Общеизвестно, что состав микробиоты кишечника человека варьирует в зависимости от возраста, генетических факторов, массы тела, геологического местонахождения, а также рациона. Согласно исследованиям, до 57% микробного состава кишечника обусловлено особенностями питания, в то время как на генетически опосредованные вариации приходится лишь 12%, а изменения диеты способны приводить к быстрой видимой реструктуризации микрофлоры всего за сутки [3].

Так, в исследованиях на мышах было показано, что диета с высоким содержанием жиров значительно снижает бактериальное разнообразие у мышей, но этот эффект легко обратим при возвращении к нормальному рациону [4]. Эффект был воспроизведен у людей, перешедших с диеты, богатой клетчаткой, на диету с высоким содержанием жиров и сахара [2]. Примечательно, что негативный эффект диеты с высоким содержанием жиров (high-fat diet, далее — HFD) является комплексным, так как при повторных циклах HFD происходит ускоренный набор веса после периода нормально питания [4]. Описано, что подобные изменения в микробиоте могут длиться дольше, чем продолжительность жизни человека и приводить к исчезновению комменсальных штаммов из поколения в поколение [5]. В таких случаях восстановление разнообразия у следующих поколений может достигаться только путем фекальной трансплантации. Однако есть данные, что HFD снижает численность Lactobacillus, Bifidobacterium, Akkermansia, Faecalibaculum и Blautia, обогащая микробиом такими штаммами, как Desulfovibrionaceae, Rikenellaceae RC9 и Mucispirillum. HFD приводил к ожирению у самцов мышей, а повышенное потребление клетчатки в совокупности с HFD способно увеличивать разнообразие кишечной микробиоты, содержание короткоцепочечных жирных кислот (Short-chainfattyacids, далее — SCFAs) и расходования энергии [6].

По данным многочисленных исследований, у пациентов с ожирением повышено количество Bacteroidetes, Рroteobacteria и снижено содержание Actinobacteria, Firmicutes, TM7 (Saccharibacteria), Fusobacteria, а также чаще верифицируются филотипы Tenericutes, Planctomycetes и Lentisphaerae по сравнению с подобными показателями здоровых людей. В микробиоме толстой кишки пациентов с ожирением без сопутствующего метаболического синдрома реже регистрируется филотип Lentisphaerae, наблюдается повышение количества Firmicutes и снижение Bacteroidetes по сравнению с показателями из группы пациентов, страдающих метаболическим синдромом [7].

Первые исследования, продемонстрировавшие связь между микробиомом и ожирением, проводились на стерильных мышах, устойчивых к ожирению, вызываемому диетой, даже в условиях питания с высоким содержанием жиров [3]. Фенотип ожирения передавался животным через фекальную трансплантацию от мышей с генетически детерменированным ожирением, что приводило к значительному приросту массы тела у животных из контрольной группы [9]. Аналогичные результаты были получены при проведении исследований на моно- и дизиготных парах близнецов, дискордантных по ожирению. Микробная инокуляция приводила к прогрессирующему набору жировой массы у обладателей нормального индекса массы тела (ИМТ) после получения микрофлоры от близнеца с избыточным весом или ожирением [10]. Исследования состава микрофлоры с целью определения «штаммов стройности» выявили ассоциативную связь с повышением соотношения бактерий Bacteriodetes:Firmicutes, тогда как у людей с ожирением эта таксономическая пропорция инвертируется [11][12]. В подтверждение этой модели выступают и данные, полученные при мониторинге микробиома пациентов с ожирением в период снижения веса [13][14]. Обнаружена низкая сила корреляционной связи между ожирением и соотношением бактерий Bacteriodetes:Firmicutes в связи с выраженными межличностными различиями и небольшими размерами выборки, что, вероятно, искажало результаты исследований [15].

Хотя таксономический состав микробиома здорового человека доподлинно неизвестен, очевиден факт важности микробного разнообразия для поддержания гомеостаза организма. Так, снижение богатства микробных генов в фекалиях чаще выявляется у людей с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом [16][17]. Эта модель объясняется множеством метаболических ниш, занимаемых определенным бактериальными колониями.

В связи с вышеизложенным, оправданы попытки регуляции состава микрофлоры кишечника в качестве потенциального терапевтического метода в отношении ожирения и метаболического синдрома. Коррекция потребления макронутриентов хозяином с целью изменения микробиоты, связанной с метаболическими нарушениями, можно расценивать как один из способов борьбы с ожирением.

Основной причиной возникновения ожирения является хронический положительный энергетический баланс. Нарушение регуляции распределения веществ в состоянии постоянного профицита приводит к накоплению жировой ткани, увеличению массы тела и множеству обменных нарушений [18]. Известно, что нарушения баланса кишечной микрофлоры при сопутствующем ожирении отклонены в пользу популяции тех бактерий, которые способны извлекать энергетические ресурсы из пищи в большей степени, что приводит к перераспределению питательных веществ и развитию ожирения [9]. Таким образом, бактериальная ферментация неперевариваемых человеческим организмом углеводов, присутствующих в рационе, способствует чрезмерному образованию SCFAs и прочих липогенных предшественников и способна влиять на энергетический баланс хозяина [19]. Известно, что благодаря извлечению энергии из SCFAs обеспечивается около 10% суточной потребности человека, кроме того, при бактериальной ферментации образуются полезные метаболиты: пропионат — предшественник глюконеогенеза, также ацетат и бутират, которые включаются в обмен жирных кислот и холестерина [20–23].

Дополнительно SCFAs служат сигнальными молекулами, взаимодействующими с рецепторными G-белками тканей и оказывая влияние на метаболизм глюкозы, белков и жирных кислот (Free fatty acid receptors — FFAR). Таким образом, состав пула SCFAs определяет метаболическое состояние хозяина [19].

Кроме того, сигнальная активность SCFAs влияет на активность желудочно-кишечного тракта и внутренних органов, считается ключевым звеном в регуляции взаимосвязи кишечника и центральной нервной системы [24]. Многие исследования на животных и людях подтверждают связь между повышенным уровнем SCFAs в слепой кишке и фекалиях и склонностью к ожирению, что объясняется более высокой скоростью ферментации углеводов и извлечения из них энергетических ресурсов [25–28]. Однако метаболические эффекты SCFAs плейотропны: увеличивая время транзита пищи по толстой кишке, наряду с извлечением дополнительной энергии путем усиленной бактериальной ферментации повышается абсорбция важных микроэлементов из пищи [29].

Известно, что передача сигналов SCFAs через FFAR 2 и 3 типа стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) клетками кишечника, который повышает секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона и подавляет аппетит [30][31]. Исследования на мышах показывают, что SFCAs усиливает выработку в кишечнике анорексогенного пептида YY и лептина, которые в гипоталамусе также влияют на аппетит и чувство сытости [29][32–35]. Наряду с энтероэндокринными свойствами метаболиты SCFAs проявляют и нейроактивность и способны напрямую влиять на аппетит. Так, ацетат может проходить через гематоэнцефалический барьер и усиливать гипоталамическую габанергическую нейротрансмиссию, также подавляя аппетит и снижая объем потребления продуктов с высоким содержанием жиров [36–38]. Дополнительно к снижению потребления пищи активируются различные терморегуляторные гены, что приводит к усилению митохондриальной активности, экспрессии разобщающего белка 2-го типа с повышением соотношения АМФ к АТФ, что стимулирует окислительные процессы в печени и жировой ткани через альфа2 5’-АМФ-активируемуюпротеинкиназу, и приводит к «потемнению» жировой ткани с активацией окисления липидов, подавляя накопление жира в организме и липидов в печени за счет регуляции генов PPAR alpha и белков, связанных с окислением жирных кислот [39–42]. Эти эффекты были исследованы на людях и продемонстрировали, что введение в толстую кишку смесей SCFAs, содержащих ацетат, пропионат и бутират, увеличивает окисление липидов и расход энергии в состоянии покоя у исследуемых с ожирением, что может приводить к долгосрочным преимуществам в вопросе контроля веса [43].

Наряду с обменными нарушениями при метаболическом синдроме состояние хронического системного воспаления, а уровни С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов тесно связаны с развитием ожирения и повышение сердечно-сосудистых рисков, неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета 2 типа (СД2) [44–46]. Недавно была выявлена связь между системным воспалением на фоне ожирения и развитием инсулинорезистентности [47][48]. Хотя эти причинно-следственные связи до конца не изучены, имеются данные о том, что изменения микробиоты кишечника могут влиять на передачу иммунных сигналов в контексте метаболического синдрома [49][50].

Микроорганизмы кишечника занимают внешнюю поверхность слизистого слоя кишечного эпителия, где они взаимодействуют с пищевыми компонентами, в то время как внутренний слизистый слой эпителия кишечника является преградой для их воздействия на эпителиальные клетки и попадания патогенов в системный кровоток. Некоторые бактерии также выполняют защитную функцию и препятствуют инвазии экзогенных агентов и микроорганизмов, способных нанести вред хозяину [51]. Многие комменсальные кишечные бактерии стабилизируют слизистую оболочку и способствуют обмену муцина, стимулируют выработку эндоканнабиноидов, способных уменьшать воспалительные реакции [49][50][52]. Также некоторые из бактерий способны усиливать синтез белков в соединительной ткани, что улучшает барьерную функцию слизистой оболочки [53][54]. Микробиом кишечника обеспечивает клетки эпителия энергией и строительными материалами, что стимулирует их рост и пролиферацию, усиливает секрецию слизи и нормализует проницаемость кишечной стенки, а это снижает системное воспаление и иммунореактивность [55–57].

При ожирении нарушается барьерная функция кишечника из-за наличия дисбиоза, развивается метаболическая эндотоксинемия [58]. Повышенная абсорбция бактериальных липополисахаридов (ЛПС), экспрессируемых на поверхности грамотрицательных штаммов, изменение проницаемости кишечной стенки и транслокация кишечных эндотоксинов в системный кровоток инициируют многочисленные провоспалительные пути, которые приводят к органическим изменениям в тканях и органах, сопряженных с метаболическим синдромом [59]. ЛПС клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов стимулирует toll-подобные рецепторы слизистых и периферических тканей и запускает каскад провоспалительных реакций [60][61]. Выделяется фенотип ожирения с повышенным уровнем ЛПС в плазме, при котором развивается метаболическая эндотоксинемия [60][61][62]. В сравнительном исследовании было выявлено, что уровни циркулирующих эндотоксинов на 20% выше у людей с ожирением и на 125% — у больных СД2 в сравнении со здоровыми людьми [63]. Впервые связь метаболической эндотоксинемии и ожирения была изучена на грызунах: было обнаружено, что уровень ЛПС в плазме повышается при употреблении пищи с высоким содержанием жиров, что в дальнейшем приводит к метаболической дисрегуляции, а именно к гипергликемии и инсулинорезистентности [64]. Особый интерес представляет то, что этот эффект достигался при искусственном подкожном введении ЛПС в плазму животных без увеличения потребления ими жиров с пищей, что свидетельствует о том, что провоспалительное состояние само по себе способствует нарушению обменных процессов и развитию ожирения. Потенциально восстановление баланса между резидентными микроорганизмами и врожденным иммунитетом слизистой оболочки способно ослабить системные эффекты и разорвать порочный круг метаболического синдрома.

В настоящий момент диетические рекомендации могут сводиться к увеличению потребления пре- и пробиотиков с пищей. Например, при введении пребиотической смеси ксиоолигосахарида и инулина уменьшаются провоспалительные эффекты диеты с высоким содержанием жиров, а именно снижается концентрация ЛПС в плазме и ЛПС-зависимая экспрессия ИЛ-1b [65]. У женщин с ожирением, получавших пребиотики, содержащие инулин/олигофруктозу, отмечалось увеличение популяций Bifidobacteriumи Faecalibacterium, что коррелировало со снижением концентрации ЛПС в плазме и уменьшением процентного содержания жировой ткани [66]. Возможно, вызываемая пребиотиками пролиферация комменсальных штаммов положительно влияет на структуру слизистой оболочки кишечника, что приводит к улучшению барьерной функции, и, как следствие, снижению транслокации эндотоксинов, а также ослаблению активации TLR [67]. Также этот пребиотический эффект может быть дополнительно увеличен за счет усиления синтеза глюкагоноподобного пептида 2 типа, усиливающего барьерную функцию кишечника за счет активации синтеза белков в эпителии [68]. В исследованиях на животных выявлено, что увеличение потребления пребиотиков способствует энтероэндокринной дифференцировке L-клеток кишечника и повышает уровни анорексигенных пептидов PYY иГПП-1 [33][68][69]. Добавление пребиотиков (фруктанов — 16 г/сут) увеличивает уровни PYY/GLP1 в плазме и уменьшает чувство голода, а потребление инулина в дозе 21 г/сут приводит к увеличению концентрации PYY в плазме, подавлению выработки грелина и, как следствие, снижению потребления пищи с уменьшением жировой массы [70][71]. Исследование физиологической активности сложных эфиров инулина-пропионата показало, что прием пребиотических добавок в дозе 20 г/день вызывал заметное улучшение чувствительности к инсулину и снижение концентрации маркеров системного воспаления в сравнении с контрольной группой, получавшей целлюлозу [72]. Эффект был связан с повышенными концентрациями пропионата в стуле, что указывает на важность SCFAs в инсулин-сенсибилизации пребиотиков [73]. Предлагалось множество механизмов действия пребиотиков на уровень гликемии, например, опосредованный адипонектиновый клиренс свободных жирных кислот из плазмы или системные эффекты SCFAs, усиливающие метаболизм глюкозы и снижающие уровень свободных жирных кислот [74–77]. Но даже в отсутствие четкого понимания биохимических процессов пребиотики уже доказали свою эффективность в коррекции обменных нарушений при ожирении и метаболическом синдроме.

Таким образом, связь между составом кишечной микрофлоры и развитием таких состояний, как избыточный вес, ожирение и сопутствующий им метаболический синдром, не вызывает сомнений. Множество исследований в данной области уже открыли некоторые из патофизиологических механизмов, однако многие из них еще предстоит изучить. На данном этапе существуют возможности для коррекции и профилактики развития и прогрессирования метаболических нарушений путем воздействия на микробиом кишечника посредством коррекции питания.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Климчук А.В. — определение концепции статьи, анализ данных, написание статьи; Яцков И.А. — анализ данных, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Ивашкова Е.О. — анализ данных, написание статьи; Коновалова П.С. — анализ данных, написание статьи; Крицкая Д.В. — анализ данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.