Избыточное отложение висцерального жира под эпикардом (эпикардиальное ожирение) играет роль в развитии целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний [1], в том числе ишемического инсульта [2]. Так, K. Cosansu и S. Yilmaz [3] сравнили толщину правожелудочкового жира (ПЖЖ), то есть эпикардиального жира, прилежащего к передней стенке правого желудочка, у 80 больных фибрилляцией предсердий (ФП) с острым ишемическим инсультом и 80 больных ФП того же возраста и пола без нарушения мозгового кровообращения. Толщина ПЖЖ у больных с инсультом оказалась на 2,65 (95% ДИ 2,26–3,03) мм больше, чем в альтернативной группе (8,55±1,08 против 5,90±1,35 мм; р<0,0001). В исследовании A. Gürdal et al. [4] толщина ПЖЖ у молодых пациентов с эмболическим инсультом неустановленного происхождения оказалась на 1,55 (1,23–1,86) мм больше, чем в контрольной группе (5,51±0,82 против 3,96±0,51 мм, р<0,0001).

Поскольку у больных ФП более половины инсультов являются кардиоэмболическими [5], можно предположить, что избыток эпикардиального жира способствует развитию тромбоза ушка левого предсердия (УЛП), служащего основным источником тромбоэмболических осложнений при ФП. В литературе не представлено результатов исследования взаимосвязи между эпикардиальным ожирением и тромбозом УЛП у больных ФП, что может быть связано с трудностью одновременного определения как наличия тромба в УЛП, так и количества эпикардиального жира. «Золотым стандартом» диагностики предсердного тромбоза является чреспищеводная эхокардиография (ЧП-ЭхоКГ), а для оценки количества эпикардиального жира обычно используются компьютерная или магниторезонансная томография, либо трансторакальная эхокардиография (ТТ-ЭхоКГ), позволяющая измерить толщину ПЖЖ [6]. Однако еще в 2005 г. A. Lopez-Candales et al. [7] показали, что у больных ФП толщина межпредсердной перегородки, измеренная при ЧП-ЭхоКГ, в среднем больше, чем у пациентов без аритмии (0,75±0,27 против 0,60±0,16 см, р<0,006), и связали увеличение ее толщины с избыточным накоплением эпикардиального жира. Более поздние исследования, выполненные с помощью магниторезонансной томографии, подтвердили внедрение эпикардиального жира как в межпредсердную перегородку, так и в левый боковой гребень [8], что позволяет использовать измерение толщины этих структур для оценки количества эпикардиального жира, непосредственно соприкасающегося с миокардом левого предсердия [9].

Изучить влияние эпикардиального жира на тромбоз УЛП и скорость изгнания из него крови у больных персистирующей ФП.

Место и время проведения исследования

Исследование проводилось в клинике ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России с 11.11.2019 по 31.01.2023.

Изучаемая популяция

В исследование включались больные персистирующей ФП, которым перед планируемым восстановлением синусового ритма были выполнены ЧП-ЭхоКГ и ТТ-ЭхоКГ.

Критерии исключения. В исследование не включались больные с умеренным и выраженным стенозом митрального клапана, а также больные с механическими протезами клапанов сердца. Других ограничений на включение в исследование не было.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Использовалась сплошная выборка.

Дизайн исследования

Одноцентровое обсервационное одномоментное исследование.

Методы

Учитывались пол и возраст пациента, по анамнестическим данным и медицинской документации определялось наличие заболеваний, входящих в клиническую шкалу оценки риска инсульта CHA2DS2-VASc, — артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета 2 типа (СД2), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и перенесенного мозгового инсульта. Уточнялась продолжительность приема (до 3 недель или более) варфарина или прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). По результатам измерения роста и массы тела рассчитывался индекс массы тела (ИМТ).

Эхокардиографические исследования выполнялись на аппарате Vivid S70 (GE, США). При ТТ-ЭхоКГ у всех больных была измерена толщина ПЖЖ по методике G. Iacobellis et al. [10], то есть в парастернальной позиции по длинной оси левого желудочка. Толщина ПЖЖ принималась равной расстоянию между миокардом свободной стенки правого желудочка и висцеральным листком перикарда в конце систолы желудочков. При этом ультразвуковой луч, по ходу которого проводилось измерение толщины эпикардиального жира, пересекал корень аорты в области его фиброзного кольца.

Для ЧП-ЭхоКГ использовался матричный мультиплановый фазированный датчик (2D/3D/4D) 6VT-D. Сканирование УЛП осуществлялось из среднепищеводного доступа в сечениях от 0 до 180° с пошаговым интервалом 10–30°. Тромбы в УЛП определялись как дискретные эхопозитивные массы, отличные по плотности от эндокарда и гребенчатых мышц.

Измерение скорости изгнания крови из УЛП проводилось в поперечном сечении из среднепищеводного доступа с визуализацией короткой оси аортального клапана. Скорость измерялась в режиме импульсно-волнового доплеровского исследования при расположении контрольного объема на 1 см вглубь от устья УЛП в горизонтальной плоскости. При этом за линию, отграничивающую устье УЛП от полости левого предсердия, принималась прямая, проведенная от центра смыкания створок аортального клапана до левого латерального (кумадинова) гребня. Пиковые значения скорости изгнания измерялись в пяти последовательных кардиоциклах с последующим их усреднением.

При ЧП-ЭхоКГ измерялась толщина межпредсердной перегородки и левого бокового гребня и рассчитывалось их среднее значение, которое использовалось для оценки количества левопредсердного жира (ЛПЖ). Толщина межпредсердной перегородки измерялась в бикавальной позиции на 1 см выше овальной ямки. Измерение толщины левого бокового гребня проводилось в двухкамерной позиции со срезанной верхушкой сердца из среднего отдела пищевода.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен в приложении MedCalc® Statistical Software version 20.218 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). Поскольку распределение числовых переменных, за исключением толщины ЛПЖ, отличалось от нормального, для характеристики средних значений использовались медианы и межквартильные интервалы, а для сравнения медиан — критерий Манна-Уитни. Сравнение выборочных долей проводилось по критерию хи-квадрат с поправкой Йейтса на непрерывность распределения, а при недостаточном числе значений в ячейках четырехпольной таблицы — с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Для изучения взаимосвязи между количеством эпикардиального жира и тромбозом УЛП выполнялся анализ характеристических кривых (ROC-анализ), а для выявления факторов, влияющих на скорость изгнания крови из УЛП, — анализ множественной линейной регрессии. Результаты признавались статистически значимыми при вероятности нулевой гипотезы менее 5% (р<0,05).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России, протокол №7 от 20.04.2019 г. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на использование результатов выполненных им исследований в научных целях.

В исследование включены 486 больных персистирующей ФП перед планируемым восстановлением синусового ритма. Возраст обследованных больных варьировал от 23 до 88 лет, мужчин было в 1,4 раза больше, чем женщин (табл. 1). АГ отмечалась у большинства пациентов, СД — у каждого пятого. Другие сопутствующие заболевания встречались значительно реже. ИМТ варьировал от 17,9 до 56,1 кг/м2, ожирение отмечалось у 238 (49,0%) пациентов. Толщина ПЖЖ варьировала от 5,3 до 13,5 мм, толщина ЛПЖ — от 5,6 до 10,9 мм, скорость изгнания крови из УЛП — от 4 до 78 см/с. Подавляющее большинство больных принимало ПОАК, продолжительность приема в большинстве случаев превышала 3 недели. Тромб в УЛП выявлен у 42 (8,6%) больных.

Между больными с тромбозом и без тромбоза УЛП не выявлено статистически значимых различий по возрасту, половому составу и распространенности сопутствующих заболеваний, за исключением ХСН, которая у больных с тромбозом УЛП отмечалась в 2,6 раза чаще, чем в альтернативной группе. Межгрупповых различий по ИМТ выявлено не было, однако медианы толщины ПЖЖ и ЛПЖ у больных с тромбозом УЛП были больше, чем у больных без тромбоза, соответственно, на 0,50 (95% ДИ 0,20–0,90) и 1,55 (1,35–1,80) мм. Скорость изгнания крови из УЛП при наличии в нем тромба была в среднем ниже на 12,0 (9,0–15,0) см/с.

О тесной связи между толщиной ЛПЖ и тромбозом УЛП свидетельствует площадь под кривой ошибок (AUC), достигающая 0,947 (0,923–0,965), р<0,0001. Связь толщины ПЖЖ с тромбозом УЛП значительно слабее: AUC = 0,661 (0,617–0,703), р<0,0001, разность площадей — 0,286 (0,215–0,356), р<0,0001 (рис. 1).

Толщина ЛПЖ более 8,6 мм выявлена у 38 (90,5%) из 42 больных с тромбом УЛП и у 53 (11,9%) из 444 больных без тромбоза, что позволяет рассматривать такую толщину ЛПЖ в качестве фактора риска, повышающего шансы развития тромбоза в 70,1 (24,1–204,2) раза.

Толщину ПЖЖ более 7,7 мм можно использовать в качестве предиктора выявления тромба в УЛП при ЧП-ЭхоКГ, однако характеристики этого предиктора очень скромные: чувствительность 85,7% (71,5–94,6) , специфичность 45,1% (40,4–49,8) , отношение правдоподобия для положительного и отрицательного результата — 1,56 и 0,32.

Выше отмечалось, что у больных с тромбозом УЛП скорость изгнания крови из него в среднем была на 12,0 см/с (95% ДИ 9,0–15,0) ниже, чем в альтернативной группе. Наряду с этим у больных с тромбозом УЛП чаще отмечалась ХСН и в среднем была больше толщина ЛПЖ и ПЖЖ (табл. 1). Для выявления независимого влияния указанных факторов на скорость кровотока в УЛП был выполнен анализ множественной линейной регрессии, результаты которого представлены в таблице 2.

Как следует из представленных в таблице данных, наличие тромба в УЛП ассоциируется со снижением скорости кровотока на 11,9 (8,3–15,5) см/с, а наличие ХСН — на 4,7 (1,2–8,1) см/с. Толщина ЛПЖ и ПЖЖ статистически значимого влияния на скорость изгнания крови из УЛП не оказывает.

Настоящее исследование выявило у больных персистирующей ФП статистически значимую связь между тромбозом УЛП и количеством эпикардиального жира, оцениваемого как по толщине ЛПЖ, так и по толщине ПЖЖ. Причем, судя по площади под кривой ошибок, связь тромбоза с толщиной ЛПЖ значительно сильнее, чем с толщиной ПЖЖ (AUC 0,947 против 0,661; р<0,0001).

Толщина ПЖЖ тесно коррелирует с объемом эпикардиального жира, измеренным при магниторезонансной томографии (r=0,91, р<0,01) [10], что позволяет использовать данный эхокардиографический показатель для диагностики эпикардиального ожирения. Критерием последнего предлагается считать толщину ПЖЖ≥5 мм у лиц моложе 45 лет, ≥6 мм у лиц от 45 до 55 лет и ≥7 мм у лиц старше 55 лет [6].

Возможность использования толщины ЛПЖ для оценки общего количества ЛПЖ [8] требует доказательства путем сравнения с результатами магниторезонансной или компьютерной томографии, однако имеются косвенные свидетельства такой возможности.

В исследовании H.M. Tsao et al. [10] было показано, что у больных ФП, перенесших кардиоэмболический инсульт, объем ЛПЖ в среднем был в 1,77 раза больше, чем у больных неосложненной ФП (53,07±14,67 против 29,85±10,14 см3, р<0,0001). В настоящем исследовании толщина ЛПЖ у больных с тромбозом УЛП оказалась в 1,2 раза больше, чем у больных без тромбоза (9,3 против 7,7 мм). Поскольку изменение линейных показателей в k раз ведет к изменению объемных показателей в k3 раз, возрастание толщины ЛПЖ в 1,2 раза свидетельствует о возрастании объема ЛПЖ в 1,23=1,73 раза. Таким образом, в обоих исследованиях выявлены вполне сопоставимые различия количества ЛПЖ между больными с тромбозом УЛП или перенесенным кардиоэмболическим инсультом и больными с неосложненной ФП. Это позволяет считать толщину ЛПЖ, определенную при ЧП-ЭхоКГ, вполне пригодной для оценки общего количества эпикардиального жира, непосредственно контактирующего с миокардом левого предсердия.

Тот факт, что тромбоз УЛП у больных ФП тесно связан с количеством ЛПЖ и весьма слабо с общим количеством эпикардиального жира, позволяет считать, что в развитии тромбоза играет роль именно левопредсердное ожирение, то есть увеличение количества эпикардиального жира, непосредственно прилежащего к миокарду левого предсердия. Критерием левопредсердного ожирения можно считать толщину ЛПЖ более 8,6 мм, повышающую шансы развития тромбоза в 70,1 (24,1–204,2) раза.

Возможны два механизма влияния левопредсердного ожирения на вероятность развития тромба в УЛП. Во-первых, избыток ЛПЖ может нарушать отток крови из УЛП, способствуя тем самым образованию в нем тромба. Во-вторых, образование тромба может быть индуцировано паракринным действием продуцируемых ЛПЖ биологически активных веществ. Первая гипотеза была высказана H.M. Tsao et al. [11], показавшими в своем исследовании наличие отрицательной корреляции объема ЛПЖ с фракцией опорожнения УЛП (r=-0,464, p<0,001) и плотностью его контрастирования (r=-0,466, p<0,001). Эта связь была выявлена на фоне синусового ритма, однако, судя по результатам настоящего исследования, на фоне ФП количество ЛПЖ не оказывает заметного влияния на скорость кровотока в УЛП.

Эпикардиальный жир продуцирует большое количество биологически активных веществ, в частности провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии фиброза миокарда левого предсердия [12-15]. Роль левопредсердного ожирения в развитии ФП иллюстрируют результаты уже упоминавшегося исследования H.M. Tsao et al. [11], показавших, что у больных неосложненной ФП объем ЛПЖ на 8,40 (3,66–13,1) мл больше, чем в контрольной группе (29,85±10,14 против 21,46±5,81 мл, р=0,0021).

Учитывая анатомическую близость эпикардиального жира и эндокарда УЛП (толщина миокарда УЛП не превышает 1 мм), можно предположить, что продуцируемые адипоцитами интерлейкины повреждают не только миокард, но и эндокард УЛП, что способствует образованию тромба в его полости. Эта гипотеза позволяет объяснить, почему увеличение толщины ЛПЖ у больных ФП не ведет к снижению скорости изгнания крови из УЛП, но ассоциируется с возрастанием частоты выявления в нем тромба.

В настоящем исследовании использован новый метод оценки количества левопредсердного эпикардиального жира — расчет среднего значения толщины межпредсердной перегородки и левого бокового гребня. Сопоставление результатов настоящего исследования с данными литературы позволяет считать, что этот показатель адекватно отражает общее количество левопредсердного жира, но это предположение требует доказательства путем прямого сравнения данных, полученных при ЧП-ЭхоКГ с результатами одного из референтных методов, то есть с результатами определения объема ЛПЖ с помощью магнитно-резонансной или компьютерной томографии.

Результаты настоящего исследования позволяют считать, что влияние ЛПЖ на вероятность развития тромбоза УЛП реализуется через повреждение эндокарда УЛП биологически активными веществами адипоцитов. Однако эта гипотеза нуждается в подтверждении, например, путем изучения взаимосвязи между количеством ЛПЖ и содержанием в крови маркеров эндотелиальной дисфункции.

У больных персистирующей ФП увеличение количества эпикардиального жира повышает шансы развития тромбоза УЛП, но не влияет на скорость изгнания из него крови.

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовом и инструментальном обеспечении ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мазур Е.С. — вклад в концепцию исследования, анализ данных и интерпретацию результатов, внесение в рукопись существенно важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Мазур В.В. — вклад в дизайн исследования, получение и интерпретацию результатов, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Баженов Н.Д. — вклад в получение результатов и внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Нилова О.В. — вклад в получение данных, интерпретацию результатов и написание статьи; Николаева Т.О. — вклад в получение, анализ данных и написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.