Наследственные эндокринопатии составляют обширную гетерогенную группу заболеваний, на данный момент в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) их зарегистрировано около 200 нозологических единиц [1].

В данной статье мы представляем клиническое описание крайне редкого сочетания синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) и врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) у одного пациента. До настоящего момента в литературе был описан всего один похожий случай [2].

Синдром МЭН-1, также известный как синдром Вермера, является моногенным аутосомно-доминантным заболеванием с распространенностью 1–9 случаев на 100 000 населения [3]. В основе его развития лежит инактивирующая мутация в гене MEN1, расположенном на длинном плече 11 хромосомы (11q13), кодирующем белок менин, участвующий в регуляции клеточного и геномного гомеостаза [4]. Фенотип-генотипическая корреляция в литературе не описана.

Для данной патологии характерно сочетанное развитие опухолей околощитовидных желез (90%), аденогипофиза (30–40%) и дуоденопанкреатической области (30–70%), составляющих классическую триаду заболевания. Кроме того, в литературе описана возможность развития у пациентов опухолей коры надпочечников (40%), феохромоцитомы (1%), карциноидов бронхов (2%) и тимуса (4%), коллагеном (70%), ангиофибром (85%), липом (30%), менингиом (8%) [5]. Синдром характеризуется высокой пенетрантностью. К 50-летнему возрасту биохимические проявления заболевания отмечаются более чем у 95% пациентов, а клинические симптомы — более чем у 80%. Большинство МЭН-1-ассоциированных опухолей являются доброкачественными, однако нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и легких могут обладать высоким злокачественным потенциалом, что обусловливает более низкую, по сравнению с общепопуляционной, продолжительность жизни (около 55 лет) [6].

В основе развития ВДКН лежат аутосомно-рецессивные генетические дефекты пяти основных ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов в коре надпочечников, таких как 20,22-десмолаза (CYP11A1), 21-гидроксилаза (CYP21A2), 11β-гидроксилаза (CYP11B1), 3β-гидроксисистероиддегидрогеназа (HSD3B2) и 17α-гидроксилаза/17,20-лиаза (CYP17A1) [7], а также P450 оксидоредуктазы, обеспечивающей перенос электронов, от которого зависит каталитическая активность CYP17A1 и CYP21A2 [8] и StAR-протеина, осуществляющего транспорт холестерина в митохондрии [9]. Итого, в зависимости от имеющихся нарушений, описано 7 форм заболевания [10].

Согласно данным крупного эпидемиологического исследования, проведенного в Дании, совокупная распространенность составляет 15,1 и 9,0 случаев на 100 000 лиц женского и мужского пола соответственно [11]. Большая распространенность в первой группе, вероятно, связана с большей частотой диагностики неклассических форм во взрослом возрасте. При этом в 90–95% случаев причиной являются мутации в гене фермента 21-гидроксилазы [12]. Описанная в литературе фенотип-генотипическая корреляция объясняется степенью сохранности активности фермента и, соответственно, выраженностью надпочечниковой недостаточности, в зависимости от чего выделяют две классические формы: сольтеряющую и вирильную, а также неклассическую [13].

Клиническая картина заболевания включает проявления надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие нарушения продукции глюко- и минералокортикоидов, и гиперандрогении, развивающейся из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. Гиперандрогения у мальчиков проявляется гонадотропиннезависимым преждевременным половым развитием по изосексуальному типу, а у девочек различной степенью вирилизации вплоть до формирования пола по гетеросексуальному типу [14, 15].

Классические формы заболевания развиваются в случае практически полной потери активности 21-гидроксилазы (<2%). Наиболее тяжело протекающей является сольтеряющая, сопровождающаяся как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной недостаточностью, приводящей в случае декомпенсации к развитию сольтеряющих кризов, обусловленных снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объема циркулирующей крови, артериального давления и выраженным обезвоживанием. Основные проявления надпочечниковой недостаточности при вирильной форме — мышечная слабость, утомляемость, потемнение кожных покровов, являющиеся следствием недостаточности кортизола. Неклассическая форма развивается в случае, если сохранено 20–50% активности фермента. Клинические проявления обусловлены исключительно развитием гиперандрогении, в связи с чем более выражены у женщин, в то время как у мужчин заболевание часто протекает бессимптомно. Наиболее распространенными симптомами являются гирсутизм, нарушения менструального цикла, бесплодие, акне [14].

Пациент Б., 22 года. Ребенок от 4 беременности. Мать и старшая сестра клинически здоровы. Достоверных сведений о состоянии здоровья отца нет.

Из анамнеза известно, что в возрасте 5 лет в связи с гонадотропиннезависимым преждевременным половым созреванием по изосексуальному типу, зарегистрированным повышением уровня 17-ОН прогестерона у больного была заподозрена ВДКН. В дальнейшем диагноз был подтвержден результатами молекулярно-генетического анализа: выявлена мутация в гене 21-гидроксилазы CYP21A2 (I2spl/I2spl). С момента постановки диагноза инициирована терапия гидрокортизоном, через 2 года в связи с увеличением активности ренина плазмы крови к терапии был добавлен флудрокортизон. На фоне лечения клинически и лабораторно длительно определялись признаки компенсации заболевания. В 19 лет было выявлено значимое повышение уровня 17-ОН прогестерона (до 54,6 нмоль/л), в связи с чем гидрокортизон был заменен на преднизолон, максимальная дозировка которого на момент последней госпитализации составила 7,5 мг в сутки.

Учитывая длительный прием глюкокортикостероидов, в возрасте 16 лет была выполнена рентгеновская денситометрия, выявлено снижение минеральной плотности костной ткани до -1,7 SD по Z-критерию. В следующем году, по результатам оценки показателей фосфорно-кальциевого обмена, зафиксированы гиперкальциемия (2,68 ммоль/л по результатам оценки уровня альбумин-скорректированного кальция), гипофосфатемия (Р — 1,19 ммоль/л (1,45–1,78 ммоль/л)) на фоне нормальных значений паратиреоидного гормона (ПТГ — 43,58 пг/мл (15-65 пг/мл)), на основании чего установлен диагноз «первичный гиперпаратиреоз». По данным ультразвукового исследования, выполненного в рамках топической диагностики, описаны эхографические признаки гиперплазии обеих правых и левой верхней околощитовидных желез. Учитывая возраст пациента, с целью уточнения причины заболевания проведено молекулярно-генетическое исследование, обнаружена гетерозиготная мутация в гене MEN1 (с.744С>G). Принимая во внимание незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови, отсутствие повышения суточной кальциурии (7,665 ммоль/сут (2,5–8,0 ммоль/сут)), мягкое течение заболевания, от оперативного вмешательства было решено воздержаться. В том же году в рамках скрининга компонентов МЭН-1 синдрома было проведено комплексное обследование. По результатам МРТ забрюшинного пространства с контрастированием, в поджелудочной железе описаны множественные объемные образования, гиперинтенсивные на Т2-взвешенных и диффузионно-взвешенных изображениях, размер наибольшего составил 27х22х28 мм. По данным лабораторных анализов, было выявлено повышение хромогранина А, панкреатического полипептида (ПП), что подтверждает нейроэндокринную природу опухолей. Кроме того, было выявлено незначительное повышение уровней ВИП и глюкагона, при отсутствии клинической симптоматики их избытка. Учитывая размеры образований, высокий риск их малигнизации, проведена корпорокаудальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия.

Результаты динамического лабораторного исследования маркеров нейроэндокринных опухолей представлены в таблице 1.

При гистологическом исследовании описана морфологическая картина множественных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Grade 1 и Grade 2 с позитивным иммуногистохимическим статусом рецепторов соматостатина 2А и 5 подтипов.

Данных за развитие нарушений эндо- и/или экзокринной функции поджелудочной железы после операции получено не было.

Через 6 месяцев проведено контрольное ПЭТ/КТ 68Ga-DOTA-TATE, по результатам исследования признаков местного рецидива заболевания, а также регионарного и отдаленного метастазирования опухоли не выявлено. По рекомендации онколога была инициирована терапия октреотидом пролонгированного действия 30 мг в/м 1 раз в 28 дней, которую получает до настоящего времени.

По данным МРТ головного мозга, описана МР-картина эндоселлярной микроаденомы гипофиза размерами 5х4 мм. По результатам лабораторного исследования, гормональная активность образования исключена.

Пациент продолжает ежегодное наблюдение в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. На момент последней госпитализации ухудшения течения заболеваний зарегистрировано не было. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением, размеры аденомы без существенной динамики. Признаков мочекаменной болезни, по результатам УЗИ почек, не выявлено. Дальнейшего снижения минеральной плотности костной ткани, по данным рентгеновской денситометрии, не зарегистрировано. Результаты лабораторных исследований представлены в таблице 2.

В статье представлен клинический случай сочетания двух моногенных заболеваний (МЭН-1 и ВДКН) у одного пациента, что, учитывая их редкость, представляет научный интерес. По доступной нам информации, у данного пациента оба заболевания развились как de novo, особенности его развития в пре- и постнатальный период доподлинно неизвестны.

Выявленная у пациента мутация гена 21-гидроксилазы (I2spl/I2spl) в 85% случаев приводит к развитию сольтеряющей формы заболевания вследствие выраженного дефицита как глюко-, так и минералокортикоидов [16]. Примечательно, что минералокортикоидная недостаточность у пациента была диагностирована лишь спустя 2 года после инициации заместительной гормональной терапии глюкокортикостероидами.

Клиническая картина синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа у пациента представляет классическую триаду заболевания: первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) мягкого течения с множественным вовлечением околощитовидных желез, множественные новообразования поджелудочной железы и гормонально-неактивная микроаденома гипофиза.

Множественность и асинхронность опухолевого поражения органов при синдроме МЭН-1 обуславливает высокую частоту рецидивов после оперативного лечения [17, 18], в связи с чем пациент будет нуждаться в пожизненном динамическом наблюдении с целью оценки ремиссии заболевания, а также, учитывая наличие позитивного иммуногистохимического статуса рецепторов соматостатина, получении терапии аналогами соматостатина. Данные проведенных исследований свидетельствуют в пользу эффективности такой терапевтической интервенции [19].

Хотя характерной особенностью ПГПТ в рамках МЭН-1 синдрома является его длительное бессимптомное или малосимптомное течение с мягкой степенью гиперкальциемии, степень снижения минеральной плотности костной ткани у таких пациентов как правило выше, чем у больных со спорадическими формами заболевания [20][21]. Возможно, это связано с ранним началом заболевания. При этом восстановление данного показателя после хирургического лечения хуже [22], что создает предпосылки для обсуждения вопроса о проведении оперативного вмешательства до развития остеопороза [23]. Вместе с тем в настоящее время у пациента нет клинически манифестного ПГПТ (нормальный уровень кальция и паратгормона в сыворотке крови и отсутствие осложнений со стороны скелета и почек), что предполагает возможность консервативного наблюдения. В случае принятия решения о хирургическом лечении, пациенту необходимо удаление всех околощитовидных желез с неизбежным развитием гипопаратиреоза, который значительно ухудшает качество жизни и также сопряжен с отдаленными осложнениями с развитием мочекаменной болезни и кальцифилаксии, а также с повышением риска переломов при нормальной МПК [24–27].

Опухоли, продуцирующие панкреатический полипептид, относятся к группе нефункционирующих, т.к. не имеют клинических проявлений [28]. При этом малигнизация дуоденопанкреатических опухолей считается одной из главных причин смерти среди пациентов с МЭН-1 [29], поэтому согласно современным рекомендациям оперативное лечение показано всем пациентам с нефункционирующими опухолями размером более 20 мм [28], хотя ряд авторов рекомендует рассмотрение вопроса возможности проведения хирургического вмешательства уже при выявлении опухолей более 10 мм, в связи с тем, что риск метастазирования для них значительно превосходит таковой для опухолей меньших размеров (15–52 и 4% соответственно) [29].

Впервые представленный случай был описан в докторской диссертации Каревой М.А. При этом автор обращает внимание читателей, что наличие у пациента ВДКН могло привести к отсроченной диагностике второго моногенного заболевания – МЭН-1: эпизоды неукротимой рвоты в данном случае расценивались как проявление сольтеряющих кризов, но нельзя исключить, что могли быть связаны с развитием выраженной гиперкальциемии у пациента [30].

Хотя мы не смогли найти в литературе данные о возможной патогенетической взаимосвязи двух описанных состояний, в 2020 г. Stanley M Chen Cardenas с соавт. впервые описали больного, рожденного в близкородственном браке, у которого одновременно были диагностированы синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа, сольтеряющая форма врожденной дисфункции коры надпочечников и синдром Элерса-Данлоса [2]. Термин синдром Элерса-Данлоса объединяет группу наследственных заболеваний соединительной ткани, обусловленных мезодермальной дисплазией, клинически проявляющихся повышенной растяжимостью кожи, гипермобильностью суставов, поражением сердца и сосудов различной степени тяжести [31]. Сочетание ВДКН и синдрома Элерса-Данлоса в англоязычной литературе известно под названием CAH-X синдрома, распространенность которого среди пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы составляет, по разным данным, от 8,5 до 15% [32][33]. Развитие заболевания обусловлено моноаллельным присутствием делеции CYP21A2, распространяющейся на ген, кодирующий тенасцин X (TNXB), белок внеклеточного матрикса соединительной ткани [34]. При этом, согласно данным исследований, около 25% пациентов с этим синдромом имеют врожденные пороки сердца и крупных сосудов [35], в связи с чем предлагается всем пациентам с подозрением на наличие CAH-X проведение углубленного молекулярно-генетического исследования с целью верификации мутаций в гене TNXB, а также инструментального исследования для скрининга сердечной патологии [36]. У нашего пациента не было выявлено клинических признаков синдрома Эллерса-Данло или его осложнений, брак родителей, со слов пациента, не является близкородственным. Вместе с тем, несмотря на достаточно высокую распространенность CAH-X среди пациентов с ВДКН, нам не удалось найти упоминаний о нем в русскоязычной литературе, в связи с чем представляется важным обратить внимание практикующих специалистов на возможное патогенетически обусловленное сочетание ВДКН и синдрома Элерса-Данлоса.

Нами представлен случай редкого сочетания двух наследственных заболеваний у одного пациента — ВДКН и синдрома МЭН-1. Хотя оба состояния были диагностированы по отдельности на основании клинических проявлений и лабораторных данных, их сочетание у одного пациента представляет клинический интерес. В доступной литературе нами было найдено только одно описание подобного сочетания.

Источники финансирования. Исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ 19-15-00398-П).

Конфликт интересов. Мельниченко Г.А. — заместитель главного редактора журнала «Ожирение и метаболизм».

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Участие авторов. Все указанные авторы статьи в равной степени принимали участие в подготовке статьи согласно международным критериям авторства. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.