Пролактинома — доброкачественная опухоль из лактотрофов гипофиза, характеризующаяся избыточной секрецией пролактина с развитием синдрома гиперпролактинемии.

Феномен макропролактинемии — лабораторный феномен, заключающийся в преобладании в образце сыворотки крови высокомолекулярной биологически неактивной фракции пролактина.

HOOK-эффект — лабораторный артефакт в методике определения уровня пролактина и ряда пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона оказывается ложно заниженным.

Stalk-эффект — сдавление ножки гипофиза объемным образованием, приводящее к нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы.

Идиопатическая гиперпролактинемия — синдром гиперпролактинемии неустановленной этиологии.

Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия — развитие синдрома гиперпролактинемии на фоне терапии некоторыми лекарственными препаратами.

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (синдром Вернера, МЭН-1) — группа наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Наиболее типичными компонентами МЭН-1 являются первичный гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, опухоли островковых клеток поджелудочной железы, реже опухоли надпочечников, заболевания щитовидной железы.

Гипопитуитаризм — заболевание, обусловленное частичной или полной утратой функции передней доли гипофиза.

Гиперпролактинемия — стойкое избыточное содержание пролактина в сыворотке крови. Синдром гиперпролактинемии — это симптомокомплекс, возникающий на фоне гиперпролактинемии, наиболее характерным проявлением которого является нарушение функции репродуктивной системы [1][2].

Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют нейромедиаторы, гормоны периферических эндокринных желез и другие факторы. В основном пролактин синтезируется клетками гипофиза — лактотрофами. Дофамин, вырабатываемый в гипоталамусе и поступающий в гипофиз по портальному гипоталамо-гипофизарному тракту, тормозит секрецию пролактина путем связывания с D2-рецепторами лактотрофов. Пролактин является многофункциональным гормоном, обладает широким спектром биологического действия: обусловливает инициацию и поддержание лактации, функционирование желтого тела, синтез прогестерона, участвует в регуляции сперматогенеза и овуляторного цикла.

В 60% случаев гиперпролактинемия обусловлена лактотрофными аденомами —пролактиномами, на долю которых приходится около 40% всех гормонально активных аденом гипофиза. На основании размера пролактиномы классифицируют на микро- (до 10 мм) и макропролактиномы (10 мм и более). Как правило, микроаденомы ассоциированы с уровнем пролактина более 2000 мЕд/л, макроаденомы — более 5000 мЕд/л. Уровень пролактина менее 2000 мЕд/л более характерен для гиперпролактинемии неопухолевого генеза [2].

Гиперпролактинемия также может развиваться вследствие stalk-эффекта при наличии гормонально-неактивного опухолевого образования селлярной области за счет невозможности транспортировки дофамина в гипофиз по портальному гипоталамо-гипофизарному тракту.

Гиперпролактинемия может быть обусловлена сопутствующей патологией или развиваться в связи с нарушением гипоталамо-гипофизарных дофаминергических взаимоотношений под влиянием фармакологических препаратов (табл. 1).

При исключении всех патологических причин повышения пролактина устанавливается диагноз идиопатической гиперпролактинемии. Следует подчеркнуть, что повышение уровня пролактина при отсутствии клинических проявлений нередко объясняется феноменом макропролактинемии.

Согласно данным разных авторов распространенность патологической гиперпролактинемии колеблется от 10 до 30 случаев на 100 тысяч человек [1][2][12].

E22.1 Гиперпролактинемия.

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ

I. Физиологическая гиперпролактинемия.

II. Патологическая гиперпролактинемия.

Вне зависимости от причины гиперпролактинемии избыточная секреция пролактина приводит к нарушениям ритма секреции ЛГ, ФСГ и, как следствие, к гипогонадизму и бесплодию. Со стороны репродуктивной системы у женщин наблюдаются галакторея, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, опсоменорея, ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы), бесплодие, снижение полового влечения. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, бесплодие, гинекомастия.

Введение: гиперпролактинемия устанавливается на основании данных лабораторного исследования.

Критерий установления диагноза гиперпролактинемии:

1) двукратно подтвержденное повышение уровня пролактина в сыворотке крови выше референсных значений при условии исключения феномена макропролактинемии.

Пациентов с макропролактиномами могут беспокоить жалобы, связанные с наличием объемного образования — головная боль, нарушение зрения [1][2][5]. Сбор анамнеза при гиперпролактинемии включает оценку наследственной отягощенности, расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих эндокринных и системных заболеваниях, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмах или облучении головы и шеи, хирургических вмешательствах в гипоталамо-гипофизарной области, беременности.

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, вторичных половых признаков, следов внутривенных инъекций. У пациентов с гиперпролактинемией также необходима оценка неврологического статуса (для исключения нарушений полей зрения), исследование щитовидной железы и тщательный осмотр молочных (грудных) желез. Травмы грудной клетки и опоясывающий лишай также должны быть исключены. У мужчин при осмотре и пальпации грудных желез может выявляться гинекомастия.

Исследование молочных (грудных) желез с целью обнаружения галактореи проводится следующим образом: большой палец следует расположить на железе снизу, указательный — сверху, друг напротив друга на границе ореолы, остальные пальцы — свободно на верхней части молочной (грудной) железы. При большом размере железы необходимо поддерживать ее второй рукой. Затем необходимо слегка надавить большим и указательным пальцами по направлению к грудной стенке, не сжимая железу. Далее необходимо сжать участок железы за соском с небольшим движением вперед, повторить движения несколько раз. Следует избегать трения или скольжения пальцами по коже, а также сдавления сосков.

Определение степени галактореи:

1 степень — капельное выделение секрета при надавливании на околососковую область;

2 степень — выделение секрета при надавливании в виде струи;

3 степень — самопроизвольное выделение секрета.

Введение: учитывая высокий уровень стресса, возникающий у пациента при проведении венепункции, однократного исследования уровня пролактина недостаточно для верификации гиперпролактинемии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: для исключения физиологических причин повышения уровня пролактина необходимо избегать воздействия стрессовых факторов, физических нагрузок, в том числе коитуса, накануне исследования. Оценку уровня пролактина проводят через 2–3 ч после пробуждения, строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 ч. Женщинам с сохраненным менструальным циклом целесообразно выполнять исследование в первую (раннюю фолликулярную) фазу менструального цикла.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: причиной гиперпролактинемии зачастую является феномен макропролактинемии. При этом в крови преобладают не мономерные фракции пролактина, а димеры или комплексы молекулы пролактина с иммуноглобулином класса G, обладающие большим молекулярным весом и не обладающие биологическими эффектами. Методом выявления макропролактина обычно является реакция преципитации с полиэтиленгликолем.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: проведение данных проб не предоставляет диагностического преимущества, удлиняет и усложняет комплекс исследований.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: противоречие между значительными размерами опухоли и умеренным повышением уровня пролактина может быть обусловлено как stalk-эффектом, так и несовершенством лабораторной диагностики — «HOOK»-эффектом. «HOOK»-эффект — это артефакт в методике определения уровня пролактина и некоторых других пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона может быть незначительно повышенным или даже нормальным при очень высоких истинных значениях [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: при первичном гипотиреозе нередко отмечается умеренная гиперпролактинемия, обусловленная гиперплазией пролактотрофов гипофиза при длительном неадекватном лечении или его отсутствии. Гиперпролактинемия наблюдается при приеме некоторых лекарственных средств. Кроме того, гиперпролактинемия наблюдается у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения экскреции гормона.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: прибегнуть к данному исследованию следует после исключения неопухолевой и ятрогенной гиперпролактинемии или при первоначальном подозрении на имеющееся новообразование селлярной области (сопутствующая головная боль, нарушения полей зрения). Для лучшей визуализации целесообразно проводить исследование в режиме Т1 и Т2-взвешенных изображений с применением контрастного усиления.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: проведение компьютерной томографии не имеет ограничений, свойственных для выполнения МРТ — наличия в теле пациента несовместимых с МРТ металлических или электрических изделий.

Введение: опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, как правило, имеют спорадический характер. Тем не менее, некоторые из них включены в ряд наследственных синдромов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: к настоящему времени наследственными синдромами, ассоциированными с аденомами гипофиза, считаются: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го (мутация гена MEN1) и 4-го типа (мутация гена CDKN1B), Карни-комплекс (мутация гена PRKA1A), изолированные семейные аденомы гипофиза (мутация гена AIP), синдром феохромоцитом/параганглиом (мутация гена SDH), DICER-патии и синдром X-сцепленного акро-гигантизма (мутации в генах DICER1 и GPR101), а также синдром МакКьюн–Олбрайта (постзиготная мутация в гене GNAS).

Введение: гиперпролактинемия наблюдается при приеме медикаментов: антипсихотические препараты, антидепрессанты, противоэпилептические препараты, опиоиды, гормональные контрацептивы для системного применения и др. Повышение уровня пролактина более 5000 мЕд/л может также наблюдаться при лечении метоклопрамидом*, рисперидоном*, фенотиазином [38][39][40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарий: пациенты с ятрогенной гиперпролактинемией обычно не предъявляют специфических жалоб, однако в некоторых случаях женщины могут отмечать возникновение галактореи и аменореи, мужчины — снижение либидо и эректильную дисфункцию [109–111]. Кроме того, имеются данные о повышенном риске снижения минеральной плотности костной ткани у женщин с ятрогенной гиперпролактинемией, ассоциированной с приемом антипсихотических препаратов [112][113].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: оптимальным алгоритмом диагностики синдрома гиперпролактинемии является следующий [1][2][4][12][13][15][96].

Введение: в лечении гиперпролактинемии опухолевого генеза выделяют 3 основных метода: медикаментозный, хирургический и лучевой. Приоритетным методом лечения является медикаментозный, в связи с чувствительностью пролактин-секретирующей аденомы гипофиза к лечению агонистами дофамина, что приводит к снижению уровня пролактина в крови и уменьшению размеров аденомы.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: в настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрированы следующие агонисты дофамина:

1.Каберголин — эрголиновый селективный агонист D2 дофаминовых рецепторов. Длительный период полувыведения позволяет применять препарат 1–2 раза в неделю. Начальная дозировка составляет 0,25–0,5 мг в неделю с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Как правило, средняя доза составляет 1 мг в неделю, в случаях резистентных пролактином может достигать 3–4,5 мг в неделю. Максимальная доза препарата — 4,5 мг в неделю.

2.Бромокриптин** — эрголиновый неселективный агонист дофаминовых рецепторов. Начальная дозировка составляет 0,625–1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5–7,5 мг в сутки. Максимальная доза препарата — 30 мг в сутки.

3.Хинаголид — неэрголиновый селективный агонист дофаминовых рецепторов. Начальная доза составляет 25 мкг в сутки с постепенным увеличением каждые 3–5 дней на 25 мкг. Среднесуточная доза около 75 мкг, максимальная 300 мкг.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2)

○ стойкая нормализация уровня пролактина, сохраняющаяся при постепенном уменьшении дозировки препарата до минимальной;

○ отсутствие опухоли по данным МРТ головного мозга [26–31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: допустима попытка постепенного снижения дозы агониста дофамина при уменьшении размера опухоли на 50% от исходного и наличии кистозных изменений в ткани опухоли по данным МРТ головного мозга. В случае рецидива гиперпролактинемии возобновление терапии целесообразно проводить с начальных доз агонистов дофамина.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: у женщин с микропролактиномой, гиперпролактинемией и гипогонадизмом при резистентности или непереносимости агонистов дофамина может применяться заместительная гормональная терапия. При необходимости приема гормональных контрацептивов для системного применения с целью контрацепции возможно использование препаратов, содержащих не более 30 мг эстрогенов совместно с агонистами дофамина. У мужчин с микропролактиномой, гиперпролактинемией и гипогонадизмом, не заинтересованных в фертильности, при резистентности или непереносимости агонистов дофамина может применяться терапия андрогенами [46][49–51].

Введение: при неопухолевой гиперпролактинемии первоочередным является лечение патологического состояния, вызывающего повышение уровня пролактина.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: при лечении пациентов с идиопатической гиперпролактинемией тактику ведения следует определять индивидуально в зависимости от целей лечения конкретного пациента.

Введение: лечение ятрогенной гиперпролактинемии целесообразно начинать с прекращения приема препарата, ассоциированного с повышением уровня пролактина в крови. Если отмена терапии неприемлема, следует оценить возможность применения альтернативных препаратов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарий: на фоне приема агонистов дофамина у пациентов, имеющих нарушения психической сферы, возможно ухудшение состояния. Назначение агонистов дофамина при асимптоматической ятрогенной гиперпролактинемии нецелесообразно [35][36].

Введение: оперативное лечение не является методом выбора при пролактиномах. Проведение аденомэктомии рекомендуется пациентам с непереносимостью или резистентностью к консервативной терапии или при наличии абсолютных показаний [56][57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарии: показания к хирургическому лечению:

○ апоплексия гипофиза;

○ ликворея на фоне приема агонистов дофамина;

○ компрессия зрительного перекреста, сохраняющаяся на фоне медикаментозного лечения;

○ непереносимость медикаментозной терапии;

○ резистентность к терапии агонистами дофамина;

○ макроаденома у пациентов с психическими заболеваниями при наличии противопоказаний к назначению агонистов дофамина.

Выполнение аденомэктомий целесообразно только в специализированных лечебных учреждениях с высококвалифицированным хирургическим персоналом. Рецидив после хирургического лечения реже встречается при микроаденомах, при макропролактиномах достигает 50% [58][59][115].

Введение: лучевая терапия не является методом выбора лечения гиперпролактинемии опухолевого генеза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Введение: резистентность опухоли к лечению агонистами дофамина наблюдается при отсутствии нормализации уровня пролактина крови и/или отсутствии уменьшения объема аденомы на 50% и более от исходного на фоне приема максимально переносимых доз агонистов дофамина, но не менее 15 мг/сутки бромокриптина** или 3 мг/неделю каберголина, в течение не менее 6 месяцев. Полная резистентность проявляется отсутствием какого-либо значимого эффекта от назначения агонистов дофамина, частичная наблюдается при снижении секреции пролактина без нормализации его уровня или уменьшения размеров аденомы, но менее 50% исходного.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: резистентность к агонистам дофамина встречается у пациентов с микро- и макропролактиномой примерно в 5 и 20% соответственно. Как правило, резистентные пролактиномы чаще встречаются у мужчин.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: в случае сохранения гиперпролактинемии после оперативного вмешательства возможно возобновление медикаментозной терапии агонистами дофамина с начальных доз.

Введение: злокачественная пролактинома характеризуется метастатическим распространением в центральной нервной системе и за ее пределами, встречается довольно редко. На текущий момент нет достоверных патологических маркеров, позволяющих оценить злокачественный потенциал опухоли, однако об агрессивности объемного образования может свидетельствовать наличие множественных митозов, ядерной атипии, положительная реакция на иммуномаркеры р53, Ki-67>3%. Описаны клинические примеры положительных эффектов применения #темозоломида*. Данный препарат снижает уровень пролактина и замедляет рост опухоли, не экспрессирующей метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу. #Темозоломид* назначают перорально в дозе 150–200 мг/м2, ежедневно 5 дней подряд каждые 28 дней.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: смертность пациентов с пролактокарциномами после выявления метастазов составляет более 40% в течение первого года от постановки диагноза. Химиотерапия, включающая такие препараты как прокарбазин*, винкристин*, цисплатин* и этопозид*, малоэффективна.

Введение: при беременности уровень пролактина в норме начинает возрастать с первого триместра и сопровождается гиперплазией и гипертрофией лактотрофов. Таким образом, повышение уровня пролактина после отмены агонистов дофамина в начале беременности и далее объективно не отражает изменения размеров опухоли или ее гормональной активности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: c целью динамического контроля беременным женщинам с пролактиномами показано наблюдение врача-акушера-гинеколога, врача-эндокринолога и врача-офтальмолога. Пациенткам с микроаденомами показано клиническое обследование, включающее в себя сбор жалоб, осмотр врача-эндокринолога и врача-офтальмолога с проведением периметрии 1 раз в триместр, пациенткам с макропролактиномами — 1 раз в месяц.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: клиническими проявлениями роста новообразования гипофиза являются головная боль, нарушения полей зрения, очаговая неврологическая симптоматика.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: целесообразно возобновление терапии агонистом дофамина, который был использован до наступления беременности. В исследованиях, посвященных безопасности применения агонистов дофамина (каберголин, бромокриптин**) во время беременности, не было отмечено увеличения частоты врожденных пороков развития или самопроизвольных выкидышей [116][117]. Хинаголид имеет низкий уровень безопасности, в связи с чем его использование при беременности нецелесообразно [79].

Введение: при увеличении объема опухоли на фоне терапии агонистами дофамина необходимо рассмотреть вопрос о проведении оперативного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)

Введение: в литературе отсутствуют данные, указывающие на прогрессирование аденом во время грудного вскармливания. При отсутствии клинических признаков роста аденомы во время беременности грудное вскармливание не противопоказано.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: в ряде случаев после беременности наблюдается спонтанная ремиссия заболевания, в возобновлении лечения такие пациентки не нуждаются, однако дальнейшее наблюдение следует проводить минимум в течение 5 лет. Измерение пролактина с целью оценки необходимости возобновления терапии агонистами дофамина следует проводить через 6–8 недель после родов или окончания лактации

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-4)

Комментарий: у пациенток с микропролактиномами после наступления менопаузы возможна отмена терапии с дальнейшим динамическим мониторингом уровня пролактина для оценки риска увеличения размеров аденомы в течение 5 лет.

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов c гиперпролактинемией не разработано.

Диспансерное наблюдение пациентов с гиперпролактинемией при отсутствии показаний к оперативному лечению заключается в клинико-лабораторном мониторинге, определяемом индивидуально в зависимости от целей лечения конкретного пациента. Специфических мер профилактики гиперпролактинемии не разработано.

Показаниями к плановой госпитализации являются:

○ появление симптомов, обусловленных увеличением размеров аденомы гипофиза;

○ проведение лабораторного обследования для оценки функции гипофиза;

○ наличие пролактиномы, резистентной к консервативному лечению.

Показаниями к экстренной госпитализации являются:

○ острая потеря зрения;

○ апоплексия гипофиза с расстройствами зрения;

○ нарушение ликворооттока, гидроцефалия и внутричерепная гипертензия, ликворея.

Показаниями к выписке пациента из стационара являются:

○ стойкое улучшение состояния, когда пациент может без ущерба для здоровья продолжить лечение в амбулаторно-поликлиническом учреждении или в домашних условиях;

○ необходимость перевода пациента в другую организацию здравоохранения;

○ грубое нарушение пациентом пребывания в стационаре;

○ письменное требование пациента или его законного представителя, если выписка не угрожает жизни и не представляет опасности для окружающих; необходимо разрешение главного врача лечебного учреждения или его заместителя по лечебной работе.

Наибольшее влияние на эффективность лечения гиперпролактинемии оказывает приверженность пациента методу лечения, определенного врачом. Продолжительность и последовательность терапии, преемственность между врачами хирургического и терапевтического профилей изложены в разделе «Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения».

Конфликт интересов: авторы, эксперты и рецензенты не имели конфликта интересов при разработке данных клинических рекомендаций.

Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с гиперпролактинемией составлены в соответствии с требованиями о разработке клинических рекомендаций медицинскими профессиональными некоммерческими организациями, часть 2 статьи 76 Федерального закона от 21.11.2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации №103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации». Клинические рекомендации основаны на доказательном клиническом опыте, описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению пациентов с гиперпролактинемией.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1.врачи-эндокринологи;

2.врачи-терапевты;

3.врачи общей практики (семейные врачи);

4.врачи-акушеры-гинекологи;

5.врачи других специальностей, занимающихся диагностикой и ведением пациентов с гиперпролактинемией.

Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе принятия клинических решений. В то же время, рекомендации не заменяют личную ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с учетом индивидуальных особенностей пациентов и их пожеланий.

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

1. Каберголин

Химическое название:

1-[ (6-Аллилэрголин-8бета-ил)карбонил]-1-[ 3 (диметиламино)пропил]-3-этилмочевина.

Брутто-формула:

C26H37N5O2.

Фармакологическая группа вещества Каберголин:

○ Дофаминомиметики

Характеристика вещества каберголин:

белый порошок, растворим в этиловом спирте, хлороформе, N,N-диметилформамиде, слабо растворим в 0,1 н. соляной кислоте, незначительно растворим в н-гексане, нерастворим в воде.

Показания к применению вещества каберголин

Гиперпролактинемия, бесплодие и дисменорея на фоне гиперпродукции пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, необходимость подавления послеродовой лактации, предменструальный синдром, доброкачественные заболевания молочных желез, доброкачественные узловые и/или кистозные изменения молочных желез, в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия; болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к производным эргоалкалоидов), неконтролируемая артериальная гипертензия, симптомы нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений или наличие таких симптомов в анамнезе.

Ограничения к применению

Артериальная гипертензия, связанная с беременностью (эклампсия, преэклампсия), одновременный прием антагонистов дофаминовых D2-рецепторов, средств, обладающих гипотензивным эффектом, нарушение функции печени, детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности следует применять с осторожностью, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (адекватных контролируемых исследований каберголина у беременных женщин не проводилось). Пациенток следует предупредить о необходимости информирования врача о планируемой, предполагаемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о продолжении или прекращении терапии. Категория действия на плод по Food and drug administration (FDA) — B.

Побочные действия вещества каберголин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль 26%, головокружение 15%, вертиго 1%, парестезия 1%, сонливость 5%, депрессия 3%, утомляемость 7%, нарушение зрения 1%.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: ортостатическая гипотензия 4%.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диспепсия 2%, тошнота 27%, рвота 2%, запор 10%, боль в животе 5%.

Прочие: приливы жара 1%, боль в молочных/грудных железах 1%, дисменорея 1%.

Взаимодействие

Не следует применять одновременно с антагонистами дофаминовых D2-рецепторов (производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, метоклопрамид*). Одновременный прием с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы, с малой вероятностью может влиять на связь каберголина с белками плазмы. Следует с осторожностью применять одновременно со средствами, обладающими гипотензивным эффектом.

Передозировка

Симптомы: заложенность носа, обморок, галлюцинации.

Лечение: симптоматическое, поддержание АД.

Способ применения и дозы

Внутрь, в начальной дозе 0,25 мг 2 раза в неделю. Возможно повышение дозы до 1 мг 2 раза в неделю (под контролем содержания пролактина в плазме). Дозу повышают не чаще, чем 1 раз в 4 недели.

2. Бромокриптин**

Химическое название:

(5’альфа)-2-Бром-12’-гидрокси-2’-(1-метилэтил)-5’-(2-метилпропил)эрготаман-3’,6’,18трион

Брутто-формула:

C32H40BrN5O5

Фармакологическая группа вещества Бромокриптин**:

○ Дофаминомиметики

Характеристика вещества Бромокриптин**:

полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (2-бром-альфа-эргокриптин). Кристаллический порошок, очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле.

Показания к применению вещества бромокриптин**

Гиперпролактинемия, бесплодие и дисменорея на фоне гиперпродукции пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, необходимость подавления послеродовой лактации, предменструальный синдром, акромегалия, доброкачественные заболевания молочных желез, доброкачественные узловые и/или кистозные изменения молочных желез, в т.ч. фиброзно-кистозная мастопатия; болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гестоз, заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипо- или гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, заболевания клапанного аппарата сердца в анамнезе, выраженное нарушение ритма, эндогенный психоз, печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, беременность (I триместр).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Побочные действия вещества бромокриптин**

Тошнота, рвота, сухость во рту, запор, снижение АД, головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, снижение остроты зрения, заложенность носа, аллергические реакции, судороги в икроножных мышцах; редко — ортостатическая гипотензия, коллапс.

Взаимодействие

Несовместим с препаратами, активирующими допаминергическую передачу в ЦНС (ингибиторами МАО) и алкоголем. Снижает эффект антипсихотических препаратов, пероральных контрацептивов, уменьшает акинезию, вызванную резерпином.

Передозировка

Симптомы: головная боль, галлюцинации, снижение АД.

Лечение: парентеральное введение метоклопрамида*.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний. Обычно начальная разовая доза составляет 1,25–2,5 мг 1–3 раза в сутки. Средние терапевтические дозы при моно- и комбинированной терапии составляют 10–30 мг/сут.

Меры предосторожности вещества бромокриптин**

Рекомендуется периодический контроль АД, функции печени и почек. Перед началом лечения доброкачественных заболеваний молочных желез необходимо исключить наличие злокачественной опухоли той же локализации. С осторожностью назначают лицам, работа которых требует повышенного внимания и быстроты принятия решений.

Пролактинома — это доброкачественная опухоль (аденома) гипофиза, синтезирующая в избытке гормон пролактин. Гипофиз — это маленькая железа в форме боба, расположенная в основании головного мозга, несколько позади носа и между ушами. Несмотря на небольшой размер, эта железа секретирует гормоны, которые оказывают влияние на весь организм. Не известно, что приводит к развитию пролактином, но они являются наиболее распространенным типом опухолей гипофиза у человека.

Пролактиномы растут очень медленно, а некоторые вообще не изменяются в размерах. Они редко бывают наследственными, поэтому вы с большей вероятностью не передадите эту опухоль своим детям. Пролактиномы чаще встречаются у женщин. Выделяют два вида пролактином: микропролактиномы, менее 1 см в диаметре, и макропролактиномы, которые больше по размеру, но встречаются реже. У мужчин чаще наблюдаются опухоли больших размеров. Симптомы опухоли могут быть связаны с избытком пролактина, а также с влиянием объема опухоли на окружающие структуры.

Повышенные уровни пролактина приводят к нарушению функционирования репродуктивной системы (гипогонадизму), поэтому некоторые проявления пролактиномы различаются у мужчин и женщин. У женщин — нерегулярный менструальный цикл (олигоменорея) или отсутствие менструаций (аменорея); выделение молозива/молока или молочных желез (галакторея) в отсутствии беременности или кормлении грудью; сухость во влагалище. У мужчин — эректильная дисфункция; уменьшение роста волос в гормонально чувствительных зонах (на лице, под мышками, на лобке); редко, увеличение грудных желез (гинекомастия). У обоих полов — низкая минеральная плотность кости; снижение интереса к половой активности; головные боли; нарушение зрения (двоение, сужение полей зрения); бесплодие; снижение продукции других гормонов гипофиза (гипопитуитаризм) в результате его сдавления опухолью. Женщины замечают симптомы заболевания раньше, чем мужчины, когда размер опухоли еще небольшой, так как обращают внимание на нарушение менструального цикла. Мужчины же замечают симптомы опухоли гораздо позже, когда она уже достигает значительных размеров, чтобы вызывать головные боли или зрительные нарушения.

Если у вас имеются симптомы, указывающие на наличие пролактиномы, доктор может рекомендовать следующие методы обследования:

○ анализы крови (гормональный анализ крови может выявить повышенную продукцию пролактина опухолью. Дополнительное определение активной фракции пролактина может потребоваться в случаях умеренного повышения уровня пролактина без четких симптомов заболевания. Гормональные тесты могут определить находятся ли другие гормоны в пределах нормальных значений. У женщин может также потребоваться проведение теста на беременность);

○ исследование головного мозга (ваш доктор может выявить опухоль гипофиза на снимке головного мозга, сделанном на магнитно-резонансном томографе);

○ оценка зрения (осмотр врача-офтальмолога поможет определить, повлиял ли рост опухоли на остроту и поля зрения).

Пролактиномы эффективно лечатся медикаментозно и чаще всего не требуют проведения оперативного лечения. В большинстве случаев для лечения пролактином применяются таблетированные препараты, относящиеся к группе агонистов дофамина, которые снижают продукцию пролактина и уменьшают размеры опухоли. Как правило, требуется длительное лечение такими препаратами. Данные лекарственные средства снижают уровень пролактина и могут уменьшить размеры опухоли у большинства (80- 90%) пациентов с пролактиномой. Наиболее распространенными побочными эффектами агонистов дофамина являются головокружение, тошнота, снижение артериального давления и заложенность носа. Побочные эффекты легко устранимы: доктор будет начинать лечение с маленьких доз с постепенным повышением; рекомендовать прием на ночь. Если медикаментозное лечение нормализует уровень пролактина в крови и уменьшает размеры опухоли, через некоторое время, которое определит врач, вы сможете уменьшить дозу препарата или прекратить его прием. Препараты для лечения пролактиномы считаются безопасными при беременности, но доктор, с большой вероятностью, будет рекомендовать отмену приема агонистов дофамина при ее наступлении, поскольку повышенный уровень пролактина является нормой для беременности, а основной целью приема препарата является восстановление способности к зачатию. Тем не менее если у вас пролактинома больших размеров, доктор может рекомендовать продолжить прием агонистов дофамина во время беременности для предотвращения осложнений, связанных с возможным продолженным ростом опухоли при отмене препарата. Во время беременности необходим осмотр окулиста с определением полей зрения для исключения роста опухоли. Если вы получаете лечение по поводу пролактиномы и хотите завести семью, обсудите эти планы с вашим доктором, прежде, чем забеременеете. Если медикаментозные средства лечения пролактином не работают или вы не можете их переносить, вам может быть показана операция по удалению опухоли гипофиза. Проведение оперативного лечения также требуется для исключения сдавления зрительных нервов.

Тип оперативного лечения зависит от размера и направления роста опухоли:

○ транссфеноидальная операция. При этой операции опухоль удаляется через нос. Проводится большинству пациентов с пролактиномой. Осложнения при этой операции встречаются редко, поскольку при операции не затрагиваются никакие другие области головного мозга;

○ транскраниальная операция. В некоторых случаях пролактином, когда имеется опухоль больших размеров, распространяющаяся в окружающие ткани головного мозга, транссфеноидальная операция может быть не эффективной. В таких ситуациях проводится операция транскраниальным доступом (краниотомия), когда доступ к опухоли осуществляется через верхнюю часть (свод) черепа.

Успех оперативного лечения напрямую зависит от размера и расположения опухоли и уровней пролактина до операции. Операция приводит к нормализации или снижению пролактина у превалирующего числа пациентов с маленькими опухолями гипофиза. Тем не менее большинство пролактином склонны к продолжению роста после хирургического лечения. У некоторых пациентов возможно только частичное удаление пролактиномы (при распространении в труднодоступные участки), поэтому после операции для контроля уровня пролактина может быть рекомендована медикаментозная терапия.

Специфические опросники не разработаны, не используются.