Статистические данные указывают на неуклонный прирост заболеваемости ожирением среди детского населения Российской Федерации за последнюю четверть века. В группе подростков 15–17 лет за период 2002–2019 гг. показатель увеличился в 4 раза (865,1 до 3411,7 на 100 тыс. человек) [1].

Ожирение — это гетерогенная группа наследственных и приобретенных заболеваний, связанных с избыточным накоплением жировой ткани в организме. Несмотря на это, именно избыточное потребление продуктов питания с высоким содержанием жира и сахара приводит к регулярному чрезмерному потреблению энергии, что является одной из основных причин развития ожирения.

Детское ожирение связано с ранним развитием кардиометаболических нарушений, а также с повышенным риском стойкого сохранения избыточной массы и отдаленными осложнениями во взрослом возрасте [2].

Современные исследования подтверждают значительное участие жирных кислот (ЖК) в патогенезе ожирения. Депонирование жировой ткани в органах, не предназначенных для ее накопления, приводит к нарушению механизма метаболической гибкости, повышается синтез ЖК, развивается системное воспаление, инсулинорезистентность и дислипидемия. Диета с высоким содержанием насыщенных ЖК индуцирует нейровоспаление на уровне гипоталамуса, важнейшей функцией которого является регуляция энергетического гомеостаза [3]. В работе Lebensztejn DM (2009 г.) было показано, что концентрация ЖК была значительно выше у всех детей с ожирением по сравнению с участниками контрольной группы [4]. В группе 126 школьников в возрасте 7–18 лет с избыточной массой тела и ожирением содержание дигомо-гамма-линоленовой, гамма-линоленовой, пальмитолеиновой кислот в крови было выше, чем у детей с нормальным весом, повышенный уровень этих ЖК коррелировал с высоким кардиометаболическим риском [5].

Последние данные указывают на то, что высококалорийные диеты, независимо от массы тела человека, могут приводить к развитию ряда неврологических и психиатрических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и др. [6][7]. Так, в исследовании Carol L Baym et al. (2014 г.) у детей 7–9 лет диета, содержащая повышенное количество предельных ЖК, способствовала ухудшению эпизодической и визуальной памяти, необходимой для обучения. Напротив, высокое содержание полиненасыщенных (ПНЖК) омега-3 жирных кислот в рационе положительно коррелировало с лучшими результатами при выполнении тестов на данные виды памяти [8].

Понимание патогенеза ожирения на уровне регуляторных молекул необходимо для улучшения существующих методов профилактики заболевания и раннего предупреждения его осложнений.

Верификация уровня жирных кислот с учетом нейропсихологического статуса у подростков с ожирением.

Место проведения. Исследование проводилось на базе кафедры педиатрии с курсом эндокринологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России города Томска.

Время исследования. Исследование проходило с сентября 2020-го по февраль 2023 гг.

Изучалась одна популяция: 60 подростков в возрасте 10–16 лет. Основная исследуемая группа была сформирована из 34 подростков с ожирением, 26 исследуемых с нормальным весом составили контрольную группу.

Критерии включения: возраст исследуемых 10–16 лет, наличие письменного информированного согласия участников и законных представителей детей младше 15 лет, диагностированное экзогенно-конституциональное ожирение различной степени (SDS ИМТ≥+2,0).

Критерии исключения: синдромальные или моногенные формы ожирения, сахарный диабет 1 и 2 типов, соматические заболевания в острой форме или клинически значимые хронические, органические заболевания головного мозга, черепно-мозговые травмы в анамнезе, противопоказания к проведению магнитно-резонансной томографии, употребление психоактивных веществ.

Пациенты включались сплошным срезовым методом. Выборка групп формировалась согласно критериям включения.

Одноцентровое обсервационное одномоментное сравнительное исследование.

Исследование заключалось в регистрации и оценке антропометрических данных, уровней свободных жирных кислот в сыворотке крови, когнитивных функций и нейровизуализационных показателей.

Для получения антропометрических данных (рост, вес, окружность талии и бедер) использовали вертикальный ростомер МСК-233 (точность до 0,1 см), весы (с точностью измерения до 0,1 кг) и мягкую сантиметровую ленту с ценой деления 10 мм. Показатели роста и веса использовались для расчета SDS ИМТ на калькуляторе ВОЗ «Anthroplus».

Когнитивные способности исследовали по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA тест). Русскоязычную адаптацию теста Рея — тест RAVLT-Ru (Rey Auditory Verbal Learning Test — русская версия) на слухоречевое заучивание использовали для изучения различных видов памяти, он был представлен двумя версиями, отличающимися набором слов.

Уровни свободных жирных кислот в сыворотке крови определяли методом хроматомасс-спектрометрии на детекторе Agilent 7000 B, объем одной пробы составлял 2 мкл, ввод с делением потока 1:5.

Бесконтрастную перфузионную магнитно-резонансную (МР) томографию головного мозга выполняли на МР томографе Signa Creator “Е” фирмы GE Healthcare, 1,5 Тл, China, методом маркировки артериальных спинов (Arterial Spin Labeling, ASL), поле обзора — 250 мм, матрица — 64×64, время повторения (TR) — 2500 мс, время эхо (TE) — 12,0 мс, количество повторов сканирования — 1, толщина среза — 8 мм. В регионах оценки размеры области интереса (ROI) очерчивалась таким образом, чтобы исключить попадание в нее крупных сосудов (артериальных и венозных).

Для МР-трактографии использовали аппарат GE Sygna Creaton 1,5 Тл с использованием метода диффузионной визуализации с высоким угловым разрешением HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging). Для исследования применялись следующие параметры: TR=1000 мс, TE=min, поле зрения (FOV) =240×240, матрица изображения — 96×96 с последующей интерполяцией до 256×256, толщина срезов — 0,2–1 мм, расстояние между срезами — 0 мм, количество возбуждений (NEX) =1. Сканирование проводилось в коронарной проекции. Один объем был получен при значении фактора диффузии b=0, 120 объемов были получены с различными изотропно распределенными направлениями диффузионного градиента при b=3000 с/мм².

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics. Проверка на нормальность распределения признаков осуществлялась с использованием критерия Ливиня. Для количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, рассчитывали медианы и квартили (Мe [Q1; Q3]). Сравнение несвязанных выборок проводили с применением U-критерия Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между количественными признаками использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Протокол исследования был рассмотрен и утвержден этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (заключение № 8459/2 от 28.10.2020).

Сформированные группы значимо не различались по возрасту и полу. В основную группу вошли подростки с I и II степенью (SDS ИМТ≥+2,0) ожирения. Подробно антропометрические данные по исследуемым группам представлены в таблице 1.

По результатам сравнительного анализа, уровни LAA 12:0, фитановой кислоты, MOA 14:1n5, PDA 15:0, GEA 21:0, EPA 20:5n3, NA 24:1n9, DA 10:0 в группах статистически значимо не отличались. По остальным рассматриваемым жирным кислотам установлена достоверная разница. В сыворотке крови у подростков из группы с ожирением содержание полиненасыщенных DGLA 20:3n6, POA 16:1n7, DPA 22:5n3, LA 18:2n6, DHA 22:6n3, AA 20:4n6, POA 16:1n7, ЕТЕ 20:3n3 и насыщенных GEA 21:0 и MOA 14:1n5 было значимо ниже, чем в группе исследуемых с нормальной массой тела. Сравнительно высокие концентрации насыщенных MA 14:0, PA 16:0, MAA 17:0, SA 18:0, BA 22:0, LCA 24:0, ANA 20:0, TA 23:0 и мононенасыщенной OA 18:1n9 ЖК обнаружены в крови у подростков с ожирением (табл. 2).

Нейрокогнитивное тестирование продемонстрировало снижение баллов по всем шкалам MoCA и по тесту Рея в основной группе (табл. 3).

По результатам бесконтрастной МР-перфузии, основная группа показала повышение перфузии белого вещества левой височной доли и снижение перфузии белого вещества левой затылочной доли. При трактографии головного мозга, в группе с ожирением фракционная анизотропия левого дугообразного и правого крючковидного пучков была значительно выше (табл. 3).

Для всех показателей была проведена оценка корреляционной зависимости. Статистически значимые положительные корреляции были выявлены между перфузией серого вещества правой лобной доли и насыщенными ЖК: PA 16:0 (r=0,316; p=0,018), SA 18:0 (r=0,377; p=0,004), ANA 20:0 (r=0, 268; p=0,045), BA 22:0 (r=0,348; p=0,009), LCA 24:0 (r=0, 274; p=0,041), TA 23:0 (r=0, 275; p=0,041). Кровоснабжение этой же области отрицательно коррелировало с содержанием незаменимых ПНЖК: DGLA 20:3n6, AA 20:4n6 (r= -0,351; p=0,008), POA 16:1n7 (r= -0,353; p=0,008). Перфузия серого вещества лобной доли слева коррелировала положительно с ЕТЕ 20:3n3 (r=0,288; p=0,032) и отрицательно с LA 18:2n6 (r= -0,302; p=0,024). Предельные MA 14:0 (r=0,286,; p=0,032), PA 16:0 (r=0,321; p=0,016), SA 18:0 (r=0,292; p=0,029) и мононенасыщенная OA 18:1n9 (r=0,283; p=0,035) имели достоверную положительную, а ПНЖК EPA 20:5n3 (r= -0,338; p=0,011), DHA 22:6n3 (r= -0,229; p=0,029), AA 20:4n6 (r= -0,380; p=0,004) отрицательную корреляционную связь с объемом церебрального кровотока белого вещества лобной доли справа. Уровень трикозановой кислоты имел значимую отрицательную корреляцию с перфузией белого вещества левой височной доли (r= -0,339; p=0,011), а также с состоянием нижнего лобно-затылочного пучка (IFOF), как слева (r= -0,309; p=0,021), так и справа (r= -0,307; p=0,021). Значимая отрицательная корреляционная зависимость была также установлена между трикозановой кислотой и фракционной анизотропией верхнего (SLF) и нижнего (ILF) продольных пучков справа (r= -0,294; p=0,028, r= -0,400; p=0,000 соответственно). Корреляции DA 10:0 (r= -0,294; p=0,028), LAA 12:0 (r= -0,271; p=0,043), BA 22:0 (r= -0,287; p=0,032) были отрицательными и статистически значимыми с фракционной анизотропией ILF справа. Перфузия бледного шара справа оказалась достоверно значимо сопоставима с концентрацией предельных ЖК: положительно коррелировала с ANA 20:0 (r=0,271; p=0,043), фитановой кислотой (r=0,329; p=0,013), GEA 21:0 (r=0,291; p=0,029) и отрицательно с LAA 12:0 (r= -0,282; p=0,035). Незаменимая ПНЖК POA 16:1n7 имела статистически достоверную положительную корреляционную связь со структурой IFOF, как слева (r=0,271; p=0,043), так и справа (r=0,284; p=0,034), с перфузией белого вещества левой височной доли (r=0,325; p=0,014) и отрицательную — с кровоснабжением белого вещества затылочной доли слева (r= -0,273; p=0,042). С содержанием мононенасыщенной NA 24:1n9 негативно статистически взаимосвязаны были параметры церебральной перфузии белого вещества левой теменной области (r= -0,297; p=0,026), серого вещества правой затылочной (r= -0,327; p=0,014) доли, фракционная анизотропия CST (r= -0,318; p=0,017) и положительно ILF справа (r=0,354; p=0,007). Правый IFOF достоверно положительно коррелировал с предельными миристолеиновой (r=0,282; p=0,035) и фитановой (r=0,272; p=0,042) жирными кислотами, а левый CST с декановой кислотой (r=0,300; p=0,025). Положительная статистически значимая связь присутствовала у насыщенных DA 10:0 (r=0,381; p=0,004), LAA 12:0 (r=0,307; p=0,021), PDA 15:0 (r=0,324; p=0,015) и кровотоком в белом веществе теменной области слева, MAA17:0 и перфузией серого вещества левой теменной области (r=0,278; p=0,038), PA 16:0 и белым веществом лобной доли справа (r=0,282; p=0,035), у LAA 12:0 (r=0,269; p=0,045), MA 14:0 (r=0,321; p=0,016) и перфузией серого вещества затылочной доли справа. Обнаружены достоверные статистически значимые корреляции церебральной перфузии структур, образующих чечевицеобразное ядро. Положительная у левой скорлупы с MAA17:0 (r=0,290; p=0,03), у правой с LCA 24:0 (r=0,293; p=0,028), у левой головки хвостатого ядра с ЕТЕ 20:3n3 (r=0,270; p=0,044). Отрицательная у правой скорлупы с DPA 22:5n3 (r= -0,281; p=0,036) и между левой головкой хвостатого ядра и LA 18:2n6 (r= -0,286; p=0,033).

Результаты тестирования когнитивных функций имели значимую статистически положительную корреляционную связь со стеариновой кислотой, как по шкале МоСА (r=0,363; p=0,006), так и по тесту Рея (r=0,276; p=0,042), а также отрицательную с перфузией серого вещества теменной доли справа (r= -0,352; p=0,008). По другим жирным кислотам значимых связей не выявлено.

Репрезентативность выборки определяется достаточным количеством субъектов, которое было рассчитано с помощью программы IBM SPSS SamplePower. Минимальный размер выборки составил 50 человек. Для увеличения мощности объема выборки с учетом возможности в ходе исследования потери 10% данных уровень выборки составил 55 человек. Данное количество участников обеспечило репрезентативность полученной выборки. Основной фактор, определяющий низкую репрезентативность, относится: источники случаев (одноцентровые исследования).

Первостепенной причиной развития экзогенного ожирения является диспропорциональная — по составу жирных кислот — калорийная нагрузка [9]. В проведенном исследовании в сыворотке крови у детей с ожирением, по результатам сравнительного анализа с группой детей с нормальной массой тела, содержание свободных насыщенных ЖК было значимо выше. Повышенные уровни насыщенных и ненасыщенных ЖК также зарегистрированы в исследовании Kopiczko N et al. (2022 г.), в группах детей с ожирением, обособленно и в совокупности со стеатозом печени, их общая концентрация положительно коррелировала с холестерином (r=0,47, p<0,01), этерифицированными жирными кислотами (r=0,78, p<0,001) и инсулином (r=0,45, p<0,011) [10]. Касательно ПНЖК, связь их высокой концентрации с ожирением у подростков не была подтверждена [11]. Кроме того, омега-3 незаменимые ПНЖК были расценены как предикторы более низкого ИМТ не только в подростковом, но и во взрослом возрасте, а мононенасыщенные и насыщенные — прогностически неблагоприятными [12].

Ожирение и его коморбидные состояния ассоциируются с морфологическими изменениями структуры головного мозга независимо от возрастной категории [13]. Из исследования Skylar J. Brooks et al. (2023 г.), в котором участвовали около 5000 подростков, известно, что у детей 9–10 лет с ожирением были снижены толщина и перфузия коры, особенно в передней поясной извилине, префронтальной и затылочной областях, что коррелировало с ухудшением показателей когнитивной гибкости [14]. В проведенном исследовании у детей с ожирением в возрасте 10–16 лет нейровизуализационные методы не показали отклонений от нормальной МР-картины.

В исследовании получено множество статистически значимых корреляций разных групп ЖК с церебральным кровотоком и состоянием проводящих путей. Особенно стоит отметить связи, выявленные между повышенными уровнями ЖК и перфузией лобной доли в группе подростков с ожирением: положительная с 7 предельными (PA 16:0, SA 18:0, ANA 20:0, BA 22:0, LCA 24:0, TA 23:0, MA 14:0) и отрицательная с 2 ПНЖК (DGLA 20:3n6, EPA 20:5n3). ПНЖК AA 20:4n6, POA 16:1n7, DHA 22:6n3, DGLA 20:3n6 также отрицательно коррелировали с церебральным кровотоком в данной области, но их концентрация была выше в контрольной группе. Серое и белое вещества лобной доли вовлечены в процессы формирования и контроля важных когнитивных навыков: планирование, обучение, реакции, произвольные движения, внимание, речь, различные виды памяти [15]. Переизбыток насыщенных жирных кислот при ожирении стимулирует синтез провоспалительных молекул, одним из основных механизмов является активация сигнального пути TLR4 (Toll-like receptor 4), которая приводит к синаптическому ремоделированию и нейродегенерации [16]. Экспериментальное сравнение липидомов здорового головного мозга и модели аутоимунного энцефаломиелита показало, что MA 14:0, LA 18:2n6, POA 16:1n7, PDA 15:0 были ассоциированы с воспалением — их содержание увеличивалось, в то же время синтез NA 24:1n9, ответственной за образование клеток-предшественниц олигодендроцитов и регенерацию центральной нервной системы, снижался [17]. В нашем исследовании такая закономерность не была подтверждена. В сыворотке крови у подростков с высоким ИМТ содержалась в большом количестве только MA 14:0. Напротив, уровни LA 18:2n6 и POA 16:1n7 были значимо ниже при ожирении, а содержание PDA 15:0 и NA 24:1n9 в группах значимо не отличалось. Достаточно изучена фитановая кислота и ее деструктивное воздействие на головной мозг, в том числе на умственное развитие, опосредованное накоплением кислоты из-за нарушения механизмов α-окисления при синдроме Рефсума [18]. У подростков с ожирением уровень фитановой кислоты не был повышен и не был взаимосвязан с дефицитом когнитивнной функции. При этом, согласно с результатами работы Shen J et al. (2022 г.), была установлена достоверная положительная корреляция между результатами нейрокогнитивного тестирования и уровнем стеариновой кислотой, ее высокая концентрация выявлена в крови подростков с ожирением [19]. В экспериментальных моделях липотоксичность связана со сложной и многоуровневой молекулярной регуляцией микроциркуляторного русла (в том числе эндотелия) гиппокампа, включающей транскрипционную и посттранскрипционную конформацию процессов [20].

Учитывая то, что исследуемая группа была представлена подростками, данное направление имеет важное значение для общественного здравоохранения и требует более детального изучения для своевременного проведения превентивных мероприятий.

Ограничением является объем выборки, который не позволил отобразить различия по гендерному признаку.

Далее планируется увеличение выборки, переход на многоцентровой уровень и проведение функциональной МРТ, поиск ассоциации с пищевым поведением и уровнем пула жирных кислот.

Полученные результаты подтверждают значимую роль свободных жирных кислот в патогенезе ожирения и свидетельствуют о влиянии липотоксичности на морфологические изменения структур центральной нервной системы, что может приводить к формированию когнитивных нарушений.

Источники финансирования. Работа поддержана грантом Российского научного фонда в рамках конкурса 2023 г. «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными: по соглашению №23-75-01034 от 14.08.2023 г. по теме «Использование профилей липидомики для создания прогностической модели реализации фенотипа ожирения у детей и подростков» (руководитель проекта — кандидат медицинских наук, научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории Д.В. Подчиненова).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Самойлова Ю.Г. — концепция и дизайн исследования, формулирование объема и содержания литературного обзора, организация доступности литературных источников, проверка и правка рабочей версии литературного обзора, окончательное утверждение рукописи; Матвеева М.В. — концепция и дизайн исследования, организация исследования, переработка первого варианта статьи на предмет важного интеллектуального содержания, редактирование текста статьи; Подчиненова Д.В. — организация исследования, получение данных, статистический анализ данных; Олейник О.А. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных результатов, редактирование текста статьи; Шулико Л.М. — анализ и интерпретация данных, анализ литературы, подготовка первого варианта статьи; Коваренко М.А. — получение, статистический анализ и интерпретация данных, редактирование текста статьи; Кудлай Д.А. — концепция и дизайн исследования, окончательное утверждение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.