В настоящее время отмечается существенный рост ожирения у детей и подростков в развитых странах [1][2]. Это формирует негативную тенденцию к повышению заболеваемости патологией сердечно-сосудистой системы в зрелом и пожилом возрасте и, как следствие того, увеличению инвалидизации и смертности населения от их осложнений [3][4]. Среди многочисленных причин ожирения особое место занимают генетические факторы. К настоящему времени установлено более 100 генов, которые связаны с ожирением [5–7]. Очевидная роль среди них принадлежит генетическому полиморфизму ферментов, участвующих в метаболизме липидов, к числу которых относятся печеночная триацилглицероллипаза и липопротеинлипаза, а также параоксоназа-1 (PON-1) имеющие тканеспецифическую локализацию в организме [6][8–11]. Экспрессия различных вариантов гена PON-1 (полиморфизм rs662) сопровождается изменением активности параоксоназы в крови [12].

Этот фермент синтезируется в печени, откуда поступает в кровь. В крови его активность существенно выше, чем в тканях. Здесь он циркулирует в связанном с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) состоянии. Фермент проявляет лактоназную, пероксидазную и арилэстеразную активность. Он принимает участие в распаде перекисей липидов, в том числе содержащихся в составе ЛПВП. Параоксоназа катализирует гидролиз триацилглицеролов (ТАГ) в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). С подобными свойствами связаны его антиоксидантный эффект, а также противовоспалительное и антисклеротическое действие [12][13].

Ген параоксоназы содержится в длинном плече 7 хромосомы. Ген PON-1 активируется под влиянием PPAR-γ. Его полиморфизм rs662 оказывает существенное влияние на ферментативную активность. Установлены следующие варианты генотипа: гомозиготные Gln192Gln и Arg192Arg, а также гетерозиготный — Gln192Arg. Замена Gln192 на Arg в полипептидной цепи сопровождается повышением каталитической активности фермента. Генотип Gln192Arg является маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклеротических поражений [10][12].

Вместе с тем до настоящего времени все еще остается неясным характер взаимоотношения полиморфизма PON-1 с показателями липидного обмена и эндокринной функцией мезенхимальных тканей в детском и подростковом возрасте. Их всестороннее изучение позволит разработать новые подходы к оценке прогноза, диагностике и профилактике ожирения на раннем этапе его развития.

Изучить взаимосвязь полиморфизма PON-1 (rs662) с характером сдвигов в содержании адипокинов, миокинов и показателей липидного обмена в крови у детей и подростков разного пола с ожирением.

Исследования проводились в 2019–2020 гг. В них были включены дети и подростки, которые обратились в Детскую городскую поликлинику №1 г. Ростова-на-Дону с целью очередной плановой диспансеризации.

Обследованы дети и подростки с алиментарно-конституциональным ожирением разной степени, находившиеся на диспансерном учете с установленным диагнозом. Группой сравнения были здоровые дети и подростки без ожирения.

Критерии включения в обе группы: возраст от 10 до 18 лет, отсутствие приема антибиотиков, пробиотических и пребиотических препаратов в течение 3 мес до включения в исследование.

Критерии исключения из обеих групп: тяжелые соматические заболевания (хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), любое заболевание в острой форме. Дополнительным критерием включения в группу наблюдения была величина SDS ИМТ >2,0, установленный диагноз — алиментарно-конституциональное ожирение I–III степени.

Выборка участников исследования была случайной.

Одноцентровое одномоментное.

У обследованных детей и подростков проводилось генетическое исследование по оценке однонуклеотидного полиморфизма гена PON-1 (rs662), анализ крови.

Выделение геномной ДНК проводилось из лейкоцитов крови с помощью метода термокоагуляции с использованием набора реактивов Lytech (Россия). Генотипирование однонуклеотидного полиморфизма гена PON-1 (Gln192 Arg) изучалось с использованием SNP-Express reagent kit Lytech (Россия) с помощью ПЦР. Продукты амплификации фракционировались при помощи горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле. Обследуемые подразделялись на три подгруппы в зависимости от выявленного генотипа по полиморфизму PON-1 (rs662).

Биохимические показатели (общий холестерол (ОХЛ), холестерол ЛПВП (ХЛ-ЛПВП), холестерол ЛПНП (ХЛ-ЛПНП), холестерол ЛПОНП (ХЛ-ЛПОНП), ТАГ) исследовались фотометрическим методом на спектрофотометре Hitachi U-2900 (Япония) наборами реагентов «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Количественный анализ лептина, адипонектина, резистина, апелина, ирисина, адипсина, миостатина, FGF21, остеокрина, онкостатина и инсулина выполнялся методом мультиплексного ИФА на анализаторе Magpix (BioRad, США) согласно рекомендациям фирмы производителя с использованием наборов фирмы Milliplex: Human Adipokine Magnetic Bead Panel 1 и Human Adipokine Magnetic Bead Panel 2. Концентрация аспросина определялась методом ИФА при помощи тест-системы ELISA KitForAsprosin (Cloud-Clone, США).

Индекс HOMA рассчитывался по формуле:

гликемия натощак (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/22,5.

Критерием инсулинорезистентности служило повышение индекса HOMA более 2,7. Атерогенность сыворотки крови оценивалась согласно рекомендациям Национальной программы по холестерину NCEP ATPIII.

В сыворотке крови определялась также активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Принципы расчета размера выборки.

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Использовалась статистическая программа R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Сравнение частоты встречаемости разных генотипов PON-1 проводили с использованием точного критерия Фишера.

Нормальность распределения полученных результатов исследовали при помощи теста Шапиро–Уилка. Ввиду отсутствия нормального распределения данные были представлены в виде медианы [Q1; Q4]. Сравнительный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни. Различия принимались за достоверные при p<0,05.

Проведение научно-исследовательской работы было одобрено ЛНЭК ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ (протокол №186 от 26.06.2019). Получено информированное согласие на участие в исследовании.

Всего было исследовано 189 детей и подростков: 89 с ожирением и 100 здоровых (табл. 1). Проведенные исследования показали, что у здоровых детей выявляется полиморфизм гена PON-1, примерно в одинаковой мере у мальчиков и у девочек (табл. 1). При этом обращает на себя внимание тот факт, что реже других встречается гомозиготный вариант генотипа Arg192/Arg (p<0,05). Аналогичная ситуация характерна и для детей и подростков с ожирением. Но у мальчиков с ожирением подобная форма генотипа встречается значительно чаще, чем у девочек.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, при разных аллельных вариантах гена PON-1 у здоровых мальчиков не выявляется различий в содержании адипокинов и миокинов в крови, а также величины SDS ИМТ.

У здоровых девочек с различным генотипом по полиморфизму rs662 PON-1 обнаруживаются характерные изменения со стороны отдельных исследованных показателей в крови. У девочек носителей генотипа Gln192/Arg в крови имеет место повышение уровня ХЛ-ЛПНП на 24%, а также онкостатина и ОХЛ на 50 и 13% соответственно по сравнению с их уровнем в крови у здоровых девочек с гомозиготным генотипом Gln192/Gln. При этом у девочек с гомозиготным генотипом Arg192/Arg в крови выявляется трехкратное повышение содержания апелина, а также ХЛ-ЛПНП на 38% по сравнению с таковыми в крови у здоровых девочек с гомозиготным генотипом Gln192/Gln (табл. 3).

Представленные данные указывают на то, что генетический полиморфизм PON-1 у здоровых мальчиков не сопровождается изменением в крови уровня исследованных адипокинов и миокинов. В то же время у девочек эти показатели оказываются более лабильными при наличии изоформ PON-1, в особенности у носителей генотипа Gln192/Arg. У девочек — гомозигот по аллели Arg192 имеет место существенное повышение концентрации апелина в крови. Принимая во внимание роль этого адипокина в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также его кардиопротекторные и нейропротекторные свойства, влияние на пролиферацию клеток и участие в ангиогенезе [14][15], можно допустить появление у них особенностей в процессе развития ожирения [16][17].

Изучение уровня исследованных адипокинов и миокинов в крови у детей с ожирением позволило выявить их характерные изменения при разных генотипах гена параоксоназы, которые к тому же носили зависимый от пола характер. У мальчиков с ожирением при всех вариантах генотипа по исследуемому полиморфизму PON-1 происходит выраженное повышение уровня лептина по сравнению с таковым у контрольной группы обследуемых. Одновременно с этим у мальчиков с ожирением с гомозиготным генотипом Gln192/Gln выявляется повышение содержания резистина, FGF21 и адипсина на 120%, 25% и 69% соответственно по сравнению их уровнем в крови у обследуемых контрольной группы (табл. 2). В то же время у мальчиков с гетерозиготным генотипом Gln192/Arg при ожирении имеет место увеличение содержания ирисина и адипсина на 53% и 43% соответственно по сравнению с таковыми в крови здоровых мальчиков с данным вариантом генотипа PON-1.

При этом величина повышения адипсина в крови у мальчиков с ожирением носителями генотипа Gln192/Gln, достоверно превышает таковую у мальчиков с ожирением с гетерозиготным генотипом Gln192/Arg.

На фоне изменения уровня адипокинов и миокинов у мальчиков с ожирением с генотипами Gln192/Gln и Glu192/Arg имеет место повышение инсулина, а также глюкозы, активности АЛТ, ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови (табл. 2). При этом индекс НОМА у них более чем в 2 раза превышает его величину у мальчиков соответствующих контрольных групп. В меньшей мере, по сравнению с ними, индекс НОМА возрастает у мальчиков с ожирением, носителей генотипа Arg192/Arg. Однако у них резко повышается уровень ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови. Это дает основание для предположения о том, что у мальчиков, гомозигот по аллели Arg192, происходит повышение скорости утилизации глюкозы в белых адипоцитах в метаболических путях, связанных с синтезом ТАГ.

У мальчиков с ожирением, носителей генотипа Gln192/Arg выявляется также снижение на 21% уровня ХЛ-ЛПВП в крови и 2,8-кратное повышение коэффициента атерогенности, по сравнению с их величинами у здоровых детей с этим же вариантом генотипа PON-1.

Проведенные исследования показали, что при ожирении, не зависимо от генотипа по исследуемому полиморфизму гена параоксоназы, у мальчиков происходит выраженное повышение уровня лептина, инсулина, ХЛ-ЛПОНП, ТАГ и величины индекса НОМА. Сдвиги со стороны большинства исследованных показателей у мальчиков с ожирением вне зависимости от генотипа PON-1 имеют одинаковую направленность. Вместе с тем, у носителей генотипа Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении выявляются некоторые особенности в изменении их величины. У мальчиков с гомозиготным генотипом (Gln192/Gln) не выявляется повышения уровня ирисина и ХЛ-ЛПВП, тогда как у мальчиков с гетерозиготным генотипом (Gln192/Arg) — не происходит увеличения содержания в крови резистина и FGF21. При этом у гомозигот по аллели Gln192 уровень адипсина на 30% выше, чем у мальчиков с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип. Выраженность сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении существенно меньше у мальчиков, гомозигот Arg192.

Оценивая результаты проведенных исследований можно прийти к заключению о том, что у мальчиков с ожирением наиболее резистентными к изменению уровня исследованных адипокинов и миокинов, являются больные с генотипом Arg192/Arg. У мальчиков с генотипами Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении выявляются некоторые особенности в содержании адипокинов и миокинов в крови. Характер сдвигов с их стороны позволяет предположить, что заболевание у них происходит по типу гипертрофии адипоцитов [16][17]. При этом, у них происходит повышение уровня ХЛ-ЛПОНП, ТАГ и активности АЛТ. Появление подобных сдвигов может указывать на то, что у мальчиков с генотипами Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении происходит усиление процессов альтерации и стимуляции атерогенеза. Последнее наиболее ярко проявляется у мальчиков гетерозиготным генотипом Gln192/Arg.

Несмотря на существование обнаруженных нами особенностей в изменении уровня адипокинов, миокинов и показателей липидного обмена в крови у мальчиков с ожирением с разными вариантами генотипа по исследуемому полиморфизму PON-1, у них у всех имеет место одинаково выраженное повышение величины SDS ИМТ. Это может косвенно указывать на отсутствие существенного эффекта полиморфизма PON-1 на развитие ожирения у мальчиков. Однако при этом у носителей генотипа Gln192/Arg, в отличие от мальчиков с гомозиготными вариантами генотипа, при ожирении резко повышается предрасположенность к атерогенезу, на что указывает характерное увеличение в их крови коэффициента атерогенности (табл. 2). Подобный факт находится в полном соответствии с данными литературы [12].

Таким образом, полиморфизм гена параоксоназы не вносит существенного вклада в развитие ожирения у мальчиков. Однако для гетерозиготного состояния полиморфизма (Gln192/Arg) характерно усиление атерогенеза.

При ожирении у девочек, носителей генотипа Gln192/Gln и Gln192/Arg, в крови появляются однонаправленные сдвиги, связанные с повышением содержания адипокинов — лептина и апелина, и снижением уровня аспросина. Одновременно у них возрастает содержание ирисина, а также инсулина и происходит повышение индекса НОМА (таблица 3). В дополнение к тому у девочек с ожирением с генотипом Gln192/Gln дополнительно выявляются повышение уровня онкостатина и остеокрина в крови на 20% и 28% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых девочек с аналогичным генотипом. У девочек с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип PON-1 (Gln192/Arg), в отличие от девочек с генотипом Gln192/Gln, в крови выявляется снижение уровня резистина на 36% и миостатина на 13%, а также повышение FGF21 на 269%, по сравнению с их величинами в крови девочек контрольной группы с таким же генотипом.

Описанные сдвиги у девочек с ожирением с генотипом Gln192/Arg, в отличие от девочек с ожирением с гомозиготным состоянием аллеля Gln192, дополняются снижением содержания ОХЛ, ХЛ-ЛПВП и ХЛ-ЛПНП на 11%, 20%, 13%, а также повышением уровня ХЛ-ЛПОНП и ТАГ на 24% и 25% соответственно, по сравнению с их контрольными величинами.

У девочек с ожирением, носителей генотипа Arg192/Arg не выявляется статистически значимого роста уровня лептина и снижения аспросина, а также изменения содержания исследованных миокинов в крови. В тоже время у них обнаруживается 1,5-кратное повышение апелина по сравнению с его уровнем у здоровых девочек с тем же генотипом. При этом его содержание в крови превышает на 49% таковое у девочек с ожирением с гомозиготным генотипом Gln192/Gln.

Результаты проведенных исследований указывают на то, что изменения со стороны продукции адипокинов и миокинов при ожирении существенно реже встречаются у девочек, гомозигот по аллелю Arg192. У девочек с другими генотипами по rs662 PON-1 происходят выраженные изменения в содержании адипокинов и миокинов в крови. Характерными их проявлениями служат повышение уровня лептина, апелина, ирисина, инсулина и величины индекса НОМА, а также снижение содержания аспросина в крови. Все эти сдвиги приобретают защитную роль в организме при ожирении. Так, повышение уровня лептина играет важное значение в усилении катаболизма липидов и ограничении липогенеза в жировой ткани [18], рост содержания апелина — приводит к снижению липотоксичности и возникновению кардиопротективного и нейропротективного действия [14][15], а увеличение уровня ирисина ограничивает нарушение энергетического баланса в организме при ожирении, увеличивает чувствительность тканей к инсулину, снижая тем самым инсулинорезистентность, способствует пролиферации β-клеток островков Лангерганса, предупреждает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов жировой тканью, выступает в роли медиатора коммуникации метаболизма между различными тканями организма и др. [19–22]. Вместе с тем следует особо заметить, что данный миокин секретируется не только клетками мышечной, но и жировой ткани [19][23]. Поэтому важную роль в повышении его содержания в крови подростков при ожирении может иметь увеличение у них массы жировой ткани. По сведениям ряда авторов, экспрессия гена апелина возрастает в процессе дифференцировки клеток [23][24]. В этой связи, повышение уровня апелина в крови может косвенно указывать на стимуляцию пролиферации белых адипоцитов в жировой ткани у девочек с данными вариантами генотипа по rs662 PON-1 при ожирении. В качестве еще одного дополнительного защитного сдвига при ожирении у них происходит снижение секреции аспросина, следствием чего становится понижение аппетита и ограничение инсулинорезистентности.

Полученные данные указывают на то, что развитие ожирения у девочек с генотипами Gln192/Gln и Gln192/Arg сопровождается формированием характерных защитных механизмов, ограничивающих липотоксичность, вызывающих усиление браунинга, ограничивающих развитие воспалительных процессов в организме и направленных на защиту мозга и сердечно-сосудистой системы в условиях изменения метаболизма при ожирении. Однако проявления этих механизмов у девочек с гомозиготным и гетерозиготным генотипами (Gln192/Gln и Gln192/Arg) имеют некоторые особенности.

Таким образом, полиморфизм PON-1 оказывает выраженное влияние на развитие ожирения у девочек. При этом, носительницы гомозиготного генотипа Arg192/Arg оказываются устойчивыми к изменению уровня исследованных адипокинов и миокинов в крови. Более того у них отсутствуют проявления инсулинорезистентности, в отличие от носителей других генотипов по rs662 гена параоксоназы. Это свидетельствует об их меньшей подверженности негативным сдвигам при ожирении. У девочек с ожирением носителей генотипа Gln192/Gln и Gln192/Arg в крови появляются характерные сдвиги со стороны исследованных адипокинов и миокинов, которые отражают возникновение у них защитных механизмов, направленных на ограничение осложнений при данном заболевании. При этом у них не выявляется различий в величине показателя SDS ИМТ и уровне инсулинорезистентности.

Анализ результатов проведенных исследований указывает на существование гендерных особенностей влияния полиморфизма гена параоксоназы на уровень адипокинов и миокинов в крови при ожирении. Так у мальчиков с генотипом Gln192/Gln при ожирении достоверно возрастает уровень лептина и адипсина, и наоборот, снижается содержание адипонектина, FGF21 и апелина, по сравнению с их величинами у девочек с ожирением с тем же генотипом. Все эти различия у мальчиков с ожирением, носителей генотипа Gln192/Gln, дополняются повышением величины SDS ИМТ, по сравнению с таковой у девочек с ожирением, носителей данного генотипа (р<0,003). Как уже обсуждалось ранее, это может быть связано с формированием в организме девочек защитных механизмов, направленных на ограничение вероятности возникновения осложнений при ожирении и его выраженности. Все это не характерно для мальчиков, у которых при ожирении возникают сдвиги, отражающие развитие процессов альтерации в организме. Одним из проявлений того может служить возникновение у них гиперферментемии АЛТ. Более того, повышение уровня лептина и резистина у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/Gln, а также снижение содержания адипонектина в крови, по сравнению с таковым у девочек, соответствующей контрольной группы, способствует ограничению активности PON-1 и, тем самым, уменьшению защитных эффектов этого энзима на липидный метаболизм, состояние липопротеинов крови (ЛПВП) и антиоксидантную активность [10][12][25]. Все это вносит дополнительный вклад в усиление процессов альтерации в организме при ожирении.

У мальчиков носителей генотипа Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении имеет место только существенное снижение уровня апелина в крови, по сравнению с таковым у девочек. Однако в большей мере подобный сдвиг проявляется у гомозигот по аллели Arg192. Существование гендерных различий в продукции апелина может иметь важное значение в предопределении механизма развития ожирения и возникновении его осложнений. За счет этого у мальчиков при ожирении возрастают проявления липотоксичности, альтерации и атерогенеза. Поэтому у мальчиков с гетерозиготным генотипом Gln/192Arg при ожирении активность аминотрансфераз в крови (АЛТ и АСТ) превышает таковую у девочек с ожирением, имеющих аналогичный генотип. Помимо этого у них возрастает величина коэффициента атерогенности (р<0,003), что не характерно для девочек с ожирением.

Оценивая результаты проведенных исследований можно прийти выводу о том, что полиморфизм гена PON-1 вносит определенный вклад в появление гендерных особенностей в изменение продукции адипокинов и миокинов в крови при развитии ожирения у детей и подростков. Более устойчивы к формированию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении девочки с генотипом Arg192/Arg. У них в меньшей мере, чем у мальчиков повышается масса жировой ткани и не формируется инсулинорезистентность. Мальчики с этим генотипом менее устойчивы к развитию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов, но у них не выявляется усиления альтеративных процессов и стимуляции атерогенеза.

Все это указывает на то, что у детей и подростков с генотипом Arg192/Arg ограничивается развитие осложнений ожирения у мальчиков и предупреждается их возникновение у девочек. Оценивая возможные причины данного феномена, следует заметить, что появление в генотипе двух аллелей, кодирующих полипептидную цепь фермента с аргинином в 192 положении, способствует повышению активности параоксоназы [12]. Принимая во внимание современные представления о роли этого фермента в липидном обмене, метаболизме липопротеинов крови и регуляции скорости свободнорадикальных процессов в них, становится понятной причина обнаруженного феномена [12][13]. Вместе с тем следует особо отметить, что данный генотип встречается значительно реже других (табл. 1).

При других вариантах генотипа по полиморфизму rs662 PON-1 (генотипы Gln192/Gln и Gln192/Arg) в организме девочек формируются защитные механизмы, направленные на предупреждение осложнений при ожирении, а также их выраженности. У мальчиков с генотипом Gln192/Gln при ожирении выявляются более выраженные сдвиги со стороны показателей липидного обмена, формируются предпосылки для снижения активности PОN-1, имеют место проявления альтерации и увеличение массы жировой ткани, оцениваемой по величине SDS ИМТ. Характерной особенностью мальчиков с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип Gln192/Arg, является усиление процессов атерогенеза в организме.

Таким образом, полиморфизм гена параоксоназы (rs662) вносит вклад в появление гендерных различий в развитие ожирения в детском и подростковом возрасте. Это необходимо принимать во внимание в процессе лечения соответствующего возрастного контингента больных ожирением с целью оценки вероятного прогноза течения заболевания и возникновения его осложнений.

Основным ограничением исследования явилось небольшое количество обследованных детей и подростков с генотипом Arg192/Arg, что связано с его редким распространением в популяции.

Результаты проведенных исследований указывают на перспективность дальнейшего изучения особенностей регуляции эндокринной функции мезенхимальных тканей в процессе развития ожирения у детей и подростков с генетическим полиморфизмом гена параоксоназы (rs662), особенно у гомозигот по аллели Arg192/Arg.

Генетический полиморфизм PON-1 у здоровых мальчиков не сопровождается изменением в крови уровня исследованных адипокинов и миокинов. У девочек эти показатели оказываются более лабильными, в особенности при гетерозиготном состоянии полиморфизма Glu192/Arg.

Полиморфизм гена PON-1 сопровождается появлением гендерных особенностей в изменении продукции адипокинов и миокинов в крови при развитии ожирения у детей и подростков. Более устойчивы к формированию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении девочки с генотипом Arg192/Arg. У них в меньшей мере, чем у мальчиков растет масса жировой ткани и не возникает инсулинорезистентность. При других генотипах по исследованному полиморфизму PON-1, в организме девочек формируются защитные механизмы, направленные на предупреждение осложнений при ожирении и ограничению их выраженности, а у мальчиков — выраженные сдвиги со стороны показателей липидного обмена, увеличение массы жировой ткани и проявления альтерации, а у носителей генотипа Gln192/Arg еще и усиление процессов атерогенеза.

Источники финансирования. Статья подготовлена на основании результатов, полученных в ходе реализации Соглашения о представлении гранта в форме субсидий из Федерального бюджета на осуществление Государственной поддержки создания и развития научных центров мирового уровня, выполняющих исследования и разработки по приоритетам научно-технологического развития от 20 апреля 2022 года № 075-15-2022-310.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Шестопалов А.В., Румянцев С.А. — разработка концепции и дизайна исследования; Давыдов В.В., Шкурат Т.П., Теплякова Е.Д., Машкина Е.В. — анализ полученных данных и написание текста статьи; Туманян Г.Ц., Шкурат М.А., Гапонов А.М., Борисенко О.В. — сбор и обработка материала. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.