В последнее время, в связи с растущей глобальной эпидемией ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, растет обеспокоенность тем, что метаболические осложнения, связанные с неинфекционными заболеваниями, обусловлены, в том числе, такими нарушениями, как резистентность к инсулину, и в дальнейшем будут способствовать развитию многих серьезных проблем общественного здравоохранения, что приведет к увеличению преждевременной смертности во всем мире [1]. В настоящее время инсулинорезистентность рассматривается в виде раннего универсального предиктора важнейших возрастозависимых заболеваний, поэтому оценка наличия признаков инсулинорезистентности в условно-здоровой популяции критически важна для выстраивания эффективной стратегии, направленной на оптимальное долголетие и увеличение продолжительности жизни [2]. Чаще всего феномен инсулинорезистентности описывают как пониженную чувствительность и реактивность клеток-мишеней к действию инсулина при его достаточной концентрации, приводящую к снижению одного или нескольких биологических эффектов этого гормона, при этом наличие нарушения углеводного обмена не обязательно [3]. В настоящее время инсулинорезистентность признана основным компонентом сахарного диабета 2 типа по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [4], а также, как известно, играет значительную роль в развитии дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома [5].

Вариабельность сердечного ритма (ВСР) является неинвазивным показателем контроля вегетативной нервной системы сердца. Здоровое сердце человека бьется не с постоянной частотой, а скорее, колеблется от удара к удару, создавая паттерны, которые демонстрируют сложность (включая фрактальную изменчивость) и стабильность с течением времени, в совокупности эти изменения от удара к удару и более крупные паттерны называются ВСР, которая отражает и предсказывает степень здорового функционирования организма с точки зрения физиологической способности к саморегулированию, адаптивности и жизнестойкости [6]. Следует отметить, что классическая интерпретация ВСР включает анализ активности парасимпатической и симпатической ветвей вегетативной нервной системы, их баланс и соотношение, а также анализ ряда других связанных параметров [7]. Показано, что временные, частотные и нелинейные параметры ВСР могут оценивать вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с ожирением, и риск смертности от всех причин [8], а вегетативный дисбаланс, в свою очередь, может предсказывать развитие метаболических рисков и нарушений обмена веществ [9]. В настоящее время растет интерес к пониманию механизмов, связанных с ВСР, ее клинической применимости, а также изменений в ее стандартах, которые могут указывать на ухудшение здоровья. Высокие уровни показателей ВСР, как правило, являются признаками эффективных вегетативных механизмов, которые характеризуют здорового человека, в то время как низкая или сниженная ВСР часто свидетельствует о сбоях в работе вегетативной нервной системы и может свидетельствовать об ухудшении здоровья [10]. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что болезни сердца, диабет и ожирение — три самых дорогостоящих эпидемии — имеют общий механизм, это устойчивый вегетативный дисбаланс (гиперактивность симпатической и/или парасимпатической системы).

Хотя большинство клиницистов игнорируют вегетативный дисбаланс как предиктор развития метаболических нарушений, но все же результаты последних исследований свидетельствуют о его ассоциации с основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая ожирение и диабет [11]. В этом концепция нейровисцеральной интеграции применяется в клинических условиях, предполагая, что вегетативный дисбаланс играет первостепенную роль в развитии метаболических рисков, при этом указывается на то, что вегетативный дисбаланс заслуживает рассмотрения исследователями в качестве мишени для раннего вмешательства с целью предотвращения метаболических нарушений [12]. Следует отметить, что как аномальный автономный контроль сердечного ритма, оцениваемый по ВСР, так и признаки резистентности к инсулину достаточно распространены в выборке мужчин-северян, что достаточно наглядно отражено в наших предыдущих исследованиях [13][14]. Однако до настоящего времени неизвестно, связаны ли отклонения в ВСР в более старших возрастных группах с наличием инсулинорезистентности.

Исходя из вышесказанного цель данной работы была направлена на анализ основных характеристик ВСР в группе мужчин зрелого возраста, проживающих в условиях Российского Севера с метаболическими нарушениями в виде признаков инсулинорезистентности и без них.

Место проведения. Для поставленной цели в рамках реализации программы научного мониторинга жителей-северян «Арктика. Человек. Адаптация», проводимой на базе НИЦ «Арктика» ДВО РАН (г. Магадан), было проведено комплексное обследование представителей мужского пола — уроженцев Северных территорий.

Время исследования. Исследование было проведено в осенне-зимний период 2022 г.

Для реализации поставленной цели в исследованиях приняли участие 73 жителя-северянина в возрасте от 42 до 60 лет (средний возраст — 53,5±1,5 года) — постоянные жителе Магаданской области из числа европеоидов.

Критерии включения: 1–2 группа здоровья.

Критерии исключения: прием лекарств, которые могут изменять частоту сердечных сокращений, употребление никотина, алкоголя или любых других запрещенных веществ, диабет, гипертония, заболевания щитовидной железы, любые сердечные расстройства, а также заболевания, потенциально связанные с вегетативными расстройствами в анамнезе.

Использовался сплошной способ формирования.

На основе полученных данных были сформированы 2 группы: 1-я группа — это 38 мужчин (52%) с HOMA-IR <2,5 усл. ед. (без признаков инсулинорезистентности), средний возраст которых составил 53,2±1,8 года, масса тела — 78,3±1,1 кг и рост — 174,3±0,7 см, во 2-ю группу вошли 35 мужчин (48%), средний возраст составил 54,0±1,6 года, массой тела 91,7±1,1 кг и ростом — 175,3±0,4 см.

Одноцентровое проспективное одновыборочное сравнительное исследование.

Выявление признаков инсулинорезистентности проводили с помощью метода оценки гомеостатической модели (HOMA-IR) по формуле: [Инсулин (мкМе/мл) × Глюкоза (ммоль/л)]/22,5 [15] с точкой отсечения >2,50 усл. ед. с предварительной оценкой концентрации базального инсулина, который определяли с применением иммунохимического анализатора IMMULITE 2000XPi (Siemens, США) с использованием метода ферментативно-усиленной хемилюминесценции и анализа глюкозы натощак, которую определяли гексокиназным методом на биохимическом анализаторе AU 680 (Beckman Coulter, США). У обследуемых проводили анализ основных показателей ВСР на основе методических рекомендаций группы российских и иностранных экспертов с использованием прибора «Варикард» с дальнейшим анализом вариабельности сердечного ритма на основе программного обеспечения VARICARD-KARDi [16]. В работе анализировались следующие показатели ВСР: ЧСС, уд./мин — частота сердечных сокращений; мода (Мo, мс) — наиболее часто встречающиеся значение R–R интервала; вариабельность кардиоритма — разность между его максимальным и минимальным значениям (MxDMn, мс); число пар кардиоинтервалов с разницей более 50 мс в % к общему числу кардиоинтервалов (pNN50, мс); квадратный корень из суммы разностей последовательного ряда кардиоинтервалов (RMSSD, мс); стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов (SDNN, мс); амплитуда моды при ширине класса 50 мс (AMо50%, мс); индекс напряжения регуляторных систем (SI, усл. ед.); мощность спектра высокочастотного компонента вариабельности сердечного ритма в диапазоне 0,4–0,15 гц (HF, мс²); мощность спектра низкочастотного компонента ВСР в диапазоне 0,15–0,04 гц (LF, мс²); мощность спектра очень низкочастотного компонента вариабельности ритма сердца в диапазоне 0,04–0,015 гц (VLF, мс²); TP, мс² — суммарная мощность спектра временных значений R-R интервалов сердечного ритма учитывалась без ультранизкочастотных составляющих, определяемая как сумма сложения HF, мс², LF мс², VLF мс². Помимо этого, определялось отношение низкочастотного и высокочастотного компонентов вариабельности сердечного ритма (LF/HF, усл. ед.); индекс централизации (IC, усл. ед.).

Результаты подвергнуты статистической обработке с применением пакета прикладных программ Statistica 7.0. Проверка на нормальность распределения измеренных переменных осуществлялась на основе теста Шапиро–Уилка. Результаты непараметрических методов обработки представлены в виде медианы (Me) и межквартильного диапазона [Q125%; Q275%]. Уровень значимости различий определялся с использованием U-критерия Манна–Уитни. Критический уровень значимости (p) в работе принимался равным 0.05; 0.01; 0.001.

Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения науки Научно-исследовательского центра «Арктика» Дальневосточного отделения Российской академии наук (заключение № 002/021 от 26.11.2021 г.). У всех обследуемых было получено письменное информированное согласие до включения в исследование.

Расчет размера выборки предварительно не проводился. Проведенные исследования показали, что 52% обследованных мужчин (n=38) не имели признаков инсулинорезистентности, тогда как у 48% (n=35) величина HOMA-IR превышала референсный порог для данного показателя. Следует отметить, что из проанализированных 14 характеристик вариабельности сердечного ритма значимые отличия были выявлены по 8 показателям (табл. 1). Полученные данные указывают на то, что для группы мужчин с HOMA-IR <2,5 усл. ед. были характерны значимо более высокие величины MxDMn, pNN50, SDNN, что свидетельствует о возрастании активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Тогда как для группы обследуемых с признаками инсулинорезистентности, напротив, были характерны более низкие значения MxDMn, pNN50, SDNN на фоне высоких значений показателя SI, что является отражением снижения тонуса блуждающего нерва и относительного увеличения симпатической активности в регуляции сердечного ритма. Отмечено также снижение абсолютных показателей мощности в диапазонах спектра LF и HF, что также обусловливает более низкие показатели общей мощности спектра (TP) в группе мужчин с признаками инсулинорезистентности. Обращает на себя внимание тот факт, что снижение высокочастотного компонента ВСР у обследованных мужчин с HOMA-IR >2,5 усл. ед. наблюдалось на фоне значимого снижения и низкочастотного компонента общего спектра. Необходимо подчеркнуть, что выявленные изменения HF- и LF-составляющих общего спектра не сопровождались сдвигами относительно показателя LF/HF, а также IC. Проведенный анализ основных характеристик кардиоритма у мужчин, различающихся по величине HOMA-IR индекса, позволил выявить ряд показателей, претерпевающих наиболее существенные изменения в зависимости от наличия или отсутствия признаков инсулинорезистентности: MxDMn, pNN50, SDNN, AMo50, SI, TP, HF, LF. Нежелательные явления в процессе исследований не выявлены.

В целом полученные нами результаты свидетельствуют о достаточно высокой доле лиц (48%) с наличием признаков инсулинорезистентности в группе жителей-северян мужского пола зрелого возраста, для которых было характерно наличие дисбаланса в сторону большего доминирования симпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с парасимпатической активностью. Необходимо отметить, что выявленный вегетативный дисбаланс, характеризующийся относительно высокой симпатической активностью и относительно низкой парасимпатической активностью, зафиксированный в группе лиц с признаками инсулинорезистентности, в настоящее время рассматривается в виде одного из предполагаемых механизмов, лежащих в основе повышенного риска неблагоприятных соматических последствий для здоровья, таких как ССЗ, гипертония, диабет, инсульт, а также смертность от всех причин [11], исходя из предпосылок, что большая активность парасимпатического звена вегетативной нервной системы защищает сердечно-сосудистую систему и связана с общим улучшением самооценки здоровья [17]. Данные, полученные в нашей работе, по большей части согласуются с представленными в литературе результатами исследований других авторов, в которых ВСР коррелирует с ранними признаками резистентности к инсулину [18], при этом механизмы данных ассоциаций до конца не выяснены.

Так, известно, что инсулин способен активировать симпатическую нервную систему (СНС), было показано, что длительная инфузия инсулина вызывала дозозависимое повышение уровня норадреналина приблизительно в полтора-два раза [19]. Однако механизм влияния инсулина на СНС до конца не ясен. Предполагают, что он может активировать СНС путем прямого воздействия на центральную нервную систему, когда инсулин проникает через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса, связывается со своими рецепторами на поверхности нейронов, блокирует активность парасимпатической нервной системы и активирует СНС [20]. Также установлено, что возможной причиной гиперактивации СНС могут быть инсулинорезистентность и повышенный метаболизм глюкозы в ядрах гипоталамуса, что тормозит передачу блокирующих импульсов на симпатические центры продолговатого мозга [3].

Но при этом показано, что, напротив, именно симпатическая иннервация имеет решающее значение для регуляции выделения инсулина и глюкагона поджелудочной железой и контроля гомеостаза глюкозы, в частности, путем защиты от гипогликемии во время голодания и путем повышения уровня глюкозы в крови в периоды повышенной потребности, такие как физическая нагрузка, воспаление или психологический стресс [21]. В то же время существует и обратная гипотеза, что не инсулинорезистентность является причиной гиперактивации СНС, а высокая активность СНС приводит к развитию резистентности к инсулину. В пользу этой гипотезы свидетельствует снижение индекса инсулинорезистентности на фоне применения альфа-адреноблокаторов. Инсулин оказывает прямое воздействие на проксимальные канальцы почечных нефронов, повышая реабсорбцию Na и жидкости [5].

Однако следует указать и на достаточно высокие величины массы тела в группе лиц с HOMA-IR >2,5 усл. ед. (91,7±1,1 против 78,3±1,1 кг в группе мужчин с HOMA-IR <2,5 усл. ед.), что, исходя из эндокринной теории ожирения, является предиктором как развития гиперинсулинемии, так и дальнейшим проявлением инсулинорезистентности [22]. Также необходимо указать на то, что и снижение парасимпатической активности в последнее время связывают с развитием центрального ожирения [23]. Показано, что ожирение связано с патологическим преобладанием симпатического тонуса над парасимпатическим. Что касается сердечно-сосудистой системы, то эта вегетативная дисфункция проявляется в виде снижения ВСР, что было связано с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости [24]. Избыток общего содержания жира в организме связан с измененной функцией автономной нервной системы и симпатической активацией. Измененная вегетативная функция является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий в популяциях с распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Механизм, лежащий в основе связи между возрастанием общего содержания жира в организме и измененной автономной функцией, не выяснен, предполагается, что резистентность к инсулину может быть основополагающим фактором [25]. Патогенез гемодинамических и метаболических последствий ожирения включает множество механизмов, включая дисфункцию автономной нервной системы, характеризующуюся повышенной активацией симпатической и сниженной парасимпатической активностью [26]. Показано, что жировая ткань выделяет ряд гормонов (например, лептин, адипонектин, резистин, висфатин) и маркеров воспаления (например, TNF-a, IL-6). Таким образом, жировая ткань способна непосредственно стимулировать центральную симпатическую нервную систему в гипоталамусе или вызывать состояние слабовыраженного воспаления, которое также может стимулировать симпатическую нервную систему [27].

В целом вышесказанное может свидетельствовать о том, что вегетативная нервная система, возможно, не участвует в развитии резистентности к инсулину и поддерживает патофизиологический механизм, в котором резистентность к инсулину является первичной аномалией при ожирении, приводящей к активации симпатической нервной системы. Этот механизм дополнительно поддерживается физиологическими реакциями вегетативной нервной системы на возрастание концентрации глюкозы и инсулина в крови [27].

Единственное, ясно, что вегетативные сдвиги могут быть обратимыми. Показано значимое увеличение ВСР у лиц с метаболическим синдромом при снижении веса [28]. Вероятно, что сниженная ВСР является компонентом синдрома резистентности к инсулину [24]. Некоторые исследования показали, что ограничение калорийности и физическая активность могут улучшить вегетативную регуляцию и контроль блуждающего нерва сердца за счет снижения симпатической и увеличения парасимпатической активности, предполагая, что потеря веса может замедлить ухудшение функции автономной нервной системы [10].

В дальнейшем необходимо провести исследование в группах лиц женского пола.

Таким образом, результаты, полученные в нашем исследовании, позволили установить, что к выявленным особенностям состояния вегетативной нервной системы при наличии признаков инсулинорезистентности следует отнести наличие дисбаланса в сторону большего доминирования симпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с парасимпатической активностью в регуляции сердечного ритма. Так, полученные в нашем исследовании результаты свидетельствуют о том, что по мере возрастания HOMA-IR, величины которого превышают нормативный референс, в вегетативной регуляции отмечается снижение преобладания парасимпатического звена вегетативной нервной системы в регуляции сердечного ритма, что наглядно проявляется в значимом уменьшении MxDMn, pNN50, SDNN, TP, HF, LF, наблюдаемом с одновременным возрастанием SI.

В целом полученные в нашей работе результаты указывают на то, что наличие признаков инсулинорезистентности связано с нарушением вегетативного баланса, при котором наблюдается снижение блуждающей модуляции на фоне увеличения симпатической активации в регуляции сердечного ритма. При этом взаимоотношения и причинно-следственные связи между признаками инсулинорезистентности, активации симпатического звена вегетативной нервной системы и избыточной массы тела во многом остаются невыясненными. Анализ полученных результатов оставляет открытым вопрос, является ли возрастание активности симпатического звена вегетативной нервной системы при ИР первичным или это следствие уже метаболических нарушений, в том числе избыточной массы тела, до конца не установлено. Впрочем, следует отметить, что все признаки, скорее, взаимно дополняют, чем полностью исключают друг друга, при этом совокупность в виде ожирения, признаков инсулинорезистентности и активации симпатического звена вегетативной нервной системы является предпосылкой для значительных рисков здоровья.

Необходимо отметить, что данное исследование направлено на расширение использования метода оценки ВСР с учетом наличия или отсутствия метаболических признаков инсулинорезистентности в выборке мужчин зрелого возраста, проживающих в условиях Российского Севера.

Источники финансирования. Работа выполнена за счет бюджетного финансирования ФГБУН «Научно-исследовательский центр «Арктика» Дальневосточного отделения Российской академии наук в рамках выполнения темы «Изучение межсистемных и внутрисистемных механизмов реакций в формировании функциональных адаптивных резервов организма человека "северного типа" на разных этапах онтогенеза лиц, проживающих в дискомфортных и экстремальных условиях с определением интегральных информативных индексов здоровья» (рег. номер АААА-А21-121010690002-2).

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Аверьянова И.В. разработала концепцию, дизайн исследования, получила, проанализировала и интерпретировала полученные результаты. Автор одобрил финальную версию статьи перед публикацией, выразил согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.