Ожирение обозначено как неинфекционная пандемия, и с его развитием ассоциируют рост частоты случаев сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Между тем эти патологии прежде всего взаимосвязаны с метаболически нездоровым ожирением (МНО), которое характеризуется преимущественным увеличением объема висцерального жира. Этим термином определяют ожирение (ИМТ≥30 кг/м²) и наличие не более двух компонентов метаболического синдрома (МС), в соответствии с наиболее часто используемыми критериями (Meigs и соавт) [1]:

1) увеличенная окружность талии (ОТ) (>102 см для мужчин; >88 см для женщин);

2) триглицериды (ТГ) ≥1,65 ммоль/л;

3) низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (мужчины <1,03 ммоль/л, женщины <1,29 ммоль/л);

4) артериальная гипертензия (АГ) (≥130/≥85 мм рт.ст.);

5) и нарушение гликемии (≥5,55 ммоль/л или прием антидиабетических препаратов (АДП)) или сахарный диабет (СД) [1].

Между тем увеличение ОТ является закономерным следствием роста ИМТ и, таким образом, в существенно меньшей степени имеет прямую связь с СС-риском, чем АГ, дислипидемия (ДЛП) и дисгликемия, которые значимо связаны со смертностью от всех причин и ССЗ [2]. Кроме того, долговременные наблюдения продемонстрировали, что основанное на вышеперечисленных критериях разделение на метаболически здоровое ожирение (МЗО)/МНО отличается низкой точностью, так как сохранение нормального метаболизма при таком делении носит временный характер. Как показало исследование здоровья медсестер, через 20 лет значительно большее число женщин с МЗО формирует метаболические нарушения по сравнению с женщинами без ожирения (84% против 68%) [3]. Опираясь на эти факты, мы решили провести поиск более чувствительных маркеров метаболического нездоровья, сопоставив кандидатные маркеры у пациентов, которые имели 0 «агрессивных» компонентов МС (АГ, ДЛП, дисгликемия), и пациентов, которые имели какое-либо число этих проявлений. Как кандидатные, мы рассмотрели параметры, которые обсуждаются в качестве маркеров МНО, но еще не вполне доказали свою значимость: резистентность к лептину и грелину, нарушение продукции инкретинов, провоспалительный статус [4]. Многие авторы обозначают как биомаркер МЗО более высокие концентрации адипонектина по сравнению с МНО [5], однако точное значение (cut off) для разделения не установлено. Сложность оценки резистентности к лептину (РЛ) детерминирована отсутствием четких критериев этого состояния. Предлагается использовать для подтверждения РЛ определение лептина натощак [6], уровня растворимых рецепторов лептина (рРцЛ) в циркуляции [7], оценку индексов и математических моделей, включающих, кроме определения лептина, соотношения лептина, рРцЛ и ИМТ [7], а также изменения его постпищевого уровня [8]. Оценка постпищевой динамики представляется достаточно простым и доступным в реальной клинической практике методом диагностики чувствительности к гормонам, регулирующим энергетический баланс. При этом в норме уровни орексигенных гормонов (грелин) выше натощак и снижаются после еды, а уровни анорексигенных гормонов (инсулин, лептин, глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) низки натощак и повышаются после еды. При наличии резистентности уровень орексигенного гормона будет низким натощак и не снижается после еды, а уровень анорексигенного гормона будет высок натощак и не повышается после еды. Это достаточно хорошо продемонстрировано в отношении резистентности к инсулину и грелину. Для ожирения характерна гиперинсулинемия как натощак, так и после еды, без существенного изменения его уровня в постпищевом статусе. Известно, что уровень инсулина у здоровых худощавых людей натощак находится в диапазоне 3–15 мЕд/л или 21–105 пмоль/л, а значения натощак выше 115 пмоль/л при эугликемии следует считать гиперинсулинемией [9]. Установлено, что при ожирении уровень грелина натощак значительно ниже (в среднем на 50–68%), чем у людей с нормальной массой тела [10], а после еды при нормальной массе тела снижается на 30–50% (с 60-й минуты после приема пищи) [11], а при ожирении недостаточно подавляется или аномально повышается после еды [12]. Между тем в нашем более раннем исследовании [13] мы обнаружили, что разные пациенты с ожирением имеют различную динамику грелина в постпищевом статусе: у 39,2% отмечалось адекватное подавление грелина после стандартного углеводного завтрака, у остальных была аномальная динамика. При этом пациенты с адекватной постпищевой динамикой имели более высокий уровень грелина натощак и меньшую представленность метаболических нарушений [13]. Анорексигенный гормон лептин в норме должен повышаться в постпищевом статусе, а при развитии резистентности он будет высоким постоянно. Однако результаты его оценки в постпищевом статусе противоречивы [14]. Хроническое переедание приводит к развитию гиперлептинемии, и его уровень становится высоким натощак без существенной динамики в постпищевом статусе. Из других гормонов, участвующих в регуляции энергетического баланса, значительное место в предикции развития метаболических нарушений, особенно нарушений обмена глюкозы и липидов, отводится инкретинам — гормонам ЖКТ, регулирующим секрецию инсулина. В настоящее время оценка их динамики при развитии ожирения неоднозначна: ряд авторов отмечают повышение уровня либо глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) [15], либо глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) [16] натощак, расценивая высокий тощаковый уровень инкретинов как маркер метаболического нездоровья. В других исследованиях отмечался как низкий уровень инкретинов натощак, так и отсутствие адекватного (более 50%) повышения их секреции в постпищевом статусе [17]. Однако сравнительного анализа постпищевой динамики в зависимости от статуса метаболического здоровья в этом исследовании не выполнялось. В вышеупомянутом нашем исследовании [13] уровень ГИП натощак был значимо снижен по сравнению со здоровым контролем, а уровень ГПП1 — повышен. Аномальная постпищевая динамика ГПП1 была ассоциирована с гипертриглицеридемией, а аномальная постпищевая динамика ГИП — с повышением уровня глюкозы и инсулинорезистентностью. Для оценки провоспалительного статуса наиболее часто используется уровень С-реактивного белка (СРБ), однако он является достаточно поздним маркером метаболических нарушений, чаще следуя за ними, чем предшествуя им. Поэтому мы сосредоточились в своем исследовании на особенностях гормонального статуса у пациентов с метаболически здоровым и метаболически нездоровым ожирением, оцененным как по принятым в настоящее время критериям, так и по «жестким» критериям, по которым метаболически здоровым считалось ожирение в отсутствие метаболических нарушений.

Изучить взаимосвязи между динамикой уровня гормонов, вовлеченных в энергетический гомеостаз, в пробе со стандартным углеводным завтраком и метаболическим здоровьем.

Место проведения. Исследование проводилось в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, с использованием базы данных НМИЦ Алмазова.

Время исследования. Обследование пациентов с ожирением было выполнено в период с августа 2018 по март 2022 гг. в соответствии с критериями включения и невключения. Соответственно, продолжительность периода включения составила 3,5 года. Изучаемые популяции

В исследовании изучались 2 клинические группы.

1 — группа пациентов с ожирением. Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет с ИМТ≥30 кг/м²; документально оформленное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: патология сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия (АГ) с нецелевыми уровнями артериального давления (АД), наличие в анамнезе инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, стенокардии, хронической сердечной недостаточности выше 2-го функционального класса по NYHA, аритмий высокого риска); наличие сахарного диабета (СД); наличие заболеваний, сопровождающихся изменением функции щитовидной железы; хроническая патология почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Часть пациентов получала антигипертензивную (20%) и гиполипидемическую (2,2%) терапию, которая была стабильна на протяжении не менее трех месяцев до включения в исследование, это были препараты группы ингибиторов АПФ (44,5%), сартаны (33,2%), блокаторы кальциевых каналов (16,7%), В-блокаторы (5,6%) и розувастатин (100%).

2 — группа здоровых людей, сотрудников НМИЦ им. В.А. Алмазова, подписавших информированное согласие и не имевших каких-либо хронических заболеваний, включая дислипидемию, нарушение углеводного обмена, артериальную гипертензию и ожирение по результатам диспансеризации.

Выборка формировалась произвольным способом на основании обследования, включавшего сбор анамнеза, определение антропометрических и лабораторных показателей в соответствии с заданными критериями.

Поперечное не интервенционное исследование случай-контроль НМИЦ им. В.А. Алмазова. В исследование включались пациенты с ожирением, соответствующие критериям включения и исключения и согласившиеся принять участие в исследовании (подписавшие информированное согласие). Контрольная группа представлена здоровыми сотрудниками НМИЦ им. В.А. Алмазова, сопоставимыми по возрасту, полу, без отклонений в показателях углеводного и липидного обменов, массы тела (ИМТ<25 кг/м²) и без артериальной гипертензии

Методы стандартизации питания

Для стандартизации питания включенных пациентов давались рекомендации по коррекции питания: умеренное гипокалорийное питание 15 ккал/кг (углеводы 45–55%, белки 15–20%, жиры 20–35%, клетчатка 35 г/сут) или из расчета на идеальную массу тела по формуле Миффлина-Сан Жеора с коррекцией на уровень физических нагрузок. Уровень гормонов и адипокинов у пациентов с ожирением также был оценен после стандартного завтрака. Стандартный углеводный завтрак включал: 2 куска хлеба (50 грамм черного хлеба), 1 небольшой фрукт (яблоко 200 г или апельсин 200 г) и стакан сладкого сока (250 мл).

Методы регистрации исходных показателей

Для исключения пациентов с патологией печени проводился анализ крови на АЛТ, АСТ, общий билирубин, патологией почек — креатинин, скорость клубочковой фильтрации (расчет по Кокрофту-Голту), с патологией углеводного обмена — уровень глюкозы плазмы натощак. Исключение патологии со стороны сердечно-сосудистой системы проводилось анамнестически (наличие в анамнезе инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности III–IV ФК (NYHA), АГ с нецелевыми уровнями АД).

Методы регистрации антропометрических данных

При включении в исследование всем пациентам выполнялся физикальный осмотр: измерение роста в см, веса — в кг, расчет ИМТ в кг/м², измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ) в см, измерения уровня АД в мм рт.ст.

Методы регистрации биохимических и метаболических параметров

Оценку биохимических параметров проводили с использованием автоматического анализатора (Cobas c311, Roche, автоматизированный биохимический анализатор, Швейцария) и коммерческих наборов (наборы реагентов Roshe, Швейцария).

Референсные значения для различных биохимических параметров: глюкоза в плазме натощак 3,30–6,10 ммоль/л с диапазоном измерения 0,11–41,1 ммоль/л; общий холестерин (ОХС) с диапазоном измерения 0,1–20,7 ммоль/л и нормальным значением 3,50–5,00 ммоль/л; триглицериды сыворотки с диапазоном измерения 0,1–10,0 ммоль/л и нормальным значением <1,77 ммоль/л; липопротеины высокой плотности с диапазоном измерения 0,08–3,12 ммоль/л и нормальным значением для женщин >1,2 ммоль/л, для мужчин >1,0 ммоль/л. Уровень инсулина в сыворотке крови измеряли с использованием автоматического анализатора (Cobas e411, Roche, полностью автоматизированный иммунохимический электрохемилюминесцентный анализатор, Швейцария) и с использованием коммерческих наборов Insulin Elecsys, Cobas e (Roche, Швейцария), с диапазоном измерения 1,39–6945 МкМЕ/мл и нормальным значением 17,8–173,0 пмоль/л. Коэффициент пересчета пмоль/л × 0,144 = мкЕ/мл.

Уровень грелина, ГПП-1 и ГИП в плазме крови, а лептина — в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа с использованием автоматического анализатора (BioRad 680-монометр, автоматизированный анализатор, США). Для грелина (коммерческий набор BCM Diagnostics, США) диапазон измерения 0,0–1000 пг/мл, для ГПП-1 (коммерческий набор BCM Diagnostics, США) диапазон измерения 0,0–25,0 пг/мл, чувствительность 0,04 пг/мл, для ГИП (коммерческий набор ELISA Kit for Gastric Inhibitory Polypeptide (Cloud-CloneCorp., США) диапазон измерения 61,7–5000 пг/мл, коэффициент чувствительности <23,9 пг/мл, для лептина (коммерческий набор для проведения иммуноферментного анализа (DBC, США) диапазон измерения от 2,0 до 11,0 нг/мл, чувствительность 0,5 нг/мл.

Уровень гормонов и адипокинов у пациентов с ожирением был оценен после стандартного завтрака. Пациенты сдавали кровь в 08:30, строго натощак, после 8-часового голода. После сдачи крови натощак, в 09:00, пациенты получали завтрак, затем в течение 15 минут принимали его. Кровь на лептин, ГИП, ГПП-1 и грелин забиралась через 60 минут после стандартного завтрака.

В связи с отсутствием общепринятой нормы для ГПП-1, ГИП и грелина в исследование была включена группа здоровых людей, состоящая из сотрудников НМИЦ им. В.А. Алмазова, подписавших информированное согласие и не имевших каких-либо хронических заболеваний, включая дислипидемию, нарушение углеводного обмена, артериальную гипертензию и ожирение по результатам диспансеризации.

Статистический анализ был проведен с использованием STATISTICA 10 (StatSoftInc», США) для Windows. Данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение, медианы и квартили. Распределение изучаемых переменных имело отклонение от нормального (тест на нормальность рассчитан по критерию Колмогорова-Смирнова, расчет дисперсии производился по тесту Левена). В связи с тем, что распределение в группах по некоторым параметрам носит неравномерный характер, использование простых методов расчета (Т-критерий Стьюдента и др.) нецелесообразно. Поэтому для оценки исследуемых групп нами использовались непараметрические методы статистики (для сравнения двух независимых выборок с интервальной шкалой применялся критерий Манна-Уитни, для оценки связей фактора с зависимой переменной для сравнения двух зависимых выборок между собой по уровню выраженности какого-либо признака — T-критерий Вилкоксона). Мощность исследования при расчете на 50 пациентов составила 0,8. Критический уровень значимости (p) для проверки статистических гипотез при сравнении статистических показателей принимался менее 0,05.

От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом НМИЦ им. В.А. Алмазова (выписка из протокола № 022018-14д от 12 февраля 2018 г.).

В настоящее исследование включались пациенты с ожирением, соответствующие критериям включения/невключения. В исследование были включены 90 пациентов (18% — мужчины и 82% — женщины) с ожирением, средний возраст 37,8±10,8 лет, средняя масса тела (сМТ) 105,2±16,7 кг, ИМТ 37,3±4,8 кг/м². Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1. В связи с отсутствием общепринятой нормы для ГПП-1, ГИП и грелина, в исследование была включена группа здоровых людей, состоящая из 19 человек. Эта группа включала 5 мужчин (26,3%) и 14 женщин (73,7%)) и была сопоставима по возрасту и соотношению полов с группой пациентов с ожирением. Характеристика этой группы в сравнении с группой ожирения представлена в таблице 1.

При распределении пациентов на группы по классическим критериям Мейгца МЗО имелось у 62% пациентов (табл. 2). Из таблицы следует, что пациенты с МНО имели более высокий уровень глюкозы, патологически высокий уровень инсулина (медиана выше 115 пмоль/л), значимо более высокий уровень иНОМА-ИР, более выраженные изменения тех параметров липидограммы, которые ассоциированы с ожирением (ЛПВП и ТГ).

Далее мы сопоставили уровень гормонов, вовлеченных в регуляцию энергетического баланса натощак и после стандартного углеводного завтрака у пациентов групп МЗО и МНО (табл. 3).

Уровень грелина натощак был значимо ниже, чем в группе здорового контроля (ГЗК) (р=0,04) в обеих группах ожирения и не отличался значимо в группах МЗО и МНО, хотя имелась тенденция к более низкому уровню в группе МНО (р=0,06). Постпищевая динамика носила аномальный характер в обеих группах, при оценке абсолютной динамики уровня грелина после СУЗ в группе МНО отмечалось его значимое повышение (p=0,02), в группе МЗО динамика была статистически незначима. Однако при оценке динамики в процентах в группе МЗО имелось значимое снижение грелина после СУЗ (р=0,049), а в группе МНО динамика была статистически незначима. Уровень ГПП1 натощак был повышен в обеих группах с ожирением и не нарастал в постпищевом статусе. Уровень ГИП, напротив, натощак был значимо ниже при ожирении по сравнению с ГЗК вне зависимости от метаболического статуса, а его постпищевая динамика также носила аномальный характер: уровень ГИП не только не повышался по сравнению с тощаковым, но имел тенденцию к снижению, однако статистической значимости он не достигал (р=0,3). Уровень лептина был значимо повышен натощак в группах с ожирением независимо от метаболического статуса и не только не повышался в постпищевом статусе, а наоборот имел тенденцию к снижению. Уровень адипонектина имел тенденцию к более низким значениям по сравнению с ГЗК в обеих группах с ожирением, более выраженную в группе с МНО. Не было различий в уровне плазменных биомаркеров воспаления (СРБ). Ожидаемо, процент пациентов с проявлениями метаболического синдрома был выше в группе МНО (табл. 4).

Между тем наличие нарушений углеводного обмена (НУО), как и АГ, значимо повышают риск ССЗ, поэтому обозначение состояния, которое характеризуется предиабетом и/или АГ как метаболически здорового, представляется не логичным. Поэтому мы сформировали «жесткие» критерии метаболического здоровья, обозначив как МЗО состояние, при котором нет ни одного из компонентов метаболического синдрома (МС), кроме наличия ожирения и, соответственно, увеличенного объема талии (ОТ).

Пациенты были перераспределены на основании этих «жестких» критериев, в соответствии с которыми в группу МЗО вошли только те пациенты, у которых не было ни одного метаболического отклонения (АГ, ДЛП, дисгликемии). В этом случае МЗО было только у 25% пациентов (табл. 5). При разделении на основе жестких критериев пациенты с МЗО и МНО по-прежнему не различались по возрасту, соотношению полов и ИМТ, хотя отмечалась тенденция к более молодому возрасту пациентов с МЗО (р=0,07).

Хотя средняя гликемия была в норме в обеих группах, уровень глюкозы был значимо ниже в группе МЗО (р=0,001). Средний уровень инсулина находился в референсе в обеих группах, но исходя из представленных в литературе данных о том, что уровень инсулина натощак при эугликемии выше 115 пмоль/л может быть категоризован как гиперинсулинемия, нормоинсулинемия отмечалась только в группе МЗО. иНОМА-ИР хотя и был >2,5 в обеих группах, был в 2 раза выше при МНО (р=0,01).

В таблице 6 представлены уровни гормонов, вовлеченных в энергетический обмен, при распределении пациентов в группы МЗО и МНО по «жестким» критериям.

При разделении на основании «жестких» критериев у пациентов с МЗО уровень грелина натощак был аналогичен таковому в ГЗК, и постпрандиальная динамика достигла параметров, характерных для здоровых людей (снижение на 27,4%), а медиана уровня адипонектина, как и уровня инсулина, была в пределах референса.

Репрезентативность выборки для пациентов с ожирением подтверждается наличием критериев, характерных для ожирения, наличием параметров, характерных для метаболически здорового и метаболически нездорового ожирения, изменением уровня изучаемых параметров, типичных для ожирения, в то время как ГЗК характеризовалась нормальной массой тела и отсутствием метаболических нарушений.

Последние годы появились посылы к изменению критериев МЗО. Вполне логичным выглядит предположение, что наличие даже одной метаболической девиации (ДЛП, дисгликемии, АГ) закономерно повышает СС-риск, что было показано в ряде исследований [2]. Истинно нормометаболическое состояние встречается достаточно редко и определяется рядом факторов. Так, по данным Y. Marcus и соавт. [18], среди 2087 испытуемых с ИМТ≥30 кг/м² истинное нормометаболическое состояние (0 проявлений метаболического синдрома) наблюдалось только у 7,5%, снижаясь до менее чем 1% при ИМТ≥36 кг/м². Женщины чаще сохраняли метаболическое здоровье по сравнению с мужчинами в возрасте от 30 до 50 лет. Эти данные указывают на то, что сохранение метаболического здоровья зависит от возраста, пола и ИМТ. Более высокий процент метаболически здоровых пациентов в нашем исследовании (25%) может объясняться несколько более молодым возрастом выборки (37,83±10,83 лет в нашем исследовании и 39,5±10 лет в исследовании Y. Marcus и соавт. [18]) и значительно большим процентом женщин (мужчины составили 18% в нашем исследовании и 77% в исследовании Y. Marcus и соавт. [18]. Между тем эти детерминанты однозначно не являются единственными, так как метаболически нездоровое ожирение встречается даже у детей с 1 степенью ожирения. Поэтому в исследованиях последних лет не затухают дебаты по определению более чувствительных критериев метаболического здоровья и предикторов его утраты. По мере увеличения объема знаний о том, как избыток жировой ткани в целом и висцеральной жировой ткани в частности влияет на изменение различных параметров, научное сообщество выдвигает новые факторы, являющиеся кандидатами на роль маркеров, позволяющих отграничить состояние метаболического здоровья. Выявление таких детерминант важно, так как позволяет максимально рано начать профилактические мероприятия и использовать их таргетно. Среди кандидатов на роль маркеров рассматриваются гормоны, вовлеченные в регуляцию энергетического гомеостаза [4]. Интерес к изменению уровня грелина натощак и в постпищевом статусе отмечается в течение ряда лет. Грелин вырабатывается в фундальных отделах желудка и представлен двумя молекулярными формами (ацилированный и деацилированный грелин). Этот гормон стимулирует аппетит и вызывает положительный энергетический баланс, приводя к прибавке веса и в нормальных условиях выступая как антагонист лептина. Грелин участвует в регуляции секреции лептина и инсулина, а они в свою очередь регулируют продукцию грелина, находясь с ним в антагонистических отношениях. Грелин идентифицирован как эндогенный лиганд для рецептора соматотропина. Стоит учесть, что достаточность эффектов СТГ важна для сохранения нормальной композиции тела, а в условиях их дефицита происходит избыточное накопление висцерального жира. Кроме того, для деацилированного грелина описано его антинекротическое действие и кардипротективная активность. В нормометаболических условиях грелин оказывает благоприятные гемодинамические эффекты у людей, уменьшая сердечную постнагрузку и увеличивая сердечный выброс без увеличения частоты сердечного ритма. Ожирение должно сопровождаться снижением продукции грелина, так как ингибиторами его секреции являются прием пищи, особенно богатой жирами, высокий уровень интерлейкина 1β (ИЛ-1β), между тем многими авторами было отмечено, что при ожирении уровень грелина значимо изменен по сравнению с людьми с нормальной массой тела. У здоровых людей уровень грелина наиболее высок натощак, что определяется его орексигенной функцией, а в постпищевом статусе снижается на 30–50%, достигая минимума через 30–60 мин после приема пищи [19]. Эту ситуацию расценивают как резистентность к грелину при ожирении. В пользу этого свидетельствует и повышение уровня грелина натощак, отмеченное после снижения веса [20]. Между тем в нашем более раннем исследовании мы отметили, что часть пациентов с ожирением сохраняет нормальную постпищевую динамику грелина, и в этой группе минимальны изменения уровня глюкозы и ТГ [21]. Наличие подгруппы пациентов с ожирением и сохраненной регуляцией грелина было отмечено и в маленьком исследовании Hansen и соавт. (8 пациенток с ожирением), но взаимосвязи с метаболическими параметрами изучены не были [20]. Особенностью висцерального, МНО является экспансия жира преимущественно путем гипертрофии. Для МЗО характерна преимущественная гиперплазия подкожной жировой ткани, для которой необходима сохранная дифференцировка преадипоцитов. Грелин может непосредственно стимулировать дифференцировку преадипоцитов и ингибировать липолиз [22], играя роль в процессе адипогенеза [23] по метаболически здоровому типу. В ряде исследований особенности изменения уровня грелина как натощак, так и в течение дня были взаимосвязаны с ответом на различные методы лечения ожирения. Так, в исследовании Crujeiras A.B. et al. [24] были выявлены отличия в динамике грелина у людей, успешно снизивших вес при модификации образа жизни, по сравнению с людьми, не ответившими на лечение. В работе Деревицкого И.В. и соавт. [25] уровень грелина вошел в предиктивную шкалу, разработанную для прогнозирования ответа на терапию снижения веса. В нашем более раннем исследовании у пациентов с ожирением и сахарным диабетом особенности постпищевой динамики грелина были определены как предиктор ответа на терапию лираглутидом в отношении снижения веса и триглицеридов [26]. Многочисленные исследования обсуждали связь грелина с сердечно-сосудистыми рисками и событиями как в эксперименте [27], так и в клинике [28]. Выявленная нами в настоящем исследовании взаимосвязь между сохранением нормальных соотношений между уровнем грелина и нутритивным статусом (высокий натощак, значимое снижение после приема пищи) и метаболическим статусом является еще одним признаком, указывающим на существенную роль грелина и нормальной чувствительности к нему в развитии патологических нарушений при ожирении.

Адипонектин является общепризнанным маркером метаболического здоровья, но до последнего времени нет четкого определения уровня, позволяющего дифференцировать МЗО и МНО. Результаты проведенного исследования указывают на то, что у людей с МЗО сохраняется нормальный уровень адипонектина, а его снижения ниже референса можно рассматривать как сигнал о начале трансформации в МНО. Грелин продемонстрировал влияние на экспрессию адипонектина, уменьшая ее при дифференцировке адипоцитов [29], что может являться одним из механизмов переключения МЗО в МНО.

В тоже время уровень лептина как натощак, так и в постпищевом статусе, не отличался у пациентов с МЗО и МНО. Многочисленные исследования указывают на то, что уровень лептина четко коррелирует с количеством жировой ткани, независимо от ее локализации. Это не позволяет рассматривать лептин как предиктор метаболического нездоровья. Динамика постпищевого уровня лептина чрезвычайно гетерогенна. Разные виды пищи оказывают различное действие на постпищевую динамику лептина. Так, в литературе описано более быстрое и выраженное повышение лептина после приема углеводов (по некоторым данным, на 25–30% в течение часа после еды) и медленное, неотчетливое повышение после приема жиров. Кроме того, постпищевая динамика лептина зависит от массы тела и пола обследуемых. Указанные факторы сильно усложняют установление роли этого гормона в развитии метаболически нездоровых форм ожирения. В нашем исследовании постпищевая динамика лептина была оценена в условиях стандартизации питания. Масса тела пациентов была преимущественно в диапазоне 2 степени ожирения. Существенных отличий в постпищевой динамике в зависимости от пола и массы тела пациентов мы не отметили. Это позволяет с достаточной долей уверенности полагать, что постпищевая динамика лептина также не является фактором, детерминирующим фенотип ожирения (МЗО/МНО).

Уровень инкретинов носил однонаправленные изменения при ожирении вне зависимости от метаболического статуса. Между тем, учитывая их вовлеченность прежде всего в регуляцию углеводного обмена, их тощаковый уровень может значительно колебаться в зависимости от уровня глюкозы натощак, а поспрандиальный — в зависимости от состава принимаемой пищи. В нашем исследовании использовался стандартный углеводный завтрак, что позволило минимизировать гетерогенность постпищевой динамики, однако, учитывая, что ГИП в большей степени вовлечен в метаболизм жиров, его ответ на углеводный завтрак может быть незначительным. Описанное в литературе повышение на 50% происходит в ходе глюкозотолерантного теста, поэтому в рамках нашего исследования такая динамика может быть нетипичной. Таким образом, зависимость уровня инкретинов от нутриентов, уровня глюкозы в крови затрудняет оценку их роли в разграничении МЗО и МНО. Можно предположить, что аномальная динамика инкретинов в постпищевом статусе ассоциирована лишь с отдельными компонентами метаболического синдрома. Исходя из наших ранее опубликованных данных, для ГПП1 характерна взаимосвязь с наличием липидных нарушений, а для ГИП — с развитием инсулинорезистентности и дисгликемии [21]. Кроме того, нормальные уровни инкретинов как натощак, так и в постпищевом статусе сохранялись у очень небольшой части обследованных нами пациентов. Это, с одной стороны, может указывать на то, что для пациентов с ожирением в принципе типичны аномальные уровни этих гормонов, с другой стороны, это может указывать на очень раннее изменение их уровня в условиях липо- и глюкотоксичности, обозначая их изменения как наиболее чувствительный и ранний предиктор развития метаболического нездоровья.

Уровень СРБ не отличался между группами МЗО и МНО вне зависимости от использованных критериев, что может объясняться молодым возрастом включенных в исследование пациентов. Стоит отметить, что другие исследовательские группы также отметили умеренное повышение уровня СРБ при ожирении и отсутствие различий в его уровне у пациентов с проявлениями метаболического синдрома и без них [30]. В недавнем исследовании, изучившем динамику биомаркеров воспаления, включая СРБ, в процессе лечения МЗО изменением образа жизни (средиземноморская диета и повышение физической активности) отметили, что хотя ОТ и индекс «ОТ/рост» — показатели, отражающие количество висцерального жира, — значимо уменьшились через 12 месяцев вмешательства, ИМТ не изменился и уровень СРБ также не изменился значимо [31]. Эти данные еще раз подчеркивают, что СРБ в большей степени ассоциирован именно с наличием и выраженностью ожирения, а не со статусом метаболического здоровья при ожирении.

Утрата нормальных взаимосвязей между воздействием пищевого стимула и динамикой гормонов, вовлеченных в регуляцию энергетического баланса, может рассматриваться как ранний признак, указывающий на начало трансформации МЗО в МНО. Наша информированность об этих изменениях может помочь в разработке новых таргетных подходов к профилактике и лечению МНО.

Данный фрагмент исследования носил характер поперечного одномоментного, что является его ограничением. Дальнейшее проспективное наблюдение поможет уточнить вклад выявленных изменений в предикцию метаболических изменений.

Сложность оценки резистентности к изучаемым показателям детерминирована отсутствием четких критериев этого состояния, а также отсутствием четких референсных постпищевых интервалов исследуемых гормонов. Частота метаболически здорового ожирения очень значительно варьирует в зависимости от используемых критериев и особенностей выборки.

Выявленные нарушения будут учтены при создании шкал риска трансформации МЗО в МНО. Это позволит своевременно оценить повышение риска и начать активные профилактические вмешательства. Разработка такого веб-приложения осуществляется в настоящее время нашим коллективом.

Подводя итог, можно отметить, что изменение гормонального баланса, ведущее как к нарушению чувства голода/насыщения, так и к дисрегуляции депонирования энергии, видимо, является одним из ранних изменений, ведущих к формированию метаболически нездорового ожирения. Мы показали, что изменение динамики грелина предшествовало развитию метаболических нарушений, поэтому рассматриваем его как раннее изменение. У пациентов, имеющих метаболические нарушения (ДЛП, НТГ, АГ), изменения постпищевой динамики грелина были более выражены (при наличии 1–2 нарушений (то, что по критериям Мейца определяется как метаболически здоровое ожирение) отмечалось снижение грелина лишь на 6%, а при наличии более двух метаболических нарушений — аномальное повышение)); это позволяет говорить о том, что эти изменения появляются рано в континууме метаболических нарушений и прогрессируют по мере их нарастания. Это позволяет рассматривать постпищевую динамику грелина как индикатор для начала профилактических мероприятий и хороший предиктор формирования МНО. Таким образом, полученные нами данные позволяют рассматривать нормальный уровень грелина натощак и его адекватное снижение в постпрандиальном статусе как надежный маркер метаболического здоровья, определяемого по наиболее жестким критериям. Изменение продукции адипоцитокинов, вероятно, входит в число вторичных изменений, возникающих уже вследствие перераспределения преимущественного накопления жира из подкожного депо в висцеральное. Снижение продукции адипонектина ниже 12 мкг/мл можно рассматривать как условную границу между МЗО и МНО.

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение №075-15-2022-301 от 20.04.2022).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Матвеев Г.А. — сбор биологических образцов и клинической информации, анализ клинической информации, выполнение статистического анализа результатов исследования, обсуждение результатов; Васильева Е.Ю. — лабораторное исследование биологических образцов, обсуждение результатов; Бабенко А.Ю. — планирование исследования, обсуждение результатов, участие в написании текста; Шляхто Е.В. — планирование исследования, обсуждение результатов.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.