Диетотерапия является одним из основных элементов в схемах коррекции массы тела у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД2), которые патогенетически связаны через инсулинорезистентность периферических тканей. Основным принципом лечебного питания для пациентов с ожирением является ограничение калорийности диеты, степень редукции которой определяется в зависимости от возраста пациентов, их физической активности, степени выраженности ожирения, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний [1]. Поскольку в основе механизмов развития ожирения и СД2 лежит инсулинорезистентность, то при построении сбалансированных диетических рационов для таких пациентов особое внимание уделяют количеству потребляемых углеводов [2][3]. Однако известно, что даже количественно одинаковые приемы углеводной пищи приводят к различной выраженности гликемического ответа организма, что определяет необходимость персонализации диетотерапии [3]. При этом непременным условием в достижении высокой эффективности диетотерапии является учет суточных ритмов углеводного обмена. Ранее нами было показано, что у женщин с гиноидным и андроидным типами ожирения происходят нарушения суточных ритмов углеводного обмена, но опосредованы они разными механизмами. При гиноидном ожирении углеводная нагрузка провоцирует гиперинсулинемию и постпрандиальную гипогликемию, а при андроидном — инсулинорезистентность, гипергликемию и компенсаторную гиперинсулинемию, что определяет особенности патогенеза развития разных типов ожирения и нарушений углеводного обмена [4]. Показано, что не только соотношение основных нутриентов и калораж питания, но и время приема пищи и режим питания, помогают предотвратить развитие метаболических нарушений [5]. Все это указывает на ключевую роль циркадных ритмов в обмене веществ. Исследования на грызунах и людях подтверждают гипотезу о том, что потребление жиров и углеводов в определенные временные интервалы активной фазы может благотворно модулировать метаболический гомеостаз [6]. Употребление углеводов преимущественно во время ужина в рамках гипокалорийной диеты приводило к более выраженной потере веса, снижению чувства голода и улучшению метаболического статуса у людей с ожирением [7]. Улучшение гликемического контроля также наблюдалось, когда углеводы в основном употреблялись во время ужина, а белки — преимущественно в обед [8]. Кроме того, есть работы, показывающие благотворное влияние богатой углеводами диеты в начале дня: было показано, что увеличение потребления углеводов за счет жиров утром защищает от развития диабета [8] и метаболического синдрома [9].

Использование технологии непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) позволяет получать подробную информацию о колебаниях уровня глюкозы на протяжении нескольких суток с интервалом 5 минут. Благодаря этому диагностическому подходу пациент с ожирением и СД2 может определять и корригировать аномальные концентрации глюкозы, доводя их до целевого диапазона. Растет интерес к использованию технологии НМГ в клинических и исследовательских целях для расширения подходов к персонализации питания лиц с ожирением и СД2 во всех возрастных группах [10][11].

Изучить постпрандиальный уровень глюкозы в ответ на изокалорийную углеводную нагрузку в основные приемы пищи (завтрак, обед, ужин) у мужчин с разными типами ожирения.

Место проведения. Клиника Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины (Новосибирск).

Время исследования. Набор материала продолжался с января 2022-го по май 2023 гг.

Популяция

В исследовании участвовали 2 группы мужчин в возрасте от 25 до 65 лет, группа 1 — мужчины с ожирением (n=33), возраст 38,0 [ 30,0; 51] лет, ИМТ — 32,0 [ 30,5; 36,5] кг/м2, группа 2 — мужчины без ожирения (n=10), возраст 37,0 [ 35,0; 50,0] лет, ИМТ — 23,7 [ 22,8; 24,3] кг/м2. Критерии включения: 1) первичное ожирение алиментарно-конституциональной природы, 2) мужской пол, 3) возраст от 25 до 65 лет, 4) готовность воздерживаться от употребления алкоголя в период участия в исследовании, 5) для лиц без ожирения индекс массы тела (ИМТ) <25 кг/м2, для лиц с ожирением ИМТ ≥30 кг/м2. Критерии исключения: 1) вторичное ожирение, 2) избыточная масса тела ИМТ ≥25 кг/м2 и <30 кг/м2, 3) наличие диагностированного ранее сахарного диабета (СД), 4) уровень гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) менее 6% в течение 3 месяцев перед исследованием, 5) наличие сопутствующих эндокринологических заболеваний, 6) прием гормональных препаратов, сахароснижающих препаратов, 7) сменная работа.

Выборка здоровых мужчин формировалась произвольным образом из числа сотрудников ФИЦ ФМТ. Выборка мужчин с ожирением представлена пациентами, которые приходили на консультативный прием к эндокринологу с проблемой ожирения. Среди коморбидной патологии у 23 (69,7%) мужчин с ожирением в качестве основного заболевания отмечена гипертоническая болезнь, по поводу которой они получали гипотензивную терапию. У 21 (63,6%) мужчины была выявлена неалкогольная жировая болезнь печени, у 6 (18,1%) — хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта в стадии ремиссии.

Одноцентровое интервенционное одномоментное (поперечное) исследование на одной популяции.

У всех участников исследования после подписания информированного согласия проводили сбор анамнеза, клинический осмотр эндокринолога, измерение антропометрических показателей. При соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения проводили 5–6-дневную процедуру НМГ.

Исследуемым мужчинам проводили антропометрическое обследование с измерением массы тела (кг), роста (м), окружности талии (см) и бедер (см). Рассчитывали ИМТ как отношение массы тела (кг) к росту (м2). По критериям ВОЗ, ожирению соответствует ИМТ≥30 кг/м2, нормальной массе тела (НМТ) — менее 25 кг/м2. Тип ожирения оценивали по соотношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). При ОТ/ОБ<0,95 у.е. мужчин (n=17) относили к группе с подкожным типом распределения жира (ПТРЖ), при ОТ/ОБ≥0,95 у.е. (n=16) — к группе с абдоминальным типом распределения жира (АТРЖ) [13]. В группу (сравнения) вошли 10 мужчин с НМТ. НМГ проводили с помощью системы для мониторирования iPro2 и программного обеспечения CareLink® iPro (Medtronic, США). Длительность НМГ составляла 5–6 дней. Из этого периода наблюдения брали 3 дня, в которые режим физических нагрузок и трудовой деятельности не отличался от привычного. Гликемический ответ на стандартную изокалорическую углеводную нагрузку оценивался в разное время суток в разные дни. Первый и пятый дни исследования испытуемый питался как обычно, без каких-либо ограничений. Второй день исследования — углеводный завтрак, третий день — углеводный обед, четвертый день — углеводный ужин. Углеводный изокалорийный прием пищи представлен в таблице 1. Прием пищи, в частности углеводной нагрузки, проводился вне стационара. Всем пациентам исходно выдавалась карточка-раскладка, включающая количество ингредиентов и рецепт приготовления овсяной молочной каши, а также сведения о количестве хлеба и сахара. Все участники на протяжении исследования вели пищевой дневник, отражая в нем все количество потребляемой пищи. Приему пищи предшествовал период воздержания от приема еды не менее 4 часов. Исследуемым предоставляли инструкции по правилам калибровки и другим аспектам процедуры мониторирования. Калибровка осуществлялась глюкометрами OneTouch® Verio®Pro+ и тест-полосками к этим глюкометрам.

Статистический анализ проведен с использованием программы STATISTICA 10 (StatSoftInc, 2011, CША). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. С учетом небольшого объема выборки распределение большинства изученных признаков было отличным от нормального, в связи с чем применяли методы непараметрической статистики. Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, внутригрупповые различия оценивали с использованием критерия Вилкоксона. Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при 5% уровне значимости (р<0,05). При описании количественных признаков в таблицах и рисунках использовали величины медианы, 25-го и 75-го процентилей.

Проведение исследования было одобрено локальным Комитетом по биомедицинской этике Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины (заключение №23/1 от 09.12.2021). С пациентами проводили беседу, объясняющую цель и задачи исследования; от них было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Общее число участников исследования составило 43 мужчины, из них 10 мужчин с НМТ и 33 мужчины с ожирением. Анализ уровня глюкозы после приема пробного углеводного завтрака (табл. 2) показал, что у мужчин с НМТ уровень глюкозы в большинстве контролируемых временных точек был достоверно ниже относительно лиц с ожирением. Пик глюкозы в данной группе приходился на 40 минуту от начала приема пищи, и далее было отмечено плавное ее снижение. К 70 минуте средний уровень глюкозы в группе достигал исходных величин, и далее отмечалось его более плавное снижение с некоторой коррекцией в виде повышения на 100 минуте. К концу теста уровень глюкозы опускался ниже исходного (p<0,008). У мужчин с ожирением максимальный уровень глюкозы несколько запаздывал и приходился на 60 минуту от начала приема пищи, и в дальнейшем было отмечено плавное его снижение. При этом постпрандиальный уровень не достигал исходного к 120 минуте (p<0,048), и лишь к концу теста уровень глюкозы практически выходил на исходный уровень (p<0,967).

После приема углеводной нагрузки в обед (табл. 2) у мужчин с НМТ уровень глюкозы статистически значимо не отличался относительно лиц с ожирением. И только начиная со 140 минуты теста, уровень глюкозы у мужчин с НМТ становился статистически значимо ниже относительно мужчин с ожирением. При этом максимальный уровень глюкозы у мужчин с НМТ также выявлялся раньше и приходился на 50 минуту от начала теста. В максимальной точке уровень гликемии у мужчин с НМТ соответствовал уровню гликемии у мужчин с ожирением. После этого уровень глюкозы у мужчин с НМТ начинал снижаться, достигая исходного лишь к 130 минуте, а c 160 по 180 минуты теста опустился ниже исходного (p<0,05 и p<0,05) соответственно.

У мужчин с ожирением гликемическая кривая в обед практически не отличалась от утренней, за исключением того, что пик уровня глюкозы приходился на 70 минуту от начала приема пищи. К концу 120 (p<0,0003) и 180 (p<0,01) минут уровень гликемии у мужчин с ожирением не достигал исходного уровня.

После приема углеводной нагрузки в ужин (табл. 2) у мужчин с НМТ уровень глюкозы исходно и на 10 минуте был достоверно ниже относительно мужчин с ожирением. Далее, несмотря на то что у мужчин с ожирением уровень глюкозы был несколько выше, статистически значимые различия в показателях уровня глюкозы между группами отсутствовали. И лишь в конце теста, начиная со 140 по 180 минуты, разница в показателях уровня глюкозы также достигла достоверных величин. Максимальный уровень глюкозы у мужчин с НМТ, как и в обед, приходился на 50 минуту. После этого уровень глюкозы начинал более плавно снижаться относительно утреннего и обеденного приемов углеводной пищи, достигая исходного уровня лишь к 170 минуте теста, а к 180 он снизился достоверно относительно исходного уровня (p<0,05). У мужчин с ожирением в целом уровни глюкозы не отличалась от утренней и обеденной нагрузок, с пиком уровня глюкозы на 60 минуте от начала приема пищи, как и в завтрак. К концу 120 и 180 минутам уровень гликемии также не опустился до исходного уровня (p<0,0005 и p<0,05 соответственно).

Учитывая особенности утилизации глюкозы у мужчин, имеющих разные типы распределения жировой ткани, был проведен сравнительный анализ гликемических кривых у мужчин с подкожным (ПТРЖ), ИМТ — 32,7 [ 31,5; 33,7] кг/м2 и абдоминальным типами распределения жира (АТРЖ) ИМТ — 35,4 [ 30,6; 36,1] кг/м2 (p=0,179). Исходно в группах натощак определяли уровень инсулина, его уровень статистически значимо (p<0,05) увеличивался от группы мужчин с НМТ, к группе с ПТРЖ и АРТЖ и составил: 2,7 [ 1,1; 2,6] мкЕд/мл, 7,4 [ 2,0; 8,7] мкЕд/мл, 11,3 [ 5,5; 35,5] мкЕд/мл соответственно в исследуемых группах, что было охарактеризовано как компенсаторная гиперинсулинемия, направленная на поддержание нормального уровня глюкозы. Уровень инсулина отразился и на индексе НОМА, который также статистически значимо (p<0,05) различался и составил в группах мужчин с НМТ, ПТРЖ и АТРЖ: 0,6 [ 0,6; 16], 1,5 [ 1,2; 2,5] и 2,7 [ 2,1; 4,8] соответственно. Повышенный уровень индекса НОМА в группе мужчин с АТРЖ свидетельствовал о формировании у них инсулинорезистентности.

Анализ гликемической кривой после приема пробного углеводного завтрака (рис. 1), показал, что у мужчин с ПТРЖ, начиная с 60 минуты, уровень глюкозы был несколько ниже относительно мужчин с АТРЖ, но достоверной разницы выявлено не было. Обращает внимание, что пик глюкозы у мужчин с ПТРЖ, как и у мужчин с НМТ, приходился на 40 минуту от начала приема пищи, в то время как у мужчин с АТРЖ — на 70 минуту. У мужчин ПТРЖ к 130 минуте уровень глюкозы практически достиг исходного, а у мужчин с АТРЖ к 160 минуте еще достоверно превышал исходные значения (p<0,05), и только к 180 минуте уровень глюкозы достоверно не отличался от исходного. Начиная с 60 минуты уровень гликемии у мужчин с ПТРЖ и АТРЖ был достоверно выше относительно мужчин с НМТ.

Анализ гликемической кривой после приема пробного углеводного обеда (рис. 2) показал, что у мужчин с ПТРЖ уровень глюкозы был несколько ниже относительно мужчин с АТРЖ, но достоверной разницы на протяжении 3 часов выявлено не было. Пик глюкозы у мужчин с ПТРЖ приходился на 50 минуту, а у мужчин с АТРЖ, как и в завтрак, на 70 минуту. После данного приема пищи у мужчин с ПТРЖ уровень глюкозы достигал исходного к 160 минуте, а у мужчин с АТРЖ — только к 180 минуте. Начиная с 130 минуты уровень гликемии у мужчин с АТРЖ был достоверно выше относительно мужчин с НМТ, существенной разницы по уровню глюкозы между мужчинами с ПТРЖ и НМТ после обеденного приема углеводной пищи выявлено не было.

Анализ гликемической кривой после приема пробного углеводного ужина (рис. 3) выявил практически одинаковые кривые у мужчин с ПТРЖ и НМТ. Гликемическая кривая у мужчин с АТРЖ была достоверно выше относительно мужчин с ПТРЖ. Пик глюкозы у мужчин с ПТРЖ приходился на 60 минуту и практически совпадал с максимумом у мужчин с АТРЖ. После данного приема пищи у мужчин с ПТРЖ уровень глюкозы достиг исходного к 160 минуте, а у мужчин с АТРЖ к 180 минуте еще достоверно превышал исходные значения (p<0,05). Начиная со 130 минуты, уровень гликемии у мужчин с АТРЖ был достоверно выше относительно мужчин с НМТ, существенной разницы по уровню глюкозы между мужчинами с ПТРЖ и НМТ после обеденного приема углеводной пищи выявлено не было.

Известно, что углеводы являются макронутриентами, оказывающими наибольшее влияние на постпрандиальный уровень глюкозы в крови. Диетотерапия ожирения и сахарного диабета, как правило, включает преимущественно диетические ограничения по количеству, типу и распределению углеводов в питании [11]. Однако в настоящее время получено недостаточное количество научно обоснованных сведений о том, как следует распределять потребление углеводов лицам с ожирением в течение дня. В проведенных исследованиях показано, что распределение потребления углеводов в течение дня на несколько приемов пищи и перекусов может быть полезным для контроля уровня глюкозы в крови после приема пищи [12]. Пациенты с СД2, которые потребляли завтрак с высоким содержанием энергии и углеводов, и ужин с низким потреблением энергии и углеводов, показали положительный ответ в виде отсутствия высоких значений постпрандиального уровня глюкозы крови в сочетании с увеличением уровня глюкагоноподобного пептида-1 и инсулина в сравнении, если завтрак был низкокалорийный и содержал небольшое количество углеводов [13]. С другой стороны, эти результаты противоречат данным исследователей, показавших, что женщинам с гестационным СД следует потреблять на завтрак небольшое количество углеводов, так как у них выявляют выраженное постпрандиальное повышение уровня глюкозы по утрам, ассоциированное с повышенной резистентностью к инсулину в это время суток [14].

Постпрандиальная гипергликемия ассоциирована с целым рядом патологических состояний, проявляющихся микро- и макрососудистыми повреждениями, усилением гликирования белков и поддержанием системного воспаления, прогрессированием эндотелиальной дисфункции и др. [15]. Постпрандиальная гипергликемия в большей степени по сравнению с гликированным гемоглобином и уровнем глюкозы натощак ассоциирована с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, инсульта или с госпитализацией по поводу сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца без СД2 в анамнезе [16]. Таким образом, это крайне важный параметр, предопределяющий диетическую стратегию, как у пациентов с СД2, так и у большой группы лиц с ожирением и метаболическим синдромом. Анализ подходов к питанию, как у здоровых, так и у пациентов с ожирением и СД2, показал, что эффективным на данный момент считается питание с использованием цельнозерновых продуктов, фруктов, овощей, орехов, бобовых, молочных продуктов [17].

В проведенном исследовании прием изокалорийной углеводной нагрузки в разные стандартные приемы пищи (завтрак, обед, ужин) показал, что у мужчин с НМТ наиболее интенсивная утилизация глюкозы происходит утром во время завтрака. Максимальный уровень глюкозы небольшой, пик наблюдается довольно рано, на 40 минуте от начала приема пищи, достигая к 60 минуте исходного уровня. Во второй половине дня (обед и ужин) толерантность снижается, а исходный уровень достигается лишь к 130 и 170 минутам соответственно. Снижение толерантности к углеводам у лиц без ожирения в вечернее время подтверждается в ряде исследований [4]. Последние исследования показывают, что у лиц с нормогликемией повышение чувствительности к инсулину в утренние часы связано с часовым репрессором Rev-Erbα/β, который экспрессируется в мозге, печени, сердце, легких, жировой ткани, скелетных мышцах. Rev-Erbα/β признан в качестве основного регулятора метаболизма, митохондриального биогенеза, воспалительного ответа и фиброза [18]. Нарушение на молекулярном уровне в центральных циркадных часах, в частности в регуляторной функции Rev-Erbα/β, связано с синдромом «утренней зари», который возникает у большинства пациентов с ожирением и СД2, и заключается в повышении уровня гликемии в ранние утренние часы [19]. Кроме того, на постпрандиальный уровень глюкозы во многом влияет гликемический индекс продуктов. Потребление богатой энергией еды вечером приводило к значительно более высокой реакции глюкозы и инсулина по сравнению с ее потреблением утром. Примечательно, что этот эффект был наиболее выражен вечером на диете с высоким ГИ. Это подтверждает, что качество углеводов в определенное время дня резко влияет на гликемический контроль в течение дня [20].

У пациентов с ожирением во все приемы пищи уровень постпрандиальной гликемии был выше относительно мужчин с НМТ, но, как оказалось, это в большей степени касалось лишь пациентов с АТРЖ. Пациенты с ПТРЖ отличались от здорового контроля лишь во время завтрака. Полученные данные во многом схожи с результатами, полученными при проведении глюкозотолерантного теста у женщин с разными типами ожирения [4]. Показано, что у пациентов с ожирением, особенно с АТРЖ, прием углеводов на ужин приводит к большему подъему гликемии, чем то же количество углеводов, съеденное на завтрак и обед. Инсулинорезистентность в вечернее время может быть связана с суточными колебаниями уровня свободных жирных кислот и их влиянием на утилизацию глюкозы мышцами. Повышенный уровень СЖК плазмы в вечернее время может способствовать снижению чувствительности к инсулину мышцами. Считается, что вечером идет переключение энергообмена на жировой тип и СЖК становятся преимущественным субстратом окисления.

На постпрандиальный уровень глюкозы могут оказывать влияние разные факторы, например ген, определяющий активность амилазы слюны, непереносимость лактозы и/или других олиго-, ди-, моносахаридов, физические нагрузки, выполняемые накануне исследования, прием алкоголя, состав и особенность микробиоты кишечника, частота пережевывания пищи и др. [21].

Интересным оказалось и то, что максимальные пики уровня глюкозы у мужчин с НМТ приходились утром на 40 минуту теста, а в обед и ужин — на 50 минуту, в то время как у мужчин с ожирением, особенно с АТРЖ, пики запаздывали, приходясь утром и в обед на 70, а в ужин на 60 минуты.

Полученные данные следует учитывать в клинической практике как при проведении теста толерантности к глюкозе, так и при оценке гликемической кривой на стандартный завтрак. Кроме того, исходя из полученных результатов, лицам с нормальной массой тела не рекомендуется на завтрак принимать пищу, состоящую преимущественно из углеводов, так как высокая усвояемость углеводов в данное время суток может приводить к развитию постпрандиальной гипогликемии. Лицам с ожирением, особенно имеющим абдоминальный тип распределения жировой ткани, прием пищи, включающей быстроусвояемые углеводы, пусть даже в изокалорическом эквиваленте, должен быть ограничен во все приемы пищи.

Ограничением исследования является малый объем выборки, включение в исследование только лиц мужского пола, а также то, что углеводная нагрузка была недостаточно стандартизированной и проводилась участниками в домашних условиях, т.е. без контроля со стороны исследователей.

С учетом полученных результатов дальнейшие исследования планируются в направлении оценки постпрандиального уровня глюкозы на белковые и смешанные пищевые нагрузки, для определения патогенетических подходов к индивидуализированной диетотерапии с учетом гетерогенности распределения жировой ткани в организме.

Выделение фенотипов ожирения с абдоминальным или подкожным типами распределения жировой ткани способствуют выявлению особенностей регуляции углеводного обмена и, как следствие, определяет разный уровень риска развития СД2 и его осложнений. В этой связи сочетание НМГ с мониторингом диеты может существенно повысить эффективность лечебных мероприятий при ожирении и определить патогенетический подход к персонализированной диетотерапии.

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках выполнения государственного задания учреждения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Пинхасов Б.Б. — разработка дизайна исследования, анализ полученных данных, написание текста; Сорокин М.Ю. — сбор материала, обработка материала; Селятицкая В.Г. — разработка концепции исследования, критическая интерпретация результатов, написание текста, одобрение финальной версии рукописи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой части работы.