были получены путем опроса. Физикальное обследование включало общий осмотр с определением характеристик оволосения, в том числе лобкового, типа телосложения, состояния грудных желез, а также оценку состояния наружных половых органов. У всех пациентов регистрировались следующие результаты обследования: общий билирубин, печеночные трансаминазы, креатинин, мочевина, лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), эстрадиол, общий тестостерон, альфафетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГ). Уровни общего тестостерона (референсный интервал (РИ) 12,0–28,2 нмоль/л), ЛГ (РИ 2,5–11,0 ЕД/л), эстрадиола (РИ 19,7–242,0 пмоль/л), пролактина (РИ 60–355, мЕд/л), ХГЧ (РИ менее 2,0 нг/мл) определялись методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) на автоматическом анализаторе Vitros ECi 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics), ГСПГ (РИ 20,6–76,7 нмоль/л) на анализаторе Cobas 6000 (Roche) и АФП (РИ 0–6,4 МЕ/мл) на анализаторе Architect 2000 (Abbott). Концентрацию биохимических показателей сыворотки крови — аланинаминотрансферазы (АЛТ) (РИ 0–55 Ед/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (РИ 5–34 Ед/л), общего билирубина (РИ 3,4–20,5 мкмоль/л), креатинина (РИ 63–110 мкмоль/л), мочевины (РИ 3,5–7,2 ммоль/л) определяли на биохимическом анализаторе Architect 8000 (Abbott). Ультразвуковое исследование грудных желез выполнялось на аппарате Pro Focus 2202 (B-K Medical ApS, Denmark).

Основной исход исследования — динамика гинекомастии на фоне лечения. Дополнительные исходы исследования — необходимость хирургического лечения, изменение уровней половых гормонов на фоне лечения. Анализ в подгруппах не проводился.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: предварительно не рассчитывался, включались все пациенты с достаточными катамнестическими данными.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 13.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов и 95% доверительного интервала (ДИ); сравнение осуществлялось непараметрическим методом χ2 с поправкой Йетса для качественных признаков в независимых группах и методом МакНемара — в зависимых; для анализа количественных признаков в независимых группах применялся U-критерий Манна-Уитни, а в зависимых — тест Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №10 от 22.05.2024).

В исследование было включено 64 мужчины. Характеристики выборки представлены в таблице 1.

Обе группы были сопоставимы по исходным исследуемым параметрам, кроме показателей билирубина и АЛТ. Но этот факт не мог оказать влияния на результаты исследования, так как абсолютные значения этих параметров соответствовали нормальным значениям, и гепатопатии не было выявлено ни у одного из включенных в исследование пациентов.

На фоне лечения кломифеном не было установлено статистически значимых различий в исследуемых показателях, за исключением уровня эстрадиола и тестостерона, которые возросли (табл. 2).

На фоне лечения летрозолом отмечалась положительная динамика — все исследованные показатели статистически значимо улучшились (табл. 3).

При сравнении величин изменения изучаемых параметров было установлено, что лечение летрозолом оказывает лучший эффект в отношении выраженности гинекомастии, снижения уровня эстрадиола, а также уменьшает число пациентов, желающих устранить ее хирургически (табл. 4).

Дополнительным преимуществом проводимой терапии являлась нормализация уровня общего тестостерона у всех пациентов с его низким уровнем как в группе кломифена (исходно 52,2% (95% ДИ 30,6; 73,2)), так и в группе летрозола (исходно 41,5 (95% ДИ 26,3; 57,9)), различия статистически не значимы, p=0,5726, χ2 с поправкой Йетса.

Отмечались и нежелательные явления: терапия кломифеном ухудшила состояние трех пациентов (13% (95% ДИ 2,8; 33,6)) — отмечалось появление боли в грудных железах, которая отсутствовала на момент назначения.

Репрезентативность выборок

Так как исследование является одноцентровым, а отбор не случайным, то существуют риски нерепрезентативности выборки в отношении общей популяции.

Сопоставление с другими публикациями

Мы исследовали эффективность двух часто используемых препаратов для лечения истинной гинекомастии у взрослых мужчин с избытком массы тела [11]. Кломифен — препарат из группы селективных модуляторов эстрогенов, который конкурирует с эндогенными эстрогенами за связывание с эстрогенными рецепторами и изменение их активности. Он может выступать как антагонист, так и агонист эстрогенных рецепторов [12]. Кломифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами в гипоталамусе и гипофизе, что приводит к увеличению секреции гонадотропных гормонов гипофиза и, как следствие, увеличивает секрецию как андрогенов, так и эстрогенов [13]. Наличие данного эффекта было продемонстрировано и нашем исследовании — препарат вызывал увеличение уровня эстрадиола и тестостерона.

Летрозол — препарат из группы ингибиторов ароматазы, который полностью блокирует цитохром P450 ароматазу (которая обильно представлена в жировой ткани мужчин), прекращая конверсию андрогенов в эстрогены, что приводит к увеличению выработки андрогенов и снижению уровней эстрогенов [14][15]. Наличие данного эффекта также было подтверждено в нашей работе. Таким образом, потенциальный положительный эффект этих препаратов при гинекомастии может обуславливаться повышением уровня андрогенов в обоих случаях, а также рецепторным антиэстрогенным эффектом в случае кломифена и снижением уровня эстрадиола в случае летрозола. Итогом этого может быть уменьшение объема, болевого синдрома и отека грудных желез у мужчин при гинекомастии [10]. В нашем исследовании терапия летрозолом оказалась более эффективной в отношении гинекомастии, нежели лечение кломифеном. Кроме того, у трех пациентов лечение кломифеном оказало обратный эффект — гинекомастия у этих мужчин ухудшилась. Это может объясняться тем, что кломифен представляет собой комбинацию двух изоформ — энкломифена и зукломифена, и, индивидуально, у некоторых пациентов может проявляться в большей степени эффект агонистической формы — зукломифена, что ухудшает их состояние [12]. Прямых сравнительных исследований между ингибиторами ароматазы и антиэстрогенами в литературе не представлено, однако опубликованы работы, в которых было продемонстрировано, что сочетанное применение ингибитора ароматазы и антиэстрогена более эффективно, чем использование только антиэстрогена [16]. В отношении монотерапии антиэстрогенами было установлено, что у взрослых мужчин с гинекомастией отмечается уменьшение болезненности и размера груди, но ни у одного пациента не наблюдалось полной ремиссии [17][18]. Лечение ингибиторами ароматазы некоторыми авторами рассматривается как альтернатива хирургическому лечению [15]. Представлены исследования о положительном влиянии ингибиторов ароматазы при гинекомастии [19]. Тем не менее доказательств их долгосрочной эффективности мало [20][21]. Кроме того, необходимо учитывать потенциальные неблагоприятные последствия, что требует проведения дальнейших проспективных исследований.

Клиническая значимость результатов

Оба вида лечения приводят к увеличению выработки тестостерона. Терапия кломифеном не приводит к снижению уровня эстрадиола, а лечение летрозолом статистически значимо снижает этот показатель. В отношении гинекомастии терапия кломифеном не улучшает состояние пациента, а в некоторых случаях (13% (95% ДИ 2,8; 33,6) даже ухудшает его. Использование летрозола уменьшает выраженность гинекомастии и снижает число пациентов, желающих устранить ее хирургически.

Ограничения исследования

Учитывая, что выборка пациентов была сформирована исключительно в ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава РФ, характеристики гинекомастии в других выборках могут отличаться. Поскольку данные собирались ретроспективно, доступная информация была ограничена, и рандомизации не проводилось, в исследованиях с большей степенью доказательности выводы могут измениться.

Направления дальнейших исследований

Проведение проспективного исследования достаточной мощности.

Использование препарата ингибитора ароматазы уменьшает выраженность гинекомастии и снижает число пациентов, желающих устранить ее хирургически.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Эристави С.Х. — существенный вклад в получение, анализ данных и интерпретацию результатов; написание статьи; Роживанов Р.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, анализ данных и интерпретацию результатов; Никанкина Л.В. — существенный вклад в выполнение общеклинических лабораторных исследований; Колесникова Г.С. — существенный вклад в выполнение гормональных лабораторных исследований; Роживанова Е.Р. — существенный вклад в получение архивных данных, статистическую обработку материала; Андреева Е.Н. — существенный вклад во внесение правки в рукопись с целью повышения научной ценности статьи; Мельниченко Г.А. — существенный вклад во внесение правки в рукопись с целью повышения научной ценности статьи; Мокрышева Н.Г. — существенный вклад во внесение правки в рукопись с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.