Несахарный диабет (НД) — редкое полиэтиологическое заболевание с распространенностью ~ 1:25 000 населения, которое приводит к нарушению синтеза, накопления, высвобождения или действия антидиуретического гормона (АДГ, также известного как аргинин-вазопрессин или вазопрессин), что влечет за собой потерю жидкости с мочой и обезвоживание организма. Существует два типа НД — центральный и нефрогенный, и каждый из них имеет врожденные и приобретенные формы. Врожденная форма НД связана с мутациями в генах либо в AVPR2, либо в AQP2. Дефекты рецептора AVPR2 являются причиной 90% врожденного НД [1][2]. Приобретенные формы могут быть следствием лечения препаратами, блокирующими действие АДГ, включая литий, некоторые антибиотики, противогрибковые и противоопухолевые средства. К другим факторам относятся заболевания почек, такие как хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, поликистоз, обструктивная уропатия, почечный амилоидоз, саркоидоз, синдром Барттера и метаболические нарушения — гипокалиемия и гиперкальциемия [3–5].

Во всех случаях наблюдается выделение большого количества разбавленной мочи плотностью менее 1005 г/л и осмоляльностью менее 300 мОсм/кг. Клинические проявления заболевания зависят от степени обезвоживания/гиперосмоляльности и усугубляются, когда почечные потери воды не компенсируются достаточным потреблением жидкости [6][7].

Дифференциальная диагностика между типами НД и подбор лечения нередко представляют сложную задачу в медицинской практике. Как правило, пациенты с центральным НД получают консервативную терапию десмопрессином — синтетическим аналогом природного аргинин-вазопрессина, лишенного сосудосуживающей активности и обладающего более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом. Пациенты с нефрогенным НД — препараты тиазидных диуретиков или нестероидных противовоспалительных средств в монотерапии или в комбинации. В то же время для поддержания водно-электролитного баланса важно соблюдение адекватного питьевого режима, соответствующего потерям жидкости. Без надлежащего лечения у пациентов могут развиться осложнения, приводящие к тяжелой дегидратации и гипернатриемии.

Прогноз НД существенно зависит от его этиологии — от полной невозможности ремиссии заболевания до вероятности в 75% его обратимости. При этом при центральном НД, возникшем не в послеоперационном/посттравматическом периоде, ремиссия маловероятна.

Описанный нами клинический случай демонстрирует трудности, с которыми пришлось столкнуться при лечении пациентки с НД. Учитывая малую освещенность данной проблемы, сложности в диагностике и редкую встречаемость в практической деятельности как нефрологов, так и эндокринологов, мы сочли интересным представить наше клиническое наблюдение.

Под нашим наблюдением находилась пациентка И., страдающая НД в течение 48 лет.

Из анамнеза известно, что впервые полидипсия и полиурия появились в возрасте 2 месяцев. На основании гипоизостенурии в анализе мочи по Зимницкому (удельный вес 1000–1003), полиурии (4 л в сутки) и отсутствия нарушений углеводного обмена в стационаре по месту жительства в 6 лет диагностирован НД. В связи с отсутствием объемных образований центральной нервной системы, заболевание трактовалось как центральный НД. Инициирована терапия адиуретином в дозе 0,05 мг (1 капля) 3 раза в сутки, далее — по 2–4 капли в сутки в обе половины носа.

При динамическом наблюдении отмечалось сохранение жалоб на жажду, сухость во рту, суточный диурез составлял более 10 л, беспокоила никтурия до 3–4 раз в сутки, недержание мочи.

В 2009 г. (в возрасте 35 лет) пациентка госпитализирована в урологический стационар с жалобами на боли в поясничной области, обильное мочеиспускание, головные боли и повышенную утомляемость. При обследовании в общем анализе мочи выявлены эритроцитурия до 8–10 в п/зр (0,0–1,0), лейкоцитурия до 10–15 в п/зр (0,0–5,0), оксалаты ++ и гипостенурия 1003 г/л; в анализе мочи по Нечипоренко: лейкоцитурия до 12 500 в 1 мл (0,0–2000), эритроцитурия до 7400 в 1 мл (0,0–1000); общий диурез составил 3,8 л, ночной — 2,1 л, в анализе мочи по Зимницкому на фоне постоянного приема десмопрессина сохранялась гипоизостенурия (1000–1003 г/л). В биохимическом анализе крови обращало внимание повышение уровня креатинина до 181 мкмоль/л (44–80), мочевины до 12 ммоль/л (2,5–6,5). По результатам пробы Реберга, СКФ — 32 мл/мин (58–110). При бактериологическом посеве мочи выявлена Escherichia coli — 106 КОЭ/мл (до 104). По данным УЗИ почек: левая — размером 84х46 мм, правая — 84х45 мм, контуры ровные, паренхима неоднородная. На основании клинической картины и лабораторно-инструментальной диагностики пациентке установлен клинический диагноз: «Хронический пиелонефрит с тубулоинтерстициальным компонентом в стадии активного воспаления. Нефрогенная гипертония. Нефрогенный несахарный диабет. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) 1–2 ст». Назначена антибактериальная терапия с применением цефалоспоринов, гипотензивная терапия и препараты на основе растительных средств с положительной динамикой (при выписке в общем анализе мочи лейкоциты 1–2 в п/зр, удельный вес — 1010, эритроциты — 0).

При госпитализации в мае 2010 г. по результатам проведенного обследования (табл. 1) у пациентки подтвержден хронический тубулоинтерстициальный нефрит на фоне нефрогенного НД. Получены данные за наличие субклинического гипотиреоза и вторичного гиперпаратиреоза (ТТГ — 8,0 мкМЕ/л (0,3–4,0), св.Т4 — 12,9 пмоль/л (10–25), паратгормон — 61,5 пмоль/л (1,2–7,5), альбумин-скорректированный кальций — 2,1 ммоль/л (2,0–2,6). При дополнительном обследовании диагностированы гипергомоцистеинемия и мультигенная форма тромбофилии. Осложнения: ХПН, консервативно-курабельная стадия; ХБП 4 стадии по K/DOQI.

Акцент в лечении сделан на нефропротективные методы торможения прогрессирования ХПН и коррекцию фосфорно-кальциевого и пуринового обменов. Выявленная мультигенная форма тромбофилии и признаки выраженной внутрисосудистой гиперкоагуляции (табл. 2) обосновывали назначение антитромботических препаратов, однако в связи с развитием дисфункционального маточного кровотечения на фоне экстрагенитальной патологии терапия была прекращена.

При динамическом наблюдении в течение года на фоне получаемой терапии у пациентки лабораторные показатели находились в следующем диапазоне: мочевая кислота — от 467 до 712 мкмоль/л, СОЭ — от 17 до 45 мм/ч, СКФ — от 15 до 21 мл/мин, мочевина — от 9 до 20 ммоль/л, электролиты — в норме (натрий — 141–142 мэкв/л, калий — 4,0–5,1 мэкв/л); сохранялся повышенный уровень паратгормона (от 52 до 61 пмоль/л), отмечена нормализация функции щитовидной железы (ТТГ — 3,8 мкМЕ/л).

В 2011 г. пациентка находилась на стационарном лечении и обследовании с жалобами на жажду до 5–6 л в сутки, слабость, дискомфорт в поясничной области, нестабильность цифр артериального давления (АД) — от 130/90 до 150/100 мм рт.ст., отсутствие аппетита, плохой сон, тревогу и сниженный фон настроения. При холтеровском мониторировании ЭКГ выявлена частая желудочковая экстрасистолия. Рекомендованную антиаритмическую терапию пациентка не получала. По результатам проведенного обследования (табл. 3), принято решение о неназначении препаратов вазопрессина. Учитывая наличие вторичного гиперпаратиреоза, рекомендован прием колекальциферола. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, данных за объемное образование и очаговые изменения не получено. Гипофиз не увеличен, расположен в проекции нерасширенного турецкого седла. Хиазмально-селлярная область без признаков деформации. Воронка гипофиза расположена по средней линии, обычной длины. Данных за наличие/отсутствие характерного сигнала от нейрогипофиза не представлено.

В 2012 г. в связи с прогрессированием ХПН пациентка госпитализирована в стационар для решения вопроса об инициации заместительной почечной терапии (ЗПТ) программным гемодиализом. При обследовании выявлена нефрогенная анемия (гемоглобин — 96 г/л), уровень паратгормона составил 650 пг/мл, СКФ —16 мл/мин, суточный диурез — 4,2 л, АД — 150/90 мм рт.ст. Проводилась антианемическая терапия: дарбэпоэтин альфа 30 мкг подкожно 1 раз в 4 недели с положительным эффектом (гемоглобин в динамике составил 102 г/л). От подготовки к ЗПТ решено воздержаться (ХПН III степени, ХБП 4 ст.) В отделении подобрана гипотензивная и ритмоурежающая терапия, доза альфакальцидола увеличена до 0,5 мкг в сутки, рекомендован прием ранитидина 150 мг в сутки, дарбэпоэтин альфа заменен на эпоэтин бета 100 мкг 0,3 мл 1 раз в 4 недели подкожно под контролем гемоглобина и показателей фосфорно-кальциевого обмена. По данным УЗИ почек, выявлены эхографические признаки нефросклероза, парапельвикальных кист с обеих сторон, в проекции средней чашечки обнаружены конкременты линейной формы размерами 4,7 мм справа и 5,3 мм слева.

При динамическом наблюдении на фоне приема вышеобозначенной терапии: гемоглобин — 10 г/дл (11–15), гематокрит — 31% (35–45), железо — 11 мкмоль/л (9–30), трансферрин — 2,1 г/л (2,5–3,8), % насыщения трансферрина — 20% (15–50), креатинин — 562 мкмоль/л (53–97), мочевина — 21 (ммоль/л 2,5–6,4), мочевая кислота — 421 мкмоль/л (150–350), паратгормон — 76 пмоль/л (1,4–10,4), кальций общий — 2,2 (2,1–2,5 ммоль/л), калий — 5,6 (3,5–5,1 ммоль/л), натрий — 138 (136–145 ммоль/л), фосфор — 1,5 (0,8–1,4 ммоль/л).

С 2013 г. пациентка находилась на терапии программным гемодиализом. В 2015 г. с учетом тяжести состояния, наличия множественных осложнений и сопутствующих заболеваний с целью предотвращения прогрессивного снижения фильтрационной функции почек проведена трансплантация левой почки. Это позволило стабилизировать общее самочувствие пациентки: симптомы НД были нивелированы, суточный диурез составил 1,8 л, относительная плотность — 1010 г/л, отмечена нормализация электролитного (калий — 3,6 ммоль/л, натрий — 137 ммоль/л) и кальций-фосфорного обменов, уровень паратгормона снизился до 9,5 пмоль/л, креатинин — до 88 мкмоль/л. При контрольном обследовании в отделении нейроэндокринологии ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено УЗИ почек: в левой подвздошной области визуализируется трансплантат нормальных размеров: 11,5х6,4х4,5 см, контуры ровные, четкие, структуры хорошо дифференцированы, паренхима неоднородная, толщина соответствует возрастной норме — 1,7 см в среднем сегменте, дополнительных объемных образований не выявлено. Проведено УЗИ щитовидной и околощитовидных желез — без патологии. По результатам рентгенденситометрии — данных за остеопороз не обнаружено.

В настоящее время пациентка находится на иммуносупрессивной терапии в сочетании с глюкокортикостероидами, активной клинической симптоматики не наблюдается. Пациентке показано продолжение лечения и динамическое наблюдение.

Ввиду полиэтиологичности синдрома полидипсии — полиурии, точная и последовательная дифференциальная диагностика основных двух форм НД и первичной полидипсии принципиально важна, поскольку определяет не только дальнейшую терапевтическую стратегию, но и поиск возможной причины заболевания, позволяет предотвратить развитие тяжелых осложнений и предупредить потенциально опасные побочные эффекты неправомерно назначенного лечения, что в высокой степени влияет на качество жизни больных. В ее основе лежат три этапа [8–10]. После подтверждения гипотонической полиурии необходимо исключить наиболее частые причины нефрогенного НД: гипергликемия, глюкозурия, гиперкальциемия, гиперкальциурия, гипокалиемия и почечная недостаточность. Далее показано одномоментное измерение осмоляльности мочи и крови, определение натрия крови. Известно, что гиперосмоляльность крови (более 300 мОсм/кг) и/или гипернатриемия (более 145 ммоль/л) в сочетании с низкой осмоляльностью мочи (менее 300 мОсм/кг) соответствуют диагнозу НД. При отсутствии данных диагностических маркеров целесообразно проведение теста водной депривации с целью исключения первичной полидипсии, в том числе диагностическое лечение низкими дозами десмопрессина — при выявлении частичных форм НД. После исключения первичной полидипсии и подтверждения диагноза НД, для дифференциальной диагностики центральной и нефрогенной форм показано проведение теста с десмопрессином — согласно клиническим рекомендациям [11-13]. При доказанном центральном генезе НД требуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием с определением интенсивности сигнала на Т1 взвешенных изображениях от задней доли гипофиза и оценкой состояния воронки гипофиза: отсутствие характерного сигнала от нейрогипофиза высокочувствительно и специфично (90 и 91% соответственно) для центрального НД [8][14].

Клинические проявления всех форм синдрома полидипсии-полиурии практически одинаковы. У нашей пациентки дебют заболевания проявился в раннем детском возрасте, наблюдались выраженные субъективные (жажда, сухость во рту, полиурия, никтурия) и объективные (общая дегидратация, задержка развития, гипоизостенурия) признаки. Дифференциальная диагностика форм НД не проводилась, состояние расценено как центральный НД и инициировано лечение десмопрессином, без данных о его значимой эффективности в применявшихся дозах и интраназальной форме препарата. В возрасте 35 лет у пациентки выявлено выраженное нарушение фильтрационной функции почек вследствие хронического пиелонефрита с тубулоинтерстициальным компонентом, с присоединением сердечно-сосудистых осложнений (нефрогенная гипертония, частая желудочковая экстрасистолия) и развитием стойкого вторичного гиперпаратиреоза, что обосновало назначение соответствующей терапии. В 2012 г. сохранялись декомпенсация НД (суточный диурез — 4,2 л), вторичного гиперпаратиреоза и нефрогенная анемия. Сопутствующие заболевания, такие как тромбофилия, экстрагенитальная патология и развитие дисфункционального маточного кровотечения препятствовали своевременной инициации ЗПТ программным гемодиализом, что в дальнейшем по мере ухудшения почечной функции привело к нивелированию симптомов НД.

Развитие нефрогенного НД обусловлено полной или частичной резистентностью почек к эндогенному вазопрессину [15]. Вазопрессин, связываясь с V2-рецептором, расположенным на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек, через цАМФ и протеинкиназу A стимулирует встраивание в апикальную мембрану внутриклеточных везикул, содержащих Аквапорин-2, что приводит к повышению проницаемости этой мембраны для воды (рис. 1).

Нефрогенный НД может возникнуть как осложнение ХБП, и диагностика этого потенциального осложнения очень важна. Признаки повреждения почек и/или снижение СКФ выявляют как минимум у каждого десятого представителя общей популяции. Глобальная распространенность в популяции по результатам МА крупных когортных исследований составила в среднем 13,4% [16]. По некоторым данным, развитие нефрогенного НД, как осложнения ХБП, обусловлено увеличением выделения растворителей на функционирующий нефрон, а также снижением экспрессии мРНК для V2R [17][18]. Этиологически ХБП может возникать вследствие гломерулонефрита, рецидивирующей мочевой инфекции, обструктивной уропатии, гипоплазии и дисплазии почек. Снижение чувствительности к АДГ может развиваться уже на ранних стадиях ХПН. Такие пациенты имеют различные медицинские (почечная дистрофия, анемия, задержка роста, повышение АД) и психосоциальные проблемы [19].

У нашей пациентки наблюдалась ассоциация с нефрогенным НД, развившимся вследствие почечного заболевания (приобретенная форма). Однако мутации гена в AVPR2 и AQP2 в дебюте не определялись. Мы исключили другие причины нефрогенного НД: в анамнезе не было приема нефротоксичных препаратов (литий, амфотерицин В и т.д.), рецидивирующей мочевой инфекции, цистита, метаболических расстройств. По результатам УЗИ почек, данных за диспластическую или мультикистозную почку и обструктивную уропатию не получено. В семейном анамнезе нефрогенного НД или других почечных заболеваний не было. Патологии гипоталамо-гипофизарной области не обнаружено. Лечение адиуретином в течение многих лет не было эффективным и сопровождалось развитием аллергического ринита. По мере снижения фильтрационной функции почек отмечалось снижение выделяемой мочи: способность почки к концентрированию мочи при снижении ее функции — важнейший прогностический признак. Трансплантация почки привела к нормализации состояния пациентки.

Независимо от механизма развития, диагностика нефрогенного НД как вторичного осложнения очень важна, поскольку пациенты подвержены риску гипернатриемической дегидратации. Заболевание приобретает все большее медико-социальное значение не только в связи с рядом клинических последствий, но и с позиций коморбидности, ассоциированной с нефрогенным НД. Первостепенное значение имеет тщательное обследование, и организация его этапов требует совместного участия нефролога и эндокринолога. В силу сложности рассматриваемой патологии междисциплинарный подход крайне актуален.

Данное клиническое наблюдение диктует необходимость обратить внимание врачей на дифференциальную диагностику заболевания с целью проведения своевременных адекватных мероприятий.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К. и членом редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад в работу: анализ данных и их интерпретацию, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.