Избыток андрогенов и их предшественников является одной из ведущих причин нарушений менструального цикла и репродуктивной функции у женщин. К самым распространенным причинам гиперандрогении относятся синдром поликистозных яичников (СПКЯ), врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), синдром Кушинга и андроген-продуцирующие опухоли различной локализации.

17-гидроксипрогестерон (17-ОН-прогестерон, или 17-OHP) — промежуточный стероид в биосинтезе андрогенов, эстрогенов и глюкокортикоидов, продукт метаболических превращений прогестерона и 17-гидроксипрегненолона [1]. Исследование уровня 17-OHP является обязательным этапом в диагностическом поиске генеза гиперандрогении. Повышение уровня базального 17-OHP выше 30 нмоль/л (выше 100 нмоль/л при стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ)) в сочетании с типичными проявлениями заболевания позволяет судить о наличии у пациента ВДКН, тогда как его определение в «серой зоне» (базальный уровень 6–30 нмоль/л или 30–45 нмоль/л при стимуляции АКТГ) не всегда сочетается с наличием ВДКН, может являться следствием носительства гетерозиготных мутаций CYP21A2 и требует проведения генетического исследования [2].

Дефицит 21-гидроксилазы является наиболее распространенной причиной гиперандрогении и бесплодия у женщин детородного возраста, что нередко приводит к гипердиагностике ВДКН на основании сходства клинических симптомов и лабораторных отклонений без проведения генетического тестирования. Стоит отметить, что длительный избыток АКТГ может приводить к гиперплазии ткани надпочечников и формированию вторичных опухолей у пациентов с некомпенсированными классическими формами ВДКН. Клиническое течение андроген-продуцирующих опухолей характеризуется сходной клинической картиной с ВДКН, что затрудняет диагностику и вкупе с редкой распространенностью часто приводит к позднему выявлению и лечению заболевания.

Представленный случай является первым описанием в российской научной литературе редкого варианта опухоли надпочечника, продуцирующей метаболиты стероидогенеза, включая 17-ОНР, и применения мультистероидного гормонального анализа сыворотки крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) и методов генетического анализа для дифференциальной диагностики генеза гиперандрогении.

Пациентка 32 лет была госпитализирована в Институт клинической эндокринологии ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в июле 2022 г. с жалобами на нарушение менструального цикла. Из анамнеза известно: менархе установилось в 13 лет, менструальный цикл был регулярным, беременностей не было. C 25 лет начала отмечать нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, в течение 6 лет получала различные схемы оральных контрацептивов без значимого эффекта.

Впервые повышение уровня 17-ОНР до 20,89 нмоль/л выявлено в 2020 г. Учитывая отсутствие возможности проведения теста с синтетическим аналогом АКТГ, выполнено исследование 11 частых мутаций гена CYP21A2 — патогенных и вероятно-патогенных вариантов обнаружено не было. Учитывая повышение уровня 17-OHP и клиническую картину (нарушение менструального цикла, первичное бесплодие), заподозрена неклассическая форма ВДКН. Инициирована терапия глюкокортикоидами — дексаметазон 0,5 мг с последующей титрацией дозы до 1 мг, однако уровень 17-OHP оставался повышенным.

В феврале 2021 г. по месту жительства проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) органов забрюшинного пространства, выявлено образование левого надпочечника размерами 2,8х2,4х2,2 см, был рекомендован динамический контроль. Через год выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) надпочечников с контрастным усилением, подтверждено наличие образования левого надпочечника размерами 3,9х2,9х2,6 см, неоднородной структуры, плотностью в нативную фазу 22–28 НU с неравномерным накоплением контрастного вещества. По месту жительства исследованы уровни метилированных катехоламинов: метанефрин суточной мочи — 316,0 мкг/сут, норметанефрин — 1084,0 мкг/сут (референсный интервал и факт наличия консерванта неизвестны), согласно выписному эпикризу из истории болезни, заподозрена феохромоцитома.

При осмотре в отделении обращало на себя внимание изменение внешности по кушингоидному типу: перераспределение подкожно-жировой клетчатки, «лунообразное лицо», матронизм. На фоне приема 1 мг дексаметазона уровень 17-OHP составил 76,2 нмоль/л, результаты гормонального исследования представлены в таблице 1. В связи с отсутствием клинических проявлений гирсутизма подсчет гирсутного числа не проводился.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза объем яичников: правый — 9,2 см3, левый — 8,7 см3, структура яичников однородная, со множественными фолликулами диаметром 0,4–0,8 см по периферии и в центре. Толщина эндометрия 0,3 см, признаки гипоплазии матки.

По данным МСКТ визуализировано образование левого надпочечника с четкими ровными контурами размерами 3,5х3,4х3,2 см, плотностью в нативную фазу от 12 HU до 17 HU, с наличием многочисленных сосудов в структуре, при контрастном усилении накапливает контраст, плотность по фазам 70–160–75 HU (артериальная-венозная-отсроченная) (рис. 1). Коэффициент абсолютного вымывания контрастного вещества — 59%, относительного — 53%. КТ-характеристики соответствуют злокачественному фенотипу.

Проведено исключение гормональной активности данного образования. Данных за феохромоцитому/параганглиому и первичный гиперальдостеронизм не получено (табл. 1).

Ввиду отсутствия подавления 17-OHP на фоне приема больших доз глюкокортикоидов, а также развития ятрогенного гиперкортицизма рекомендовано постепенное уменьшение дозы дексаметазона с дальнейшей отменой препарата.

В октябре 2022 г., в ходе повторной госпитализации в Центр, после отмены дексаметазона сохранялось повышение 17-OHP до 54,3 нмоль/л, снижение общего тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) (табл. 1).

Дополнительно выполнено полное секвенирование гена CYP21A2 по Сэнгеру — патогенных и вероятно патогенных вариантов, а также вариантов с неизвестной клинической значимостью не обнаружено.

Учитывая отсутствие клинических проявлений гиперандрогении, отсутствие подавления 17-OHP на фоне ранее проводимой терапии высокими дозами дексаметазона, диагноз неклассической формы ВДКН поставлен под сомнение.

На фоне отмены дексаметазона отмечалось отсутствие подавления утреннего кортизола крови в ходе ночного подавляющего теста (НПТ) с 1 мг дексаметазона, однако свободный кортизол суточной мочи и вечерней слюны оставались в пределах референсных значений, без подавления уровня АКТГ (табл. 1), что было расценено как субклинический эндогенный гиперкортицизм.

Ввиду неоднозначности клинической картины проведен мультидисциплинарный консилиум при участии эндокринологов, гинекологов и эндокринных хирургов. По итогам консилиума, учитывая высокий онкологический риск образования левого надпочечника, а также невозможность полностью исключить гиперпродукцию образованием метаболитов глюкокортикоидного ряда, принято решение о проведении оперативного лечения в объеме левосторонней адреналэктомии с опухолью.

В до- и послеоперационном периоде выполнен мультистероидный анализ сыворотки крови методом ВЭЖХ-МС/МС. После проведения левосторонней адреналэктомии отмечено снижение уровней прогестерона, 17-OHP и 21-дезоксикортизола ниже предела детектирования, что попадает в референсный интервал (табл. 2).

Гистологическая картина удаленной опухоли соответствует смешанноклеточной аденоме коры надпочечника (по системе Weiss — 0 баллов). На рис. 2 представлено микроскопическое строение опухоли. При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) выявлена позитивная реакция опухолевых клеток с меланом А, ингибином α и SF1, индекс пролиферации Ki67 составил 5,6%.

После адреналэктомии пациентка отметила восстановление регулярного менструального цикла без медикаментозной терапии. Через 4 мес после хирургического лечения при повторной госпитализации 17-OHP — 4,02 нмоль/л. Данных за эндогенный гиперкортицизм не получено (табл. 1).

Учитывая значение кортизола крови утром в «серой» зоне, снижение уровня кортизола в суточной моче, проведена проба с инсулиновой гипогликемией. Согласно полученным результатам (повышение кортизола крови до 507 нмоль/л на фоне гипогликемии), надпочечниковая недостаточность была исключена.

На основании данных ИГХ, нормализации гормональных лабораторных показателей стероидогенеза, уровней кортизола крови и суточной мочи в послеоперационном периоде сделан вывод об автономной гиперпродукции удаленной опухолью метаболитов стероидогенеза, включая 17-OHP.

Пациентка планирует беременность.

Проблема дифференциальной диагностики синдрома гиперандрогении часто встает перед эндокринологами и гинекологами. Опухолевый генез этого состояния поддается радикальному лечению. Подходы к консервативному лечению неопухолевого генеза синдрома определены в консенсусах европейских и американских специалистов [3][4].

Нами представлено клиническое наблюдение пациентки 32 лет с жалобами на нарушение менструального цикла, первичное бесплодие, отклонениями в стероидогенезе по результатам мультистероидного профиля (повышение 17-OHP) и образованием надпочечника по данным МСКТ. Первоначально установленный диагноз нВДКН не был подтвержден по данным клинического течения заболевания (отсутствие подавления 17-ОНР на фоне терапии высокими дозами дексаметазона, отсутствие гирсутизма), отрицательных результатов полного секвенирования гена CYP21A2. После проведения адреналэктомии с опухолью отмечена полная нормализация уровня метаболитов стероидогенеза: прогестерона, 17-OHP, 21-дезоксикортизола и восстановление менструального цикла.

Проявления заболевания для большинства пациенток с нВДКН включают в себя гирсутизм и акне в сочетании с нарушениями менструального цикла, у части пациенток — первичное бесплодие или привычное невынашивание беременности. Для коррекции гиперандрогении применяется терапия препаратами оральных контрацептивов или глюкокортикоидов (по показаниям). В представленном клиническом случае пациентки проводимое лечение супрафизиологическими дозами глюкокортикоидов не только не привело к снижению уровня 17-OHP и восстановлению менструального цикла, но стало причиной развития ятрогенного гиперкортицизма.

Было предположение о наличии у пациентки вторичной опухоли надпочечника в сочетании с нВДКН. Согласно современным представлениям, развитие гиперплазии и образований надпочечников связано с их избыточной стимуляцией АКТГ и является следствием длительной декомпенсации заболевания [5]. Среди пациентов с классической формой ВДКН у 11–58% выявляется узловая гиперплазия надпочечников, а у пациентов более старшего возраста структурные изменения надпочечников могут выявляться до 82% случаев [6]. Образования надпочечников, по данным работы Nermoen I. и коллег, выявлялись в 29,3% случаев среди пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы [5]. Согласно данным метаанализа, проведенного в 2016 г., в 0,8–5,9% случаев инциденталом надпочечников по результатам лабораторных исследований был установлен диагноз дефицита 21-гидроксилазы, при этом данные генетического тестирования позволяли однозначно верифицировать диагноз в 0,8% и свидетельствовали о носительстве в 10,2% случаев [7]. Показатель 0,8% свидетельствует о более частой встречаемости дефицита 21-гидроксилазы у пациентов с инциденталомой надпочечников по сравнению с общей популяцией. По результатам крупного популяционного исследования, проведенного шведскими учеными в 2005–2019 гг., среди 26 573 пациентов с инциденталомами в 20 случаях (0,08%) выявлялся дефицит 21-гидроксилазы (7 пациентов с классическими формами ВДКН (0,03%), 13 (0,05%) — с нВДКН) [8]. Стоит отметить, что среди 144 124 пациентов контрольной группы без подтвержденных образований надпочечников нВДКН была выявлена в единственном случае.

В представленном клиническом случае был сделан вывод о наличии у пациентки гормонально активного образования надпочечника с редкой гиперпродукцией метаболитов стероидогенеза (17-OHP, 21-дезоксикортизола, прогестерона) на фоне нарушения работы нескольких ферментов стероидогенеза: 3βHSD2, P450C17, P450c11β (рис. 3). Большую роль в постановке диагноза, подтверждении надпочечникового генеза гиперандрогении сыграл анализ мультистероидного профиля. Проведение рутинных гормональных исследований выявило только изолированное повышение уровня 17-OHP, тогда как применение хромато-масс-спектрометрических методов исследования позволило одновременно провести качественную и количественную оценку содержания различных стероидных гормонов и их метаболитов и выявить вышеописанные нарушения их синтеза.

Несмотря на злокачественный фенотип образования по данным МСКТ, гистологическое исследование удаленной опухоли определило ее доброкачественную природу. Позитивная иммуноэкспрессия мелана А, ингибина α и SF1 характерна для стероидпродуцирующих опухолей коры надпочечников независимо от их потенциала злокачественности [9].

При дефиците 21-гидроксилазы определяется повышение 17-OHP в сочетании с андростендионом и тестостероном, снижение кортизола, при сольтеряющей форме — дополнительно повышается 21-дезоксикортизол, снижается альдостерона, при дефиците — 11β-гидроксилазы: повышение 11-дезоксикортикостерона (основной маркер), 11-дезоксикортизола, тестостерона, снижение альдостерона. Для дефицита 17a-гидроксилазы характерно снижение кортизола, андрогенов, в том числе 17-OHP, тестостерона, повышение предшественников минералокортикоидов: 11-дезоксикортизола, кортикостерона.

Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников являются крайне редкой причиной гиперандрогении у женщин. В недавнем популяционном исследовании, включавшем 1287 человек, был зарегистрирован единственный случай избытка андрогенов опухолевого генеза (0,1%) [10]. По данным другого исследования, включавшего 1205 человек, андроген-продуцирующие опухоли были выявлены у 20 человек (1,7%) [11]. Вариант автономной секреции отдельных метаболитов стероидогенеза является еще менее распространенным. В мировой литературе описание данной патологии представлено в виде единичных клинических наблюдений [12], и истинная ее частота остается неизвестной.

Представленное клиническое наблюдение является особенно интересным ввиду крайне малой распространенности опухолей надпочечников, с сочетанной гиперпродукцией различных метаболитов стероидогенеза, включая 17-OHP. Диагностика осложняется схожестью клинических проявлений с нВДКН, что нередко приводит к назначению нерациональной терапии и позднему выявлению заболевания, а также отсутствием рутинных специфических диагностических тестов, позволяющих однозначно диагностировать именно образование надпочечника в качестве первопричины гиперандрогении.

Пациентам с клинико-лабораторными признаками гиперандрогении, у которых не удается однозначно установить причину заболевания, рекомендуются проведение мультистероидного анализа крови методом ВЭЖХ-МС/МС, применение высокоточных визуализирующих методов исследования надпочечников и яичников (МРТ органов малого таза, МСКТ надпочечников), генетическое исследование на выявление мутаций гена CYP21A2 как ведущей причины развития ВДКН.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России «Разработка новых технологий диагностики и мониторинга опухолей коры надпочечников с использованием метаболомных и протеомных технологий», рег. No 123021300098-7.

Генетическое исследование выполнено в рамках гранта «Создание и развитие научного центра мирового уровня “Национальный центр персонализированной медицины эндокринных заболеваний”» (соглашение №075-15-20220310)», рег. No 122112200001-4.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с членами редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Е.А. Трошиной и Н.Г. Мокрышевой.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.